Патент на изобретение №2379043

(54) ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ ДЛЯ ПРОФИЛАКТИКИ И ЛЕЧЕНИЯ ОСТЕОПОРОЗА У ЖЕНЩИН В ПЕРИОД МЕНОПАУЗЫ

(57) Реферат:

Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности и медицине, а именно к фармацевтическим композициям для пероральных лекарственных препаратов, применяемых для комплексной терапии остеопороза у женщин в менопаузе. Предложена фармацевтическая композиция, которая содержит одно или несколько активных веществ преимущественно с разным механизмом терапевтического воздействия, способствующих усилению костеобразования или снижению резорбции костной ткани, элементно-витаминный комплекс, включающий элементы в виде физиологически приемлемых соединений, способствующие усилению формирования костной ткани и снижению ее резорбции, и витамины, усиливающие терапевтическое действие активных веществ и способствующие усилению формирования костной ткани и снижению ее резорбции, и наполнитель в виде одного вещества или смеси веществ, который является мононаполнителем или одним из компонентов наполнителя. Композиция обладает высокой эффективностью. 2 н. и 4 з.п. ф-лы, 13 табл.

Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности и медицине, а именно к фармацевтическим композициям для пероральных лекарственных препаратов, применяемых для комплексной терапии остеопороза у женщин в менопаузе.

Известно, что кости образуются из неспециализированных мезенхимных клеток – источника всех видов соединительной ткани. Эти клетки, называемые остеобластами, дифференцируясь, активно продуцируют и выделяют органические составляющие межклеточного вещества – углеводы, липиды и белки, включая коллаген, из которого почти на 90% состоит объем органической массы кости. Коллаген придает кости жесткость и эластичность. Сформировавшаяся органическая масса кальцифицируется, то есть происходит отложение фосфата кальция.

На более поздней стадии остеобласты превращаются в зрелые костные клетки – остеоциты, которые рассеяны в плотном межклеточном веществе и занимают лишь незначительную часть общего объема кости. Рассасывание костной ткани обеспечивают остеокласты – специального типа костные макрофаги, развивающиеся из моноцитов крови. Остеобласты вырабатывают ферменты, эффективно растворяющие и разрушающие костное вещество. В течение жизни костная ткань постепенно обновляется, то есть старая ткань разрушается, рассасывается и заменяется новой. Смещение баланса между разрушением и синтезом костного вещества в сторону его разрушения приводит к остеопорозу.

Остеопороз – заболевание, характеризующееся прогрессивным снижением плотности костей, т.е. костного вещества в единице объема кости. Первичный остеопороз, возникающий преимущественно после 50 лет, причем у женщин в 6 раз чаще, чем у мужчин, связан с гормональными изменениями, характерными для периода постменопаузы у женщин. Вторичный остеопороз вызывается сахарным диабетом, нарушениями гормонального баланса, в частности избытком паратиреоидного гормона (регулирует содержание кальция и фосфора в крови, тканевой жидкости, костной ткани), некоторыми хирургическими операциями (например, удаление яичника) или хронической иммобилизацией (неподвижностью), некоторыми ревматологическими, эндокринологическими, онкологическими заболеваниями, обструктивными заболеваниями легких и бронхиальной астмой, некоторыми заболеваниями почек, органов пищеварения, при длительном приеме ряда медикаментов. Синильный (старческий) остеопорз встречается у женщин вдвое чаще, чем у мужчин, что объясняется половыми различиями в массе костной ткани. Известно, что с возрастом наблюдается прогрессирующее снижение кишечной абсорбции не только кальция, но и витамина D, а также образования витамина D в коже.

Женские половые гормоны – эстрогены продуцируются в яичниках, надпочечниках, в печени, в жировой ткани, а при беременности еще и в плаценте. Эстрогены опосредованно при участии специфических рецепторов, имеющихся на поверхности клеток тканей и обеспечивающих захват молекулы гормона и перенос ее внутрь клетки-мишени, воздействуют на клетки-мишени и связываются там с соответствующими рецепторами – молекулярными белками, содержащимися в ядрах клеток. Эти рецепторы находятся в клетках тканей органов-мишеней – матки и молочной железы, мозга, сердца и артерий, мочеполового тракта, костной ткани, кожи, слизистых оболочек и др. (А.Л.Тихомиров, Ч.Г.Олейник. «Принципы терапии климактерических расстройств». «Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии», 2005 г., т.4, 4, стр.84-89). Эстрогены вызывают развитие вторичных женских половых признаков, гипертрофию миометрия, гиперплазию эндометрия, оказывая анаболическос действие на организм женщины, стимулируют систему макрофагов, выработку антител и активность фагоцитов.

Эффект эстрогенов не ограничивается тканями органов-мишеней. Эстрогены задерживают в организме воду, азот, в костях – кальций и фосфор, увеличивают утилизацию глюкозы (повышают чувствительность к действию инсулина), повышают в крови уровень фосфокреатинина, железа, меди, влияют на систему ренин-ангиотензин, что имеет значение в происхождении отеков и гипертонических реакций. При совместном применении фолиевая кислота потенцирует действие эстрогенов («Клиническая фармакология и фармакотерапия, глава 10. www.kuban.su/medicine/shtm/baza/lek/klfhtm/part19/19-31.htm). Кроме того, эстрогены участвуют в распределении подкожной клетчатки, расширении периферических кровеносных сосудов, что улучшает микроциркуляцию и усиливает теплоотдачу, оказывая анаболическое действие на кости и хрящи, участвуют в формировании скелета по женскому типу. Они являются основными регуляторами гонадотропной функции гипофиза как в женском, так и в мужском организме.

Окончание репродуктивного периода связано со значительным снижением и затем прекращением функции яичников, что приводит к снижению секреции эстрогенов и прогестерона в ткани яичников, которое сопровождается повышением (по принципу обратной связи) синтеза гонадотропинов, а также снижением продукции кальцитонина, инсулина и др.

Снижение продукции кальцитонина – гормона пептидной структуры, вырабатываемого парафолликулярными клетками щитовидной железы, тормозящего резорбцию костной ткани и высвобождение из нее кальция и фосфата, приводит к развитию остеопороза.

Источником для биосинтеза эстрогенов является холестерол (холестерин), состоящий преимущественно из липопротеидов низкой плотности. При снижении секреции эстрогенов постепенно развивается невостребованность холестерола в качестве гормонального субстрата для синтеза эстрогенов, что значительно повышает его концентрацию в крови. Это способствует повреждению сосудистого эндотелия, развитию сердечно-сосудистых заболеваний.

Таким образом, при дефиците эстрогенов могут возникнуть менопаузальные нарушения, которые можно разделить на три группы:

1 группа – ранние симптомы, возникающие в период перехода к менопаузе.

Вазомоторные: «приливы» жара, потливость, сердцебиение, гипертензия.

Психоэмоциональные: бессонница, депрессия, раздражительность, ослабление памяти, головные боли, снижение либидо.

2 группа – средневременные симптомы возникают через 2-4 года после менопаузы.

Урогенитальные нарушения: сухость, зуд и жжение во влагалище, боли при половом сношении, уретральный синдром, цисталгии, недержание мочи.

Трофические изменения кожи: сухость, морщины, ломкость ногтей, сухость и выпадание волос.

3 группа – поздние симптомы возникают через несколько лет после менопаузы.

Обменные нарушения: сердечно-сосудистые заболевания, постменопаузальный остеопороз, сахарный диабет, ожирение, болезнь Альцгеймера и альцгеймероподобные деменции.

(А.Л.Тихомиров, Ч.Г.Олейник. «Принципы терапии климактерических расстройств». «Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии», 2005 г., т.4, 4, стр.84-89).

Возможности эстрогенной заместительной терапии в предотвращении потерь костной массы в период менопаузы доказаны многочисленными исследованиями. В настоящее время наиболее распространены для терапии остеопороза эстрогенгестагенные препараты. Введение гестагенного компонента в состав фармацевтической композиции позволяет предупредить развитие гиперплазии эндометрия и уменьшить риск возникновения онкологических изменений. К монопрепаратам, применяемым в гормонально-заместительной терапии (ГЗТ) при лечении постменопаузальных расстройств, в том числе остеопороза, относятся эстарадиола валерат (драже или таблетки по 2 мг); 17в-эстадиол (драже или таблетки по 2 мг); тибалон (ливиал) (таблетки 2,5 мг); сумма конъюгированных эстрогенов из мочи жеребых кобыл (таблетки по 0,625 и 1,25 мг). К двухкомпонентным препаратам эстроген-гестагенного типа относятся эстрадиола валерат (2 мг в таблетке) с медроксипрогестерона ацетатом (10 мг или 20 мг в таблетке); эстрадиола валерат (2 мг в таблетке) с левоноргестрелом (0,15 мг в таблетке); эстрадиола валерат (2 мг в таблетке) с норгестрелом (0,5 мг в таблетке); эстрадиол (2 мг в таблетке) с дидрогестероном (10 мг в таблетке); 17в-эстрадиол (2 мг в таблетке) с норэтистерона ацетатом (1 мг в таблетке); эстрадиола валерат (4 мг в таблетке) с прастерона энтанатом (200 мг в таблетке).

Конъюгированные эстрогены назначаются в дозе 0,625 мг/день непрерывно с дополнением левоноргестерела на 12 последних дней каждого лечебного цикла. В непрерывном режиме назначаются тиболон 2,5 мг/день, а также 17в-эстрадиол 2 мг/день+норэтистерона ацетат 1 мг/день (Менопаузальный синдром, www.medinfo.ru/sovety/aku/20_1.phtml).

ГЗТ при постменопаузальном остеопорозе является методом выбора, по крайней мере, первые 5-10 лет после наступления менопаузы. ГЗТ эстроген-гестагенными препаратами снижает потерю костной ткани и улучшает самочувствие женщин в период менопаузы, снижает риск развития сердечно-сосудистых заболеваний.

Однако возобновление при этом менструальных кровотечений делает это лечение неприемлемым для многих больных (Рожинская Л.Я. «Системный остеопороз: практическое руководство», www.medlibrary.ru/library/). Кроме того, ГЗТ повышает риск развития рака молочной железы (Н.В.Бунчук. «Фармакотерапия остеопороза», Русский Медицинский журнал, www.kuban.su/medicine/shtm/baza/rmj/97-4/4.htm).

Селективные модуляторы эстрогенных рецепторов (СМЭР) конкурируют с эндогенными эстрогенами за связывание эстрогенных рецепторов и могут усиливать или подавлять влияние эстрогенов. СМЭР – это вещества, являющиеся агонистами эстрогенных рецепторов по отношению к костной ткани, уровню липидов и антагонистами эстрогенных рецепторов по отношению к матке и молочным железам. Данные вещества уменьшают процесс резорбции костной ткани и приводят к положительным изменениям баланса кальция в организме, прежде всего за счет уменьшения потерь кальция с мочой.

На основе данных веществ разработаны монопрепараты: тамоксифен, ралоксифен, кеоксифен, дролоксифен. Клинические исследования по применению ралоксифена у женщин в менопаузе в суточных дозах от 30 до 600 мг показали снижение уровня холестерина и предотвращение потери массы кости.

Однако, в отличие от эстрогенов, ралоксифен не устраняет вазомоторные симптомы климактерия и урогенитальные расстройства (Рожинская Л.Я. «Системный остеопороз: практическое руководство», www.medlibrary.ru/library/). Ралоксифен замедляет резорбцию костной ткани (при этом механизм его действия аналогичен механизму действия эстрогенов), но не оказывает анаболического влияния.

Пока нет данных, полученных в ходе длительного наблюдения, о способности этого препарата снижать риск переломов, предотвращать развитие сердечно-сосудистых заболеваний, рака молочной железы, яичников или матки, а также о его влиянии на познавательную функцию. Основным побочным эффектом ралоксифена является ощущение «приливов» (В.Ховидункит, Д.М.Шобак. «Клинические данные о влиянии ралоксифена гидрохлорида на организм женщины», www.mediasphera.ru/mjmp/2000/6/r6-00-12.htm). Ралоксифен не рекомендуется применять в сочетании с эстрогенами. На фоне лечения СМЭР рекомендуется принимать дополнительно препараты кальция (описание препарата Ралоксифен. www.recipe.ru).

Главное действие бисфосфонатов на скелет заключается в замедлении минерализации кости и хряща, а также ингибировании вызываемой остеокластами резорбции костной ткани. Замедление минерализации связывают с ингибированием роста кристаллов. В то время как эффект бисфосфонатов на рост кристалла частично зависит от Р-С-Р структуры и связывания ими гидроксиапатита – основной структурной единицы минерального матрикса, определяющими в отношении воздействия бисфосфонатов на резорбцию кости являются модификации боковой цепи. В культуре ткани бисфосфонаты замедляют нормальную и стимулируемую резорбцию костной ткани, предотвращают остеолизис, вызываемый многими факторами, в том числе паратиреоидным гормоном, кальцитриолом, простагландинами и др.

health-ua.com/print_articles.php?aid=1681).

К настоящему времени для лечения остеопороза зарегистрированы следующие бисфосфонаты – этидронат, ксидефон (аналогичен этидронату), алендронат и ибандронат. Исследуется применение при лечении остеопороза клодроната, памидроната.

Суточные дозировки бисфосфонатов следующие: этидронат – 400 мг в течение 2 недель, затем 10-13 недель перерыв; ксидефон – 5-7 мг на 1 кг массы тела утром за 30 мин до еды в течение 1 месяца, затем 1-2 месяца перерыв; алендронат – по 5 мг за 30 мин до еды в течение 24 месяцев, а затем по 10 мг; ибандронат – в постоянном режиме со средней дозой 2,5 мг; клодронат – 400 мг ежедневно в течение 1 месяца, затем 2 месяца перерыв. При лечении алендронатом необходим прием кальция в дозе не менее 500 мг кальция элемента. Бисфосфонаты не комбинируют друг с другом (Рожинская Л.Я. «Системный остеопороз: практическое руководство», www.medlibrary.ru/library/). При лечении алендронатом постклимактерического остеопороза (10 мг один раз в сутки) назначают эстрогены, кальций и препараты витамина D внутрь (Фармакологический справочник, www.practica.ru/DrugBook/Drugs/dr0018.htm).

Основным недостатком бисфосфонатов является слабая, составляющая не более 1-5% от величины дозы, абсорбция в желудочно-кишечном тракте. Она может уменьшаться еще больше, если препараты принимаются одновременно с пищей или кальцием. Другим недостатком бисфосфонатов является то, что в случае превышения определенной дозы бисфосфонаты могут оказывать токсическое действие на остеобласты и приводить к нарушению минерализации костной ткани (вызывать остеомаляцию).

В связи с длительным сохранением бисфосфонатов в костной ткани (период полувыведения их может превышать 1 год), существует потенциальная опасность нарушения качества вновь образуемой костной ткани и снижения прочности скелета. Этот недостаток характерен для бисфосфонатов первой генерации, у которых разрыв между терапевтической и токсической дозами незначителен (этидронат, клодронат, ксидефон и др.). Бисфосфонаты второй (памидронат и алендронат) и третьей (ибандронат и резиндронат) генераций характеризуются значительным разрывом между величиной лечебной и токсической доз, поэтому опасность развития остеомаляции маловероятна (Н.В.Бунчук. «Фармакотерапия остеопороза», Русский Медицинский журнал, www.kuban.su/medicine/shtm/baza/rmj/97-4/4.htm).

Пищевые добавки с кальцием, антоциды и лекарства, содержащие поливалентные катионы (например, алюминий, магний, железо), могут нарушать всасывание бисфосфонатов (ибандроновой кислоты). Вместе с уменьшением костной резорбции бисфосфонаты замедляют образование костной ткани. Однако темп этого замедления отстает от соответствующего показателя для костной резорбции (Современный подход к лечению, www.osteoporosu.net/2_12).

Остеохин (7-изопропокси-изофлавон) является производным флавонидов – большого класса натуральных продуктов, синтезирующихся в папоротниках и цветущих растениях. Некоторые флавониды обладают эстрогеноподобным свойством, которое используется в терапии постменопаузального остеопороза. Этот эффект объясняется пространственными взаимоотношениями между фенольной гидроксильной группой эстрадиола и определенных флавонидов. Сходство их конфигураций обеспечивает их узнаваемость эстрогеновыми рецепторами. Существует три главных типа фитоэстрогенов у растений: флавоны, изофлавоны и коуместаны.

Иприфлавон – 7-изопропокси-3-фенил-(4Н)-1-6ензопирон является синтетическим производным изофлавонов растительного происхождения. Данное вещество вызывает ростовый эффект и, хотя повышает утеротропную активность эстрогенов, лишен эстрогенной активности. Исследования на животных показали, что иприфлавон предотвращает уменьшение костной массы на таких моделях экспериментального остеопороза, как стероидный, иммобилизационный, и у овариэктомированных животных. Иприфлавон обладает прямым подавляющим эффектом в отношении костной резорбции. Известно также, что это вещество стимулирует синтез коллагена, а также рост и дифференциацию клональных остеобластических клеток.

Иприфлавон (препарат Остеохин) выпускается в таблетках по 200 мг. Суточная доза 600 мг на 3 приема после еды. Лечение иприфлавоном сочетают с приемом солей кальция и витамина D (Рожинская Л.Я. «Системный остеопороз: практическое руководство», www.medlibrary.ru/library/). Кроме того, иприфлавон при лечении постменопаузального остеопороза эффективно сочетается с кальцитонином и эстрогенными препаратами (Описание на препарат Остеохин, www.recipe.ru).

Анаболические стероиды, являющиеся производными тестостерона, используются при лечении остеопороза. Их использование базируется на следующих экспериментальных данных: человеческие остеобласты имеют рецепторы для андрогенов; анаболические стероиды оказывают прямое действие на пролиферацию костных клеток и продукцию остеокальцина: анаболические стероиды подавляют костную резорбцию; установлена связь между костной и мышечной массой. Известно, что анаболические стероиды уменьшают костную резорбцию и индуцируют положительный кальциевый баланс благодаря увеличению абсорбции кальция из кишечника и реабсорбции кальция почками.

Показаниями к лечению анаболическими стероидами являются остеопроз у пожилых людей с переломами тел позвонков, особенно в сочетании с мышечной слабостью, стероидный остеопороз и остеопороз у мужчин, обусловленный дефицитом половых гормонов. К оральным анаболическим монопрепаратам относятся, например, оксандролон, метандиенон. Монопрепарат оксандролон выпускается в виде таблеток с 2,5 мг активного вещества. Обычная суточная доза 2-4 раза по 2,5 мг. Максимальная суточная доза 20 мг. Курс лечения 2-4 недели (описание на препарат Оксандролон, www.recipe.ru). Монопрепарат метандиенон выпускается в виде таблеток с 1 мг и 5 мг активного вещества. Обычная суточная доза 1-2 раза в сутки по 5 мг. Максимальная суточная доза 50 мг. Курс лечения до 4-х недель. Повторный курс – через 6-8 недель (описание на препарат Метандиенон, www.recipe.ru).

Тиазидовые диуретики обладают способностью уменьшать экскрецию кальция с мочой и увеличивать кальциевый баланс. Их влияние на кальциевый метаболизм является дополнительным к прямому действию антиостеопоротических препаратов на костную резорбцию или кишечную абсорбцию кальция. Короткие и длительные экстраскелетные эффекты тиазидовых диуретиков хорошо изучены при гипертонии, поэтому их применение может стать предпочтительным с точки зрения предотвращения осложнений гипертонии (инсульта и застойной сердечной недостаточности) у больных пожилого возраста.

Тиазидовые диуретики положительно влияют на костную массу в позвонках и периферических отделах скелета, а также снижают при длительном употреблении частоту переломов бедра (Рожинская Л.Я. «Системный остеопороз: практическое руководство», www.medlibrary.ru/library/). К тиазидовым диуретикам относятся, например, следующие монопрепараты: гидрохлоротиазид, циклопентиазид. Монопрепарат гидрохлортиазид выпускается в виде таблеток с содержанием активного вещества 25 мг, 50 мг и 100 мг. Суточная доза от 12,5 мг до 200 мг в зависимости от показания. При артериальной гипертензии суточная доза 12,5-25 мг длительно. После 3-5 дней лечения рекомендуется сделать перерыв на 3-5 дней (описание на препарат Гидрохлортиазид, www.recipe.ru).

Монопрепарат циклопентиазид выпускается в виде таблеток с содержанием активного вещества 0,5 мг. Суточная доза от 0,5 мг до 2 мг в сутки в зависимости от показаний. Препарат назначают в течение 3-5-7 дней подряд, затем делают перерыв на 3-4 дня. При длительном лечении иногда назначают 2-3 раза в неделю. Продолжительность курса и общая длительность лечения зависит от характера и тяжести заболевания, получаемого эффекта, переносимости (описание на препарат Циклопентиазид, www.recipe.ru).

Для характера воздействия фтора на костную ткань критическое значение имеет величина применяемых терапевтических доз, диапазон которых составляет от 15 до 20 мг в сутки. Дозы меньше 10 мг в сутки не оказывают клинически значимого стимулирующего влияния на костную ткань, а дозы, превышающие 30 мг в сутки, ведут к нарушению костеобразования. Это выражается в развитии остеомаляции – нарушении минерализации вновь образующейся костной ткани и накоплении органической основы, не содержащей соединений кальция, и сопровождается ухудшением прочностных свойств костей. Дозы фтора, превышающие 20 мг в сутки, приводят к удлинению интервала между началом образования органического матрикса костной ткани и его последующей минерализацией, но эти нарушения частично устраняются добавлением к терапии препаратов кальция и витамина D.

Еще более высокие дозы фтора (более 60 мг в сутки) приводят, помимо прочего, к образованию аномальной волокнистой костной ткани, что не устраняется кальцием и витамином D (Н.В.Бунчук. «Фармакотерапия остеопороза», Русский Медицинский журнал, www.kuban.su/medicine/shtm/baza/rmj/97-4/4.htm). Фтор в виде фтористого натрия (NaF) или монофторфосфата в виде динатриевой соли (Na₂PO₄

При лечении остеопороза натрия фторид должен сочетаться с кальцием, магнием и витаминном D₃

Монофторфосфат по влиянию на остеоденситометрические показатели не менее эффективен, чем фторид натрия. Вместе с тем монофторфосфат обладает преимуществами перед фторидом натрия: биодоступность фтора в препаратах монофторфосфата устойчива и составляет 95%; реже отмечаются побочные явления со стороны желудочно-кишечного тракта (в желудке не образуется гидрофторовая кислота); устойчивее фармакокинетические показатели. Монофторфосфат не взаимодействует в кишечнике с пищей и солями кальция, что позволяет принимать их одновременно. В 200 мг монофторфосфата (Na₂PO₄F) содержится 16,4 мг ионов фтора (Н.В.Бунчук. «Фармакотерапия остеопороза», Русский Медицинский журнал, www.kuban.su/medicine/shtm/baza/rmj/97-4/4.htm). Поэтому для обеспечения терапевтической дозы от 15 мг до 20 мг фтора в сутки необходимо принимать от 183 мг до 244 мг монофторфосфата в сутки.

Фитин – органический препарат фосфора, содержащий смесь кальциевых и магниевых солей различных инозитфосфорных кислот, главным образом инозитгексафосфорной кислоты. Получают его из обезжиренных конопляных и других жмыхов. Содержит 36% органически связанной фосфорной кислоты. Белый аморфный порошок без запаха. Малорастворим в воде, растворим в нормальном растворе хлористоводородной кислоты (1:10). Стимулирует кроветворение, усиливает рост и развитие костной ткани; улучшает функции нервной системы при заболеваниях, связанных с недостатком фосфора в организме. Применяется при сосудистой гипотензии, неврастении, половой слабости, гипотрофии, рахите, остеомаляции, диатезах, скрофулезе и др. Выпускается в виде таблеток по 0,25 г. Назначается по 0,25-0,5 г 3 раза в день. (www.voronezh.prodenas.ru/go.php?name=bme&mtype=z&type=DRUG&sid=1192).

Фолиевая кислота (птероилглютаминовая кислота; фолацин; витамин В₉

Фолиевая кислота совместно с витамином В₆ и В₁₂ обеспечивает основу для нормализации коллагена (Описание препарата Остео Комплекс, www.dolgolet.ru/bad/bad-kosti-03.html), входящего в состав кожи, костей, сосудов и других тканей организма. Фолиевая кислота принимает активное участие в процессах регуляции функций органов кроветворения, оказывает антианемическое воздействие при макроцитарной анемии. Положительно влияет на функции кишечника и печени, повышает содержание холина в печени и препятствует ее жировой инфильтрации. Она поддерживает иммунную систему, способствует нормальному образованию и функционированию белых кровяных телец.

То есть повышенное содержание гомоцистеина повреждает кровеносные сосуды и повышает риск инсульта и сердечного приступа (Патент RU

Симптомами недостаточности фолиевой кислоты являются анемия, утомление, слабость, беспокойство, подавленность, чувство страха, бессонница, рассеянность, забывчивость, враждебность, паранойя, головная боль, обмороки, нарушение пищеварения, воспаленный язык, воспаленная слизистая оболочка губ, диарея, снижение веса, преждевременное поседение и др. Многие из этих симптомов характерны и для климактерических расстройств. Действие фолиевой кислоты: противоанемическое, предотвращающее внутриутробные аномалии плода, повышающее умственную и физическую работоспособность, ноотропное, антидепрессантное, восстанавливающее структуру нервной ткани, антиатеросклеротическое, стимулирующее выработку соляной кислоты, укрепляющее кишечную стенку, антидиарейное, защищающее от кишечных паразитов и патогенной флоры, эстрогеноподобное, лактогенное, дерматотропное, онкопротекторное и др. (Справочник лекарственных средств, www.recipe.ru).

Эстрогензаместительная терапия ведет к сильному дефициту фолиевой кислоты (www.vitamini.ru/encyclopedia/info.aspx?id=23). Эффективность фолиевой кислоты повышается, если принимать ее вместе с цианокобаламином и пиридоксином (www.medolina.ru. Daily Health News, August, 15, 2005). Фолиевая кислота функционирует в сочетании с цианокобаламином при образовании новых клеток, который поддерживает в клетках необходимый уровень фолиевой кислоты. Без него клетки не могут удержать фолиевую кислоту. В этих клетках нарушается или полностью прекращается процесс деления. Фолиевая кислота необходима для усвоения цианокобаламина и наоборот. Цианокобаламин вместе с фолиевой кислотой участвует в синтезе нуклеотидов, в формировании эритроцитов и клеток нервных оболочек. Он также участвует в метаболизме жиров и углеводов, важен для нормального роста, а также регенерации фолиевой кислоты

(www.dsm.com/ru_RU/html/dnpru/hnh_maininfovit_index_basics_b12.htm).

Цианокобаламин (витамин B₁₂) показан при различных видах анемии, дистрофии миокарда, заболеваниях печени, при мигрени. Он обладает выраженным липотропным действием, предупреждает жировую инфильтрацию печени, повышает потребление кислорода клетками при острой и хронической гипоксии. Витамин В₁₂ участвует в процессах трансметилирования, переноса водорода, активирует синтез метионина. Усиливая синтез и способность к накоплению протеина в организме, цианокобаламин оказывает также анаболическое воздействие. Повышая фагоцитарную активность лейкоцитов и активизируя деятельность ретикулоэндотелиальных систем, витамин В₁₂ усиливает иммунитет.

Цианокобаламин играет важную роль в регуляции функций кроветворных органов: он принимает участие в синтезе пуриновых и пиримидиновых оснований, нуклеиновых кислот, необходимых для процесса эритропоэза, активно влияет на накопление в эритроцитах соединений, содержащих сульфгидрильные группы. От обеспечения цианокобаламином зависит широкий спектр эмоциональных и познавательных способностей. Поддержание его оптимального уровня в организме способствует предотвращению депрессий, старческого слабоумия и спутанности мышления, помогает сдерживать распад умственной деятельности в результате СПИДа.

Цианокобаламин помогает нормализировать пониженное кровяное давление. При приеме внутрь цианокобаламин плохо всасывается, его всасывание улучшается при одновременном приеме фолиевой кислоты. Витамин В₁₂ помогает преодолевать бессонницу, а также помогает приспособиться к изменению режима сна и бодрствования, что объясняется его участием в синтезе мелатонина. Целесообразен прием витамина В₁₂

Пиридоксин (витамин В₆) способствует превращению фолиевой кислоты в ее активную форму; способствует нормализации метаболизма эстрогенов; играет важную роль в обмене веществ, необходим для нормального функционирования центральной и периферической нервной системы. Пиридоксин в качестве кофермента участвует в метаболизме аминокислот и белков, в синтезе нейромедиаторов, в фосфорилированной форме обеспечивает процессы декарбоксилирования, переаминирования, дезаминирования аминокислот, участвует в синтезе белка, ферментов, гемоглобина, простагландинов, обмене серотонина, катехоламинов, глутаминовой кислоты, гистамина, улучшает усвоение ненасыщенных жирных кислот, снижает уровень холестерина и липидов в крови, улучшает сократимость миокарда, стимулирует гемопоэз, улучшает липидный обмен при атеросклерозе.

Кроме того, пиридоксин показан при сахарном диабете, так как снижает содержание гликозилированного гемоглобина; действует как диуретик, снижая повышенное кровяное давление и, таким образом, защищая сердечно-сосудистую систему сразу несколькими способами; эффективен при депрессиях, так как положительно влияет на выработку норэпинефрина и серотонина. При приеме эстрогенсодержащих препаратов возникает сильный дефицит витамина В₆₂), являясь синергистом пиридоксина, требуется для взаимопревращений различных форм витамина В₆ (www.dsm.com/ru_RU/html/dnpru/hnh_maininfovit_index_basics_b6.htm).

Рибофлавин действует как посредник при переносе электронов в различных окислительно-восстановительных реакциях. Тем самым он участвует во множестве реакций метаболизма углеродов, жиров и белков, а также в реакциях по производству энергии в дыхательной цепи. Рибофлавиновые коферменты играют важную роль при превращениях пиридоксина и фолиевой кислоты в их активные коферментные формы («Основное о витаминах», DSV Nutritional Products, www.dsm.com/ru_RU/html/dnpru/hnh_maininfovit_index_basics_b2.htm). Рибофлавин необходим для образования красных кровяных телец и антител, для дыхания клеток и роста. Он облегчает поглощение кислорода клетками кожи, ногтей и волос, улучшает состояние органов зрения, играет большую роль в предотвращении катаракты.

Аскорбиновая кислота (витамин С) участвует в метаболизме фолиевой кислоты, в синтезе стероидных гормонов и катехоламинов (www.recipe.ru, Цианокобаламин и фолиевая кислота). Аскорбиновая кислота улучшает способность организма усваивать кальций и железо, выводить токсичные медь, свинец и ртуть; значительно увеличивает устойчивость витаминов В₁, B₂

2275192, A61K 31/015, 2006.04.27).

d--токоферол (витамин Е) участвует в формировании коллагеновых и эластичных волокон межклеточного вещества, замедляет старение, предотвращает появление старческой пигментации. Он улучшает циркуляцию крови, необходим для регенерации тканей, полезен при предменструальном синдроме и лечении фиброзных заболеваний груди. Витамин Е обеспечивает нормальную свертываемость крови и заживление; снижает возможность образования шрамов от некоторых ран; снижает кровяное давление; способствует предупреждению катаракт; снимает судороги ног; поддерживает здоровье нервов и мускулов; укрепляет стенки капилляров; предотвращает анемию.

В качестве антиоксиданта витамин Е защищает клетки от повреждения, замедляя окисление липидов (жиров) и формирование свободных радикалов. Он защищает другие растворимые жирами витамины от разрушения кислородом, способствует усвоению витамина А и защищает его от кислорода. Витамин Е предотвращает повышенную свертываемость крови, благоприятно влияет на периферическое кровообращение, участвует в биосинтезе гема и белков, пролиферации клеток, образовании гонадотропинов, развитии плаценты. Его эффективность повышается в присутствии других питательных веществ-антиоксидантов.

Холекальциферол (витамин D3) (или его активные метаболиты, например, 1-a-25(OH)2D3 – кальцитриол или 1-a-OHD3 – альфа-кальцидол) обеспечивает нормальный рост и развитие костей, предупреждает рахит и остеопороз. Он регулирует минеральный обмен и способствует отложению кальция в костной ткани и дентине, таким образом, препятствуя остеомаляции (размягчению) костей. Холекальциферол влияет на общий обмен веществ при метаболизме ионов кальция и фосфата. Прежде всего, он стимулирует всасывание из кишечника кальция, фосфатов и магния.

Важным эффектом этого витамина при этом процессе является повышение проницаемости эпителия кишечника для ионов кальция и фосфора. Холекальциферол предупреждает слабость мускулов, повышает иммунитет, необходим для функционирования щитовидной железы и нормальной свертываемости крови. Он участвует в регуляции артериального давления и сердцебиения. Холекальциферол препятствует росту раковых клеток, что делает его эффективным в профилактике и лечении рака груди, яичников, предстательной железы, головного мозга, а также лейкемии.

Холекальциферол является единственным витамином, действующим и как витамин, и как гормон. Как витамин он поддерживает уровень неорганического фосфора и кальция в плазме крови выше порогового значения и повышает всасывание кальция в тонкой кишке. В качестве гормона действует активный метаболит указанного витамина – 1,25-диоксихолекальциферол, образующийся в почках. Он оказывает влияние на клетки кишечника, почек и мышц: в кишечнике стимулирует выработку белка-носителя, необходимого для транспорта кальция, а в почках и мышцах усиливает реабсорбцию ионов кальция в организме.

Так как холекальциферол повышает содержание кальция в крови, его избыточное потребление может привести к избыточной концентрации кальция. При этом кальций может проникать в стенки сосуда и провоцировать образование атеросклеротических бляшек. Этот процесс может ускоряться при дефиците в организме магния. Фосфор препятствует усвоению витамина D. При лечении большими дозами витамина D₃

Рекомендуемая суточная доза холекальциферола для лиц старше 50 лет составляет 800 ME (20 мкг) (Н.В.Торопцова. «Профилактика постменопаузального остеопороза: роль препаратов кальция и витамина D», Институт ревматологии РАМН, г.Москва, ж. «Гинекология», том 11, т.5, 2005 г, www.consilium-medicum.com/media/gynecology/05_05/287.shtml).

Пантотеновая кислота (витамин В₅), как составляющая кофермента А, играет ключевую роль в метаболизме углеводов, белков и жиров и поэтому важна для поддержания и восстановления всех клеток тканей. Она вовлечена в реакции, которые обеспечивают энергией клетку, а также принимают участие в синтезе жизненно необходимых соединений, таких как стеролы (например, холестерин), гормоны (например, гормоны роста, стресса и половые гормоны), нейротрансмиттеров (например, ацетилхолин), фосфолипидов (компоненты клеточных мембран), порфирина (компонент гемоглобина), антител, а также принимает участие в метаболизме лекарств.

Пантотеновая кислота используется для лечения различных заболеваний печени и при артрите, для лечения запоров у пожилых людей, против облысения, для предотвращения задержки мочи после операций. Обычно применяется пантотенат кальция или пантенол, которые хорошо растворимы в воде и в организме легко превращаются с пантотеновую кислоту. Витамин В₁₂ содействует включению свободной пантотеновой кислоты в кофермент А. Аскорбиновая кислота снижает тяжесть проявления недостаточности пантотеновой кислоты.

Ретинол (витамин А) играет важную роль в синтезе прогестерона – женского полового гормона. Ретинол – один из основных антиоксидантов. Он способен подавлять разрушение клеток свободными радикалами, предупреждая преждевременное старение, снижая риск сердечно-сосудистых заболеваний, катаракты глаз. Витамин А играет существенную роль в формировании эпителиальной ткани, входящей в состав кожи, желез и слизистых оболочек, органов дыхания, пищеварительного и мочеполового тракта. Он поддерживает местный иммунитет жизненно важных органов. Ретинол снижает опасность инфекции дыхательной системы.

Витамин А полезен при лечении некоторых болезней кишечника, например колитов, болезни Крона, язвы двенадцатиперстной кишки. Он способствует обновлению клеток кожи и их нормальному функционированию. Витамин А эффективно используется при комплексном лечении многих кожных заболеваний. Он усиливает иммунитет организма, поэтому особенно необходим пожилым людям с ослабленным иммунитетом. Ретинол играет решающую роль в процессах световой и темновой адаптации. Кроме того, он способствует увлажнению роговицы глаз, а при его дефиците возникает опасность воспаления слизистой оболочки глаза и даже хронической сухости глаз – ксерофтальмии. Витамин А связан с гормоном роста.

Клетки хрящевой ткани, наиболее активно участвующие в процессе обмена веществ, требуют большого количества витамина А. Молодые клетки костей растут, сохраняют некоторое время активность, а затем отмирают, чтобы уступить место новым хрящевым клеткам. Для этого требуется витамин А. Он защищает организм от онкологических заболеваний пищеварительной системы, мочевого пузыря, легких, кожи. Ретинол способствует подавлению процессов постепенного перерождения здоровых клеток в злокачественные, оказывает лечебно-профилактическое действие при предопухолевых состояниях оболочки полости рта, желудка, шейки матки.

Он способствует всасыванию витамина Е и поддержанию нормальной концентрации этого витамина в крови. Цинк укрепляет иммунную систему организма, способствует заживлению ран, поскольку играет важную роль в синтезе белков (www.microelements.ru/Zn). Цинк воздействует на активность гормонов гипофиза, надпочечников и поджелудочной железы. Под влиянием его соединений усиливается активность гонадотропных гормонов гипофиза. Установлено, что гипогликемическое действие инсулина зависит от цинка, который постоянно присутствует в инсулине.

2275192, A61K 31/015, 2006.04.27). Недостаточная концентрация цинка в организме ведет к тяжелым последствиям: шизофрении и психическим расстройствам, диабету, аденоме простаты, катаракте, болезням сердца, повреждению мозга и нервной системы, нарушению функции иммунной системы, нарушению пищеварения и пищевой аллергии, язвенной болезни.

При дефиците цинка происходит накопление токсичных металлов, плохо заживают раны, может развиться остеопороз, кожные болезни, чрезмерная усталость и потеря аппетита, нарушения слуха, множество симптомов дисбаланса сахара в крови. Злокачественные опухоли легче развиваются на фоне пониженного уровня цинка. Добавки цинка стимулируют выработку белых кровяных клеток – одного из противоопухолевых компонентов иммунной системы и поддерживают общую активность Т-лимфоцитов и естественных противоопухолевых клеток (натуральных киллеров).

Медь является жизненно важным элементом, который входит в состав многих гормонов, ферментов, дыхательных пигментов, участвует в процессах обмена веществ, в тканевом дыхании и т.д. Медь имеет большое значение для поддержания нормальной структуры костей, хрящей, сухожилий (коллаген), эластичности стенок кровеносных сосудов, легочных альвеол, кожи (эластин).

Медь входит в состав миелиновых оболочек нервов, а также многих ферментов. Усиленный прием цинка и молибдена может привести к дефициту меди. Марганец, железо, аскорбиновая кислота способны снижать усвоение меди. Цинк, железо, кобальт (в умеренных физиологических дозах) повышают усвоение меди организмом. В свою очередь, медь может тормозить усвоение организмом железа, кобальта, цинка, витамина А. Гормональные средства способствуют усиленному выведению меди из организма (www.microelements.ru/Cu).

Марганец участвует в синтезе и обмене нейромедиаторов в нервной системе; препятствует свободно-радикальному окислению, обеспечивает стабильность структуры клеточных мембран; обеспечивает нормальное функционирование мышечной ткани; участвует в обмене гормонов щитовидной железы; обеспечивает развитие соединительной ткани, хрящей, костей; усиливает гипогликемический эффект инсулина; повышает гликолитическую активность; повышает интенсивность утилизации жиров; снижает уровень липидов в организме; противодействует жировой дегенерации печени; участвует в регуляции обмена витаминов С, Е, группы В, холина, меди; участвует в обеспечении репродуктивной функции; необходим для нормального роста и развития организма.

Основными проявлениями дефицита марганца являются утомляемость, слабость, головокружение; плохое настроение; ухудшение процессов мышления, способности к принятию быстрых решений, снижение памяти; нарушения сократительной функции мышц; дегенеративные изменения суставов, склонность к растяжениям и вывихам, остеопороз в климактерическом периоде; нарушения пигментации кожи, появление мелкой чешуйчатой сыпи, витилиго; задержка роста ногтей и волос; снижение уровня «полезного» холестерина в крови, нарушения толерантности к глюкозе, нарастание избыточного веса, ожирение; бесплодие, дисфункция яичников, ранний климакс, преждевременное старение; расстройства иммунитета, аллергические реакции, риск онкологических заболеваний.

Всасыванию марганца в желудочно-кишечном тракте способствуют витамины В₁, Е, фосфор и кальций (в умеренных количествах), а препятствием является избыточное поступление фосфора и кальция (www.microelements.ru/Mn). Марганец способствует усвоению кальция в организме (www.osteoform.ru/products/calc.htm). Бор играет существенную роль в обмене углеводов и жиров, ряда витаминов и гормонов, влияет на активность некоторых ферментов (www.microelements.ru/B).

Бор повышает естественный уровень эстрогена и тестостерона у женщин. Он защищает от размягчения кости, при дополнительном приеме бора в два раза снижается потеря кальция у женщин. Бор снижает содержание оксалатов в моче и препятствует образованию камней в почках. При дефиците бора снижается уровень женских половых гормонов, что вызывает целый ряд опасных заболеваний, в том числе и остеопороз (www.osteoform.ru/products/calc.htm). У женщин в период менопаузы устранение дефицита бора сопровождается повышением уровня 17 бета-эстрадиола в сыворотке крови и меди в плазме крови. Улучшаются показатели ЭЭГ, память, нормализуются поведенческие реакции. У женщин в возрасте 48-82 лет в период постменопаузы нехватка бора вызывает ухудшение минерального обмена и состояние костной ткани, что свидетельствует о том, что бор является важнейшим элементом в профилактике и лечении остеопороза.

Недостаточное содержание витамина D усиливает влияние дефицита бора на обмен кальция, магния, фосфора. Бор тормозит всасывание организмом аскорбиновой кислоты, флавонидов, серосодержащих аминокислот. Имеется положительная корреляция между метаболизмом бора и цинка. Иногда бор применяют для вытеснения меди из организма (www.microelements.ru/B). Бор повышает чувствительность клеток к эстрогенам, при этом, несмотря на низкий уровень эстрогенов, развитие остеопороза приостанавливается. Кроме того, бор усиливает клеточный синтез белков и подавляет действие фермента, разрушающего белки (коллагеназы), то есть предотвращает разрушение белковой основы хряща, помогая восстановлению баланса между его синтезом и распадом.

Бор выступает в качестве катализатора химических реакций, благодаря которым происходит усвоение кальция. Бор препятствует вымыванию из костей кальция и разряжению их структуры, способствует поддержанию гормонального равновесия в организме, усвоению кальция костной тканью. При остеопорозе и заболеваниях суставов рекомендуемая суточная норма бора от 6 до 12 мг. По данным международной программы химической безопасности IPCS допустимо потребление до 28 мг бора в сутки («Фундамент здоровья суставов». АИФ 5, 2007 г., стр.16.).

Кремний является основным элементом в строении соединительной ткани – основного белка мышц, сухожилий и связок. Основная роль кремния – участие в химической реакции, скрепляющей отдельные волокна коллагена и эластина. Кремний важен для хрящевого и скелетного роста. Показан при нарушениях соединительной ткани, болезней костей, связок, хрящей, остеопорозе, парадонтозе, артрозе, плохом росте и ломкости ногтей и волос (www.osteoform.ru/products/calc.htm). В наиболее высоких концентрациях кремний содержится в стенках аорты, трахеи, связках, костях, коже (особенно в эпидермисе), волосах, лимфоузлах.

При дефиците кремния в организме наблюдается слабость соединительной ткани, (бронхо-легочная система, связки, хрящи); слабость костной ткани (остеопороз); истончение, ломкость, выпадение волос; наклонность к воспалительным заболеваниям желудка и кишечника; холестеринемия, ранее развитие атеросклероза (www.microelements.ru/Si). Кремний в больших количествах содержится в соединительной ткани, так как служит связующим агентом между коллагеном и гидролизированными аминокислотами, присутствуя в протеогликанах. Его недостаток в организме ведет к множественным костным деформациям из-за повреждения и задержки созревания коллагена и гликозаминогликанов, а также к снижению экстрацеллюлярного матричного синтеза. Наиболее биологически активными являются кремнеорганические вещества, которые могут быть растворены и абсорбированы. При этом биологическая доступность, например, метилсиланотриолсиликата намного выше, чем магний-алюмосиликата: 80% против 1% (Рожинская Л.Я. «Системный остеопороз: практическое руководство», www.medlibrari.ru/library/).

Магний – важный элемент для сердца, более 300 различных ферментов зависят от магния. Из-за предотвращения слипания тромбоцитов снижается вероятность образования сгустков крови (тромбов), закупоривающих артерии. Магний действует одновременно на все первопричины гипертонии – избыток инсулина в крови, низкий уровень калия и суженные кровеносные сосуды, снижая высокое кровяное давление. Добавки магния рекомендуются при пролапсе митрального клапана. Рекомендуется также принимать его при астме – он уменьшает хрипы и способствует расслаблению бронхов. Помогает магний при мышечных и суставных болях, фибромиалгии и остеопорозе, головных болях и синдроме хронической усталости.

Магний является основным антистрессовым элементом. Он позволяет эффективно снижать психологическую и эмоциональную утомляемость. Препараты магния являются важным элементом профилактики остеопороза и заболеваний опорно-двигательного аппарата. Магний понижает артериальное давление и нормализует сердечный ритм (www.osteoform.ru/products/calc.htm).

Бериллий является антагонистом магния. Усвоение магния может нарушаться при избыточном поступлении в организм марганца, кобальта, свинца, никеля, кадмия, кальция. В свою очередь витамины В₁, В₆, С, D₃, Е, кальций, фосфор (поступающие в оптимальных количествах), белок, эстрогены способствуют повышению уровня кальция в организме (www.microelements.ru/Mg).

Магний в виде цитрата, лактата, хелата, глицината, оксида или их смесей повышает уровень кальция, предотвращает кальцификацию мягких тканей, снижает риск образования почечных камней, активизирует более 300 ферментов в организме, служит структурным элементом костей и зубной эмали, снижает уровень холестерина в крови, совместно с кальцием обеспечивают оптимальный баланс возбуждения и торможения (Описание препарата Камостен/Camosten, www.ortho.ru/agents/BA/Camosten_Stg.htm).

Недостаток магния вызывает хроническую усталость, повышенную утомляемость; раздражительность, тревожность; усиленное выпадение волос, ломкость ногтей, кариес зубов; нарушение сна, ночные поты; головные боли, головокружения; ослабление внимания и способности к психической концентрации; боли в мышцах, судороги, тики; боли в сердце, нарушения сердечного ритма; повышенное или пониженное артериальное давление; спазмы желудка и кишечника, пищевода, гортани, бронхов; повышенную реакцию на изменение погоды; пониженную температуру тела, холодные кисти и стопы; камни в почках; предменструальный синдром и болезненные месячные; аллергические реакции (Описание препарата Орто Кальций+Магний, www.health-way.ru/index.php4?sID=166&iID=2724). Соотношение кальция и магния 2:1 обеспечивает наилучшее усвоение этих минералов организмом и предотвращает их потерю (Описание на препараты, Кальция/Магния Хелат, www.altura.com.ua/products/camghelat.html). Без магния не может усваиваться кальций. Магний уравновешивает поступление кальция и препятствует его выведению. 60% магния содержится в костной ткани и зубах. Нехватка магния влечет за собой дефицит цинка, меди, кальция, калия, кремния и дальнейшее их замещение токсичными тяжелыми металлами: свинцом, кадмием, алюминием.

Магний влияет на вход кальция в клетку (управление кальциевыми каналами). В этом отношении магний выступает как физиологический антагонист кальция и препятствует излишней функциональной активности клеток. Магний поддерживает соли мочи в растворенном состоянии и препятствует их осаждению, подавляет камнеобразование в почках, даже в незначительной концентрации подавляет кристаллизацию. Магний, особенно в форме цитрата, сокращает абсорбцию оксалатов в кишечнике и его мочевую экскрецию. Нормализация кислотно-щелочного равновесия достигается благодаря ощелачивающему действию как магния, так и цитратов, которые усиливают друг друга.

₃ препятствует увеличению выработки паратиреоидного гормона (ПТГ), который является стимулятором повышенной костной резорбции.

Кальций всасывается в ионизированной форме в проксимальном отделе тонкого кишечника посредством активного D-витамин зависимого транспортного механизма (Описание препарата Кальций-Д₃ Никомед, www.voed.ru/ca-d3_ca-d3 forte.htm). Абсорбция кальция снижается с возрастом и по мере увеличения длительности менопаузы. Клинические исследования показали положительный эффект назначения кальция на костную массу у пожилых людей. Был установлен слабый антирезорбтивный эффект с доказательством профилактики потери костной массы. Эффект наиболее выражен в старческом возрасте, может иметь место в период пременопаузы, но минимален в первые годы постменопаузы, когда дефицит эстрогенов приводит к значительной потере костной массы.

Рекомендованная норма потребления кальция у женщин в пременопаузальном возрасте 1000 мг в сутки, а в постменопаузе в возрасте старше 50 лет 1500 мг в сутки. Существует обратная зависимость между количеством потребляемого кальция и риском образования камней – высокое потребление кальция предотвращает образование камней в почках. Протективный эффект кальция обусловлен тем, что он связывает оксалаты и фосфаты в кишечнике, предотвращая их избыточную экскрецию с мочой, способствующую образованию конкрементов (Н.В.Торопцова. «Профилактика постменопаузального остеопороза: роль препаратов кальция и витамина D», Институт ревматологии РАМН, г.Москва, ж. «Гинекология», том 11, т.5, 2005 г., www.consilium-medicum.com/media/gynecology/05_05/287.shtml).

Ионы кальция играют важную роль в образовании и сохранении костной ткани. Одновременно со специальными белками ионы кальция обеспечивают твердость и эластичность кости. Они принимают участие в возбуждении и сокращении мышечных волокон, обеспечении проницаемости клеток, межклеточных взаимодействий, свертывании крови, секреции гормонов, медиаторов, ферментов. Ионы кальция выполняют функцию трансформатора информации, которая поступает в клетку, регулируют внутриклеточный обмен веществ, в том числе энергетический. На поверхности мембран кардиомиоцитов и сосудов ионов кальция содержится в 1000 раз больше, чем внутри клеток.

Из внеклеточного пространства они проникают в протоплазму по специальным кальциевым каналам, влияя на разные физиологические процессы функций клеток всех органов, тонус сосудов, интенсивность систолы, диастолы. В ночное время происходит ускоренное выделение минеральных солей из организма (циркадное ускорение резорбтивных процессов в кости). Поэтому кальций целесообразно принимать после обеда и вечером. Установлен отрицательный дозозависимый эффект фармакотерапевтической активности кальция: его малые дозы лучше всасываются, чем большие дозы. В связи с этим рациональнее принимать небольшое количество препарата несколько раз в день.

Способствуют усвоению кальция, кроме витамина D, лактоза, соляная кислота, лимонная кислота, фосфор, магний (И.С.Чекман. «Кальция цитрат-клинико-фармакологическая активность», www.health-ua.com/articles/186.html) или их смесь. Усвоение минеральных веществ происходит в просвете тонкого кишечника путем транспортировки через стенку кишечника транспортным белком, активируемым холекальциферолом. Из кишечника кальций абсорбируется в растворимой ионизированной форме. Препарат лучше растворяется в кислой желудочной среде.

Ионизированный кальций хорошо проникает во все ткани. Выводится из организма в основном с фекалиями в виде неабсорбированного кальция, около 20% выводится мочой (И.С.Чекман. «Кальция цитрат-клинико-фармакологическая активность», www.health-ua.com/articles/186.html). Чтобы кальций попал в кости, а не отложился, например, в сосудистой стенке, нужны пиридоксин, аскорбиновая кислота, фитонадион, магний, цинк и марганец (Описание препарата Орто Кальций+Магний, www.health-way.ru/index.php4?sID=166&iID=2724).

Комплекс витаминов – аскорбиновая кислота, холекальциферол и токоферол – способствует более полному усвоению кальция и препятствует его вымыванию из костной ткани (Описание на препарат «Кальций С, D, Е», www.svobodny20.ru/content-production-calcium.html).

В предлагаемой композиции могут использоваться следующие соли кальция, применяемые в медицинской практике: глицерофосфат, глюконат, карбонат, лактат, цитрат, хлорид, фосфат (И.С.Чекман. «Кальция цитрат-клинико-фармакологическая активность», www.health-ua.com. articles/186.html) или их смесь.

Самая низкая усвояемость свойственна хлориду и глюконату кальция, самая высокая – лактату и цитрату кальция. Причем применение кальция цитрата не приводит к нарушению буферности и биохимических показателей крови, а также не потенцирует камнеобразование в почках («Кальция цитрат ОАО «Фармак» для лечения остеопороза», www.apteka.ua/archives/376/18663.html). При любой кислотности желудочного сока цитрат кальция был более растворим, чем, например, карбонат кальция или фосфат кальция. Причем показатель всасывания кальция из цитрата кальция по сравнению с карбонатом кальция в организме на 24% выше (Белхушет Сэмми. «Сохранение костной массы при остеопорозе – задача более легкая, чем ее восстановление». Поликлиника 2, 2006 г., стр.56-57, www.poliklin.ru/article200602a13.php).

В другом источнике указывается, что всасывание кальция из цитрата на 61% выше, чем из карбоната. Кроме того, там указывается, что цитрат обеспечивает усвоение кальция независимо от кислотности желудочного содержимого, что важно для больных с пониженной секреторной функцией желудка и для пожилых больных с атрофическими изменениями ЖКТ, а также препараты кальция на основе цитрата в меньшей степени вызывают диспептичесие явления, чем другие соли кальция, и цитрат кальция эффективнее устраняет гиперпаратиреоз у пожилых больных (Н.П.Арлаускас. «Эволюция взглядов на роль комбинированных препаратов Са и D₃ в профилактике и лечении остеопороза», 2006 г., Воронеж, www.voed.ru/evolution_look_cad3_osterosis.htm).

В 1 г цитрата кальция содержится 211 мг элементного кальция, а в 1 г лактата кальция содержится 130 мг элементного кальция (Н.В.Торопцова. «Профилактика постменопаузального остеопороза: роль препаратов кальция и витамина D», Институт ревматологии РАМН, г.Москва, ж. «Гинекология», том 11, т.5, 2005 г., www.consilium-medicum.com/media/gynecology/05_05/287.shtml). Дефицит кальция приводит к остеопорозу, атеросклерозу, остеохондрозу, спондилезу, деменциям и ряду других заболеваний.

Лактоза абсорбируется и усваивается организмом в тонкой кишке (www.solvay-pharma.ru/duphalac/article.aspx?id=741). Она способствует усвоению ионов кальция в верхних отделах кишечника. Лактоза, подвергаясь сбраживанию, поддерживает в кишечнике низкие значения рН, что препятствует образованию нерастворимых фосфорно-кальциевых солей (www.tiensmed.ru/articles/correctfeed11.html).

Лактулоза увеличивает абсорбцию и удержание в организме кальция, магния, цинка, меди и железа (Лактусан стимулирует усвоение минералов, www.lactusan.ru/lactusan/09/), что особенно важно при возрастном снижении абсорбции в период менопаузы. При этом лактулоза эффективнее, чем лактоза и пектин. Впитывание кальция происходит в тонком кишечнике благодаря улучшению растворимости, а также толстом кишечнике под действием лактулозы. Существуют два механизма впитывания кальция: «активное» – трансклеточное впитывание (в основном в двенадцатиперстной кишке и сильно регулируемое витамином D) и «пассивное» – параклеточная транспортировка через тонкий и толстый кишечник.

Лактулоза стимулирует «пассивное» параклеточное впитывание кальция. 10 г лактулозы в день увеличивает на 16% впитывание кальция у женщин в постменопаузе. Так как увеличение впитывания кальция не увеличивает его выделения с мочой, то это свидетельствует об увеличении усвоения кальция в костях и/или задержке резорбции костей. Увеличение кальция в моче в менопаузе оценивается в 20-40 мг/день, который соответствует потере костной массы после менопаузы (40 мг/день составляет 1% костного минерала в год). Баланс кальция может быть увеличен более высоким приемом кальция или путем увеличения биоприсутствия кальция.

С приемом 1000 мг кальция в день и 10 г лактулозы может быть увеличено биоприсутствие кальция на 50 мг/день, то есть в количестве, достаточном для существенного снижения отрицательного баланса кальция у женщин в постменопаузе и развития остеопороза (Дж. Х.М., Ван Ден, Гювель, Тео Муйхс, Вим Ван Доккум. «Лактулоза стимулирует всасывание кальция у женщин в постменопаузе». Исследовательский институт пищевых продуктов и питания, кафедра физиологии, Цейст, Нидерланды, www.lactusan.ru/lib/?pbid=98).

Лактулоза показана при печеночной энцефалопатии, при хирургическом лечении цирроза печени, а также в стадии суб- и декомпенсации. Лактулозу назначают также при хроническом гепатите, синдроме раздраженной толстой кишки, ассоциированном с дисбактериозом кишечника, хроническом панкреатите, запоре различной этиологии, сальмонеллезе, сахарном диабете, ожирении. Обосновано применение лактулозы в целях профилактики и лечения калькулезного холецистита в обеих его стадиях (физико-химической и хирургической), рака прямой кишки, гиперлипидемии (гиперхолестериномии), бронхолегочной инфекции, состояния после геморроидэктомии, дивертикулезе толстой кишки, псориазе, аллергическом дерматите.

Определена целесообразность включения лактулозы в комплекс терапии больных с обтурационной желтухой, хроническими почечными заболеваниями, в том числе сопровождающимися инфекцией, кишечным и вагинальным кандидозом. Лактулозу используют как средство детоксикации при лучевом воздействии на организм, ожоговой болезни, лекарственном, химическом, алкогольном отравлении. Лактулоза значительно эффективнее широко распространенных раздражающих слабительных средств, содержащих сену, бисакодил, которые при длительном применении вызывают канцерогенный эффект (Дегтярева И.И. и др. «Дюфалак (лактулоза): классическое применение и перспективы использования в лечении хронических заболеваний печени и кишечника». Украинская военно-медицинская академия, г.Киев, «Сучасна гастроентерологiя», 2 (8), 2002 г., http:/www.vitapol.kiev.ua/sgastro/journals/G_2002_2/article 16.pdf).

Лактулоза предупреждает развитие рака толстой кишки, снижает уровень холестерина в крови, обладает антидиабетической активностью, антиэндотоксическим и послабляющим действием, улучшает абсорбцию микроэлементов, является питательной средой для развития защитной (полезной) микрофлоры кишечника: бифидобактерий толстого кишечника, имеющих выраженное влияние на иммунитет, лактобактерий и пр. («Клиническая эффективность», www.solvay-pharma.ru/duphalac/article.aspx?id=735). Лактулоза выпускается в виде порошка и сиропа («Характеристики», www.solvay-pharma.ru/duphalac/article.aspx?id=722).

Учитывая гетерогенность и многофакторность в патогенезе остеопороза, а также физиологию костной ткани, в которой на протяжении всей жизни происходят непрерывно связанные между собой процессы костной резорбции и костного формирования, представляется целесообразным сочетанное использование препаратов, влияющих на разные стороны процесса костного ремоделирования. При этом применяются схемы как одновременного длительного использования двух или трех препаратов, влияющих на костную резорбцию или костное формирование, так и последовательного их назначения с использованием постоянного или прерывистого режима лечения.

Комплексная терапия остеопороза предполагает сочетание препаратов, взаимно ослабляющих негативные влияния на организм или костную ткань, а также взаимно усиливающих воздействие на разные звенья патогенеза заболевания. Комплексная терапия (или ADFR-терапия) основана на селективном влиянии применяемых препаратов на резорбирующие или костеобразующие клеточные популяции. Цель такой терапии – создать комбинацию положительного баланса на уровне индивидуальной ремоделирующей единицы и повышения на тканевом уровне ремоделирующей активности. Такая комбинация должна способствовать быстрому приросту костной массы. Этого можно достичь, например, путем активации костной резорбции и костного обмена.

Ниже даны некоторые известные варианты монопрепаратов, имеющих различный терапевтический эффект, которые используются в комплексной терапии остеопороза. Монопрепарат характеризуется тем, что в его составе находится одно активное вещество и целевая добавка, например, в виде наполнителя.

Фосфат+бисфосфонат. В данном случае фосфат и бисфосфонат – это два монопрепарата с разной терапевтической активностью. Фосфат уменьшает содержание ионизированного кальция, что приводит к секреции паратиреоидного гормона (ПТГ) и его активации. Фосфат принимают внутрь при оптимальной суточной дозе 1,4 г. В качестве депрессора применялся бисфосфонат (этидронат). На фоне этой терапии костная масса увеличивалась на 8,4% и уменьшалась частота переломов позвонков в сравнении с контрольной группой.

Фосфат+кальцитонин. В данном случае фосфат и кальцитонин – это два монопрепарата с разной терапевтической активностью. Фосфат уменьшает содержание ионизированного кальция, что приводит к секреции паратиреоидного гормона (ПТГ) и его активации. Кальцитонин – гормон, вызывающий понижение содержания ионов кальция в крови, который, тормозя резорбцию ионов кальция из костей, обеспечивает гомеостаз и рост костной ткани. С использованием этой комбинации на протяжении 6 месяцев применялись фосфат в дозе 1,5 г в сутки и кальцитонин по 50 ME пять дней каждую третью неделю. В конце исследования увеличение костной массы составило 36%. Резорбтивные и остеоидные поверхности в биоптатах увеличились на 60-80%.

Известны также другие режимы комплексного лечения с применением монопрепаратов: кальцитриол+кальцитонин; флюорид+кальций; кальцитриол+флюорид+кальций.

Наиболее часто комбинируют активные метаболиты витамина D с кальцитонином, флюоридом и бисфосфонатами. Несмотря на разный механизм действия флюориды и бисфосфонаты, применяемые в виде монотерапии, способствуют развитию дефектов минерализации. В этом случае добавление к терапии малых доз активных метаболитов витамина D предотвращает нарушения минерализации вновь образованного остеоида (Рожинская Л.Я. «Системный остеопороз: практическое руководство», www.medlibrary.ru/library/).

Все монопрепараты, действие которых преимущественно направлено на ингибирование резорбции костной ткани (эстрогены и вещества аналогичного действия, например флавониды, селективные модуляторы эстрогенных рецепторов (СМЭР); кальцитонины, бисфосфонаты, препараты витамина D, андрогены и анаболические стероиды, тиазидовые диуретики), могут поддерживать существующую костную массу и защищать архитектонику губчатой кости, но не в состоянии существенно увеличивать массу кости (Н.В.Бунчук. «Фармакотерапия остеопороза». Русский Медицинский журнал, www.kuban.su/medicine/shtm/baza/rmj/97-4/4.htm).

Поэтому перспективным является применение совместно с этими веществами веществ, стимулирующих костное формирование, например, таких как паратиреоидный гормон (ПТГ), соматотропный гормон (СТГ, гормон роста), физиологически приемлемые соединения фтора, кремния, стронция и алюминия, фосфаты, оссеин-гидроксиапатитный комплекс (Рожинская Л.Я. «Системный остеопороз: практическое руководство», www.medlibrary.ru/library).

Известна фармацевтическая композиция для лечения остеопороза, содержащая элементы в виде физиологически приемлемых соединений фтора и кальция, например, в составе препарата Тридин (описание препарата www.recipe.ru). Одна таблетка этого препарата содержит 5 мг иона фтора (в виде 134,4 мг глутамина монофторфосфата), 150 мг кальция (в виде кальция глюконат гидрата и кальция цитрат тетрагидрата) и носитель. Данная композиция ускоряет формирование губчатой костной ткани, а также способствует фиксации кальция в костной ткани и стимулирует образование ее минеральной составляющей.

Однако эта известная фармацевтическая композиция не имеет в своем составе веществ, расширяющих комплексное терапевтическое действие препарата, например эстрогенов, СМЭР или бисфосфонатов, способствующих совместно с минеральным элементом – кальцием замедлению костной резорбции.

Известна фармацевтическая композиция для лечения остеопороза на основе оссеин-гидроксиапатитного комплекса, например, в составе препарата Остеогенон. Одна таблетка препарата содержит 291 мг оссеина, в том числе неколлагеновых пептидов и белков – 75 мг и коллагеновых белков – 216 мг; гидроксиапатита – 444 мг, в том числе 178 мг кальция элемента и 82 мг фосфора элемента, остальное – наполнитель. При системном остеопорозе назначают 2-4 таблетки 2 раза в сутки; для ускорения заживления переломов – по 2 таблетки 2-3 раза в сутки, при других показаниях – по 1-2 таблетки в сутки. Данная композиция оказывает стимулирующее действие на остеобласты за счет органического (оссеинового) компонента и тормозящее действие на остеокласты за счет неорганического кальция в составе гидроксиапатита (Инструкция на препарат Остеогенон. www.compendium.com.ua_info/-1241/print/pierre_fabre/osteogenon).

Оссеин-гидроксиапатитный комплекс допустимо комбинировать при лечении постменопаузального остеопороза с другими монопрепаратами антиостеопоротического действия (эстрогенами, кальцитонином, препаратами фтора, бисфосфонатами). Оссеин-гидроксиапатиный комплекс достоверно не предотвращает переломы костей, поэтому рассматривается как дополнительное средство в лечении и профилактике остеопороза (Рожинская Л.Я. «Системный остеопороз: практическое руководство», www.medlibrary.ru/library/). Кроме того, известная фармацевтическая композиция на основе оссеин-гидроксиапатитного комплекса не имеет в своем составе веществ, расширяющих комплексное терапевтическое действие препарата, например эстрогенов, СМЭР или бисфосфонатов, способствующих совместно с минеральным элементом – кальцием замедлению костной резорбции, и веществ, дополнительно ускоряющих формирование костной ткани, например фторидов.

Задачей предлагаемого изобретения является создание комплексной фармацевтической композиции для пероральных фармацевтических препаратов, применяемых при профилактике и лечении остеропороза у женщин в период менопаузы.

Технические результаты, в том числе синергические, которые могут быть получены при использовании предлагаемого изобретения:

– создание различных пероральных лекарственных форм для профилактики и комплексного лечения остеопороза у женщин в период менопаузы на основе активных веществ, ингибирующих резорбцию костной ткани, и активных веществ, стимулирующих костное формирование, а также компонентов, усиливающих терапевтический эффект активных веществ;

– замедление менопаузы и ослабление ее симптомов за счет эстрогеноподобного действия компонентов, входящих в состав предлагаемой композиции;

– более эффективное снижение климактерических расстройств за счет применения компонентов, входящих в состав композиции, а именно: повышение умственной и физической работоспособности, уменьшение забывчивости, усиление мыслительных функций, уменьшение раздражительности и депрессии, восстановление структур нервной ткани; уменьшение метаболических нарушений обмена в тканях;

– уменьшение риска развития сердечно-сосудистых заболеваний, связанных с дефицитом эстрогенов, за счет антиатеросклеротических свойств активных веществ и компонентов, входящих в состав композиции, снижение кардиологического риска и риска инсульта при их применении, а также снижение риска развития высокого кровяного давления;

– уменьшение климактерических дегенеративных изменений кожи, волос, ногтей и слизистых оболочек за счет дерматропных свойств применяемых компонентов;

– снижение вероятности заболевания сахарным диабетом за счет свойств активных веществ и применяемых компонентов;

– снижение вероятности заболевания раком молочной железы, раком прямой кишки и раком гортани за счет онкопротекторных свойств применяемых компонентов;

– улучшение деятельности желудочно-кишечного тракта (ЖКТ);

– усиление приверженности пациентов к использованию препарата за счет объединения препаратов в одной лекарственной форме.

Для решения поставленной задачи в настоящем изобретении предлагается фармацевтическая композиция, содержащая одно активное вещество, способствующее усилению костеобразования или снижению резорбции костной ткани, или несколько подобных активных веществ преимущественно с разным механизмом терапевтического воздействия, элементно-витаминный комплекс, включающий биогенные элементы в виде физиологически приемлемых соединений, способствующие усилению формирования костной ткани и снижению ее резорбции, и витамины, усиливающие терапевтическое действие активных веществ и способствующие усилению формирования костной ткани и снижению ее резорбции, а также наполнитель в виде одного вещества или смеси веществ.

Биогенные элементы – элементы, участвующие в обменных процессах организма.

Предложенная фармацевтическая композиция содержит указанные компоненты, например, при следующем их количестве в суточной терапевтической дозе (г):

Активным веществом, преимущественно способствующим усилению костеобразования, является оссеин-гидроксиапатитный комплекс, или фитин, или фтор, например, в виде монофторфосфата, или их физиологически приемлемая смесь при следующей суточной терапевтической дозе каждого из них (г):

Активным веществом, способствующим преимущественно снижению резорбции костной ткани, является, например, один или несколько синтетических или природных гормонов, или селективный модулятор эстрогенных рецепторов (СМЭР), или бисфосфонат, или флавонид, или анаболический стероид, или тиазидовый диуретик, или их физиологически приемлемая смесь при следующей суточной терапевтической дозе каждого из них (г):

В состав элементно-витаминного комплекса входит кальций в виде физиологически приемлемого соединения, при этом общее содержание кальция в суточной терапевтической дозе фармацевтической композиции с учетом кальция, содержащегося в оссеин-гидроксиапатитном комплексе, составляет, (г):

В состав элементно-витаминного комплекса кроме кальция входят другие элементы, способствующие усилению формирования костной ткани и снижению ее резорбции, в виде физиологически приемлемых соединений, например, магния, или кремния, или бора, или цинка, или меди, или марганца, или их физиологически приемлемая смесь при следующей суточной терапевтической дозе каждого из них (г):

В состав элементно-витаминного комплекса входят витамины фолиевая кислота (витамин В₉), или цианокобаламин (витамин В₁₂), или пиридоксин (витамин В₆), или аскорбиновая кислота (витамин С), или пантотенат кальция (витамин В₃), или рибофлавин (витамин В₂), или холекальциферол (витамин D₃), или фитонадион (витамин K), или d--токоферол (витамин Е), или ретинол (витамин А), или их смесь при следующей суточной терапевтической дозе каждого из них (г):

фолиевая кислота	0,0002-0,0050
цианокобаламин	0,00003-0,00040
пиридоксин	0,002-0,200
аскорбиновая кислота	0,06-1,50
рибофлавин	0,001-0,020
фитонадион	0,00006-0,0005
холекальциферол	0,00001-0,00010
d--токоферол	0,01-0,20
пантотенат кальция	0,002-0,020
ретинола ацетат	0,001-0,010

Фармацевтическая композиция может быть разделена на две группы, учитывающие взаимное положительное влияние компонентов и исключающие их отрицательное влияние друг на друга, например, при следующем их количестве в суточной дозе, (г):

первая группа:

вторая группа:

активное вещество или их смесь	0,0005-0,7000
аскорбиновая кислота	0,06-1,50
фитонадион	0,00006-0,00050
холекальциферол	0,00001-0,00010
d--токоферол	0,01-0,20
пантотенат кальция	0,002-0,020
ретинола ацетат	0,001-0,010
медь	0,0005-0,0100
марганец	0,0002-0,0100
кремний	0,002-0,050
бор	0,001-0,014
магний	0,05-0,80
кальций	0,1-1,5

При этом в качестве активного вещества или смеси активных веществ первая группа компонентов фармацевтической композиции содержит гормон или смесь гормонов, или бисфосфонат, или их физиологически приемлемую смесь, а вторая группа компонентов фармацевтической композиции – селективный модулятор эстрогенных рецепторов, или анаболический стероид, или тиазидовый диуретик, или флавонид, или оссеин-гидроксиапатитный комплекс, или фитин, или монофторфосфат, или их смесь.

Общее содержание кальция элементного в суточной терапевтической дозе второй группы компонентов с учетом кальция элементного, содержащегося в оссеин-гидроксиапатитном комплексе, составляет (г) 0,1-1,5.

Предложен наполнитель, содержащий одно или несколько веществ, усиливающих усвоение активных веществ, биогенных элементов и витаминов в организме. Этот наполнитель содержит в виде смеси лактозу и лактулозу, которые способствуют усвоению элементов в желудочно-кишечном тракте, например кальция, магния, цинка и меди, при соотношении компонентов в смеси (мас.%):

Одноразовые дозы фармацевтической композиции выполнены в виде пероральных форм – таблеток, капсул, порошков в пакетиках.

При этом одноразовые дозы каждой из двух групп компонентов фармацевтической композиции, выполненные в виде пероральных форм – таблеток, капсул, порошков в пакетиках, отличаются цветом.

Кроме того, предложена пероральная форма фармацевтической композиции в виде суспензии, в которой смесь порошков гомогенизирована в сиропе лактулозы, которая является мононаполнителем или одним из компонентов наполнителя.

В настоящее временя не известны комбинированные препараты для перорального применения (таблетки, капсулы, порошки, суспензии), используемые для профилактики и лечения первичного и вторичного остеопороза у женщин, на основе фармацевтической композиции, содержащей одно активное вещество, способствующее усилению костеобразования или снижению резорбции костной ткани, или несколько подобных активных веществ преимущественно с разным механизмом терапевтического воздействия, элементно-витаминный комплекс, включающий компоненты в виде физиологически приемлемых соединений, которые способствуют усилению формирования костной ткани и снижению ее резорбции, и витамины, усиливающие терапевтическое действие активных веществ и способствующие усилению формирования костной ткани и снижению ее резорбции, а также наполнитель в виде одного вещества или смеси веществ, усиливающих усвоение активных веществ, биогенных элементов и витаминов в организме.

В составе предлагаемой комплексной фармацевтической композиции, на основе которой изготавливаются комбинированные препараты для перорального применения (таблетки, капсулы, порошки, суспензии), содержатся активные вещества, имеющие свойства, позволившие использовать их в предлагаемой фармацевтической композиции для комплексной профилактики и лечения остеопороза.

Оссеин-гидроксиапатитный комплекс, оказывающий стимулирующее действие на остеобласты за счет органического (оссеинового) компонента и тормозящее действие на остеокласты за счет неорганического кальция в гидроксиапатитах. Его допустимо комбинировать с эстрогенами, препаратами фтора, бисфосфонатами, кальцитонином.

Монофторфосфат, увеличивающий популяцию остеобластов, что приводит к повышению массы губчатой кости и ее плотности. Биодоступность фтора в препаратах монофторфосфата устойчива и составляет 95%; редко отмечаются побочные явления со стороны желудочно-кишечного тракта (в желудке не образуется гидрофторовая кислота); фармакокинетические показатели устойчивее (чем у фторида натрия); не взаимодействует в кишечнике с пищей и солями кальция, что позволяет принимать их одновременно; при лечении остеопороза фтор должен сочетаться с кальцием, магнием и витаминном D.

Фитин, усиливающий рост и развитие костной ткани.

Эстрогены (совместно с гестогенами), которые подобно эндогенным гормонам снижают потерю костной ткани и уменьшают другие климактерические расстройства у женщин в период менопаузы. Фолиевая кислота потенцирует действие эстрогенов. Комбинация эстроген-гестогенных препаратов с бисфосфонатами дает аддитивный эффект, увеличивая минеральную плотность костной ткани. Их допустимо комбинировать с оссеин-гидроксиапатитным комплексом; рекомендуется принимать в сочетании с препаратами кальция и не рекомендуется принимать в сочетании с селективными модуляторами эстрогенных рецепторов.

Селективные модуляторы эстрогенных рецепторов, которые конкурируют с эндогенными эстрогенами за связывание эстрогенных рецепторов и могут усиливать или подавлять влияние эстрогенов, являясь агонистами эстрогенных рецепторов по отношению к костной ткани, уровню липидов и антагонистами эстрогенных рецепторов по отношению к матке и молочным железам. Они уменьшают процесс резорбции костной ткани и приводят к положительным изменениям баланса кальция в организме, прежде всего за счет уменьшения потерь кальция с мочой. Они не устраняют вазомоторные симптомы климактерия и урогенитальные расстройства, не оказывают анаболического влияния. Их применение с бисфосфонатами дает аддитивный эффект. При их применении рекомендуется принимать препараты кальция; их не рекомендуется принимать в сочетании с эстрогенами.

Бисфосфонаты, которые тормозят костную резорбцию за счет сродства к гидроксиапатиту, накапливаясь в участках резорбции и предотвращая разрушение костной ткани. Их можно применять в совместной терапии постклимактерического остеопороза с эстрогенами, препаратами кальция и витамина D. Основной их недостаток – слабая абсорбция в ЖКТ, уменьшающаяся с одновременным приемом пищи, кальция, пищевых добавок и других лекарственных средств, содержащих поливалентные катионы (например, магний, марганец, железо, алюминий и др.).

Флавониды (например, иприфлавон), обладающие эстрогеноподобным свойством, которые используются в терапии постменопаузального остеопороза, вызывая ростовый эффект. Они, хотя повышают утеротропную активность эстрогенов, лишены эстрогенной активности, обладают прямым подавляющим эффектом в отношении костной резорбции, стимулируют синтез коллагена, а также рост и дифференциацию клональных остеобластических клеток. При лечении постменопаузального остеопороза флавониды эффективно сочетается с кальцитонином и эстрогенными препаратами.

Анаболические стероиды, которые, являясь производными тестостерона, оказывают прямое действие на пролиферацию костных клеток и продукцию остеокальцина; уменьшают костную резорбцию и индуцируют положительный кальциевый баланс благодаря увеличению абсорбции кальция из кишечника и реабсорбции кальция почками. Их использование базируется на том, что человеческие остеобласты имеют рецепторы для андрогенов.

Тиазидовые диуретики, которые обладают способностью уменьшать экскрецию кальция с мочой и увеличивать кальциевый баланс. Их влияние на кальциевый метаболизм является дополнительным к прямому действию антиостеопоротических препаратов на костную резорбцию или кишечную абсорбцию кальция. Они положительно влияют на костную массу в позвонках и периферических отделах скелета, а также снижают при длительном употреблении частоту переломов бедра.

Терапевтическая доза вышеуказанных активных веществ в случае профилактики определяется предрасположенностью пациента к данному заболеванию, а в случае лечения определяется тяжестью заболевания.

В предлагаемой комплексной фармацевтической композиции, на основе которой изготавливаются комбинированные препараты для перорального применения (таблетки, капсулы, порошки, суспензии), используемые для профилактики и лечения первичного и вторичного остеопороза у женщин, содержится элементно-витаминный комплекс, в состав которого входят следующие элементы и витамины, способствующие усилению формирования костной ткани и снижению ее резорбции:

– фолиевая кислота, которая потенцирует действие эстрогенов как эндогенных, так и введенных в организм; совместно с цианкоболамином и пиридоксином обеспечивает основу для нормализации коллагена, причем ее эффективность повышается при их совместном применении; обладает эстрогеноподобным действием, замедляя наступление менопаузы и ослабляя ее симптомы, что позволяет снижать прием гормонов при заместительной терапии климакса; а также имеет ряд других вышеуказанных свойств, полезных при комплексной профилактике и комплексном лечении менопаузальных нарушениях 1-й, 2-й и 3-й групп, в том числе менопаузального остеопороза; при этом эстрогензаместительная терапия ведет к сильному дефициту фолиевой кислоты в организме;

– цианокобаламин (витамин B₁₂), который повышает эффективность фолиевой кислоты, необходим при применении витамина D₃, а также имеет ряд других вышеуказанных свойств, полезных при комплексной профилактике и комплексном лечении менопаузальных нарушений 1-й, 2-й и 3-й групп;

– пиридоксин (витамин В₆), который способствует превращению фолиевой кислоты в ее активную форму; способствует нормализации метаболизма эстрогенов; необходим при применении витамина D₃, а также имеет ряд других вышеуказанных свойств, полезных при комплексной профилактике и комплексном лечении менопаузальных нарушений 1-й, 2-й и 3-й групп, в том числе менопаузального остеопороза; при этом эстрогензаместительная терапия ведет к сильному дефициту пиридоксина в организме;

– рибофлавин (витамин В₂), который, являясь синергистом пиридоксина, требуется для взаимопревращений различных форм витамина В₆, причем его коферменты играют важную роль при превращении пиридоксина и фолиевой кислоты в их активные коферментные формы; а также необходим при применении витамина D₃;

– аскорбиновая кислота (витамин C), которая участвует в метаболизме фолиевой кислоты и в синтезе стероидных гормонов, катехоламинов; улучшает способность организма усваивать кальций и железо, выводит токсичные медь, свинец и ртуть; значительно увеличивает устойчивость витаминов В₁, В₂, A, Е, пантотеновой и фолиевой кислот; необходима при применении витамина D₃; участвует в синтезе коллагена и проколлагена, обеспечивающих структуру мышц, сосудистых тканей, костей и хрящей, а также имеет ряд вышеуказанных свойств, полезных при комплексной профилактике и комплексном лечении менопаузальных нарушений 1-й, 2-й и 3-й групп; ее желательно употреблять вместе с витамином Е, так как в организме они действуют синергично, усиливая действие друг друга;

– фитонадион (витамин K), который играет важную роль в формировании и восстановлении костей, обеспечивая синтез остеокальцина – белка костной ткани, на котором кристаллизуется кальций;

– холекальциферол (витамин D₃), который влияет на общий обмен веществ при метаболизме ионов кальция и фосфата, стимулирует всасывание из кишечника кальция, фосфатов и магния, способствует отложению кальция в костной ткани, а также имеет ряд других вышеуказанных свойств, полезных при комплексной профилактике и комплексном лечении менопаузальных нарушений 1-й, 2-й и 3-й групп; причем при лечении витамином D₃ рекомендуется одновременно принимать витамины группы В, аскорбиновую кислоту и витамин Е, без которого невозможен нормальный метаболизм холекальциферола в печени;

– d--токоферол (витамин Е), который участвует в формировании коллагеновых волокон, в том числе костей, необходим для нормального метаболизма холекальциферола; а также имеет ряд других вышеуказанных свойств, полезных при комплексной профилактике и комплексном лечении менопаузальных нарушений 1-й, 2-й и 3-й групп;

– пантотенат кальция, который в виде пантотеновой кислоты важен для поддержания и восстановления всех клеток тканей, в том числе костной ткани, принимает участие в синтезе жизненно необходимых соединений, таких как гормоны (например, гормоны роста, стресса и половые гормоны) и др.; пантотеновая кислота необходима для нормального поглощения и метаболизма фолиевой кислоты; а также имеет ряд других вышеуказанных свойств, полезных при комплексной профилактике и комплексном лечении менопаузальных нарушений 1-й, 2-й и 3-й групп; при этом витамин В₁₂ содействует включению свободной пантотеновой кислоты в кофермент А, тяжесть проявления недостаточности пантотеновой кислоты снижает аскорбиновая кислота; для эффективной утилизации пантотеновой кислоты необходимы пиридоксин, фолиевая кислота и биотин;

– ретинол (витамин А), который играет важную роль в синтезе прогестерона – женского полового гормона, необходим для развития клеток хрящевой и костной ткани; уменьшает (взаимно) опасность гипервитаминоза витамином D, а также имеет ряд других вышеуказанных свойств, полезных при комплексной профилактике и комплексном лечении менопаузальных нарушений 1-й, 2-й и 3-й групп; для усиления эффективности его необходимо принимать одновременно с токоферолом, кроме того, при низком содержании цинка в организме он плохо усваивается;

– цинк (неполивалентный микроэлемент), например, в виде аминокислотного хелата или цитрата, который облегчает усвоение кальция, участвует в процессах восстановления костной ткани при потере костной массы у людей в преклонном возрасте, нормализует обменные процессы; способствует всасыванию витамина Е и поддержанию нормальной концентрации этого витамина в крови; воздействует на активность гормонов гипофиза, надпочечников и поджелудочной железы; усиливает активность гонадотропных гормонов гипофиза, а также имеет ряд других вышеуказанных свойств, полезных при комплексной профилактике и комплексном лечении менопаузальных нарушений 1-й, 2-й и 3-й групп, при этом он снижает усвоение меди; добавки кальция способны снижать усвоение цинка почти на 50%;

– медь (поливалентный микроэлемент), например, в виде аминокислотного хелата, которая важна при остеопорозе и заболеваниях костно-суставного аппарата; необходима для улучшения гормонального фона у женщин; необходима для выработки коллагена в костях, дает прекрасные результаты при лечении ревматоидного артрита, а также имеет ряд других вышеуказанных свойств, полезных при комплексной профилактике и комплексном лечении менопаузальных нарушений 1-й, 2-й и 3-й групп; снижать усвоение меди способны марганец, аскорбиновая кислота; цинк (в умеренных физиологических дозах) повышает усвоение меди организмом; при этом усиленный прием цинка может привести к дефициту меди; в свою очередь, медь может тормозить усвоение организмом цинка, витамина А; гормональные средства способствуют усиленному выведению меди из организма;

– марганец (поливалентный микроэлемент), например, в виде аминокислотного хелата, который влияет на усвоение кальция и фосфора, необходим для нормального роста костной ткани, формирования хрящей и синовиальной жидкости для смазывания суставов; участвует в обмене гормонов щитовидной железы; обеспечивает развитие соединительной ткани, хрящей, костей; участвует в регуляции обмена витаминов С, Е, группы В, холина, меди; способствует усвоению кальция в организме; а также имеет ряд других вышеуказанных свойств, полезных при комплексной профилактике и комплексном лечении менопаузальных нарушений 1-й, 2-й и 3-й групп, при этом усвоению марганца способствуют витамины В, Е, фосфор и кальций в умеренных количествах, цинк и витамин С, а препятствием усвоению является избыточное поступление фосфора и кальция;.

– бор (неполивалентный микроэлемент), например, в виде аминокислотного хелата, который повышает естественный уровень эстрогенов и тестостерона у женщин и чувствительность клеток к эстрогенам, выступает в качестве катализатора химических реакций, благодаря которым происходит усвоение кальция, препятствует вымыванию кальция из костей, а также имеет ряд других вышеуказанных свойств, полезных при комплексной профилактике и комплексном лечении менопаузальных нарушений 1-й, 2-й и 3-й групп, при этом он тормозит всасывание организмом аскорбиновой кислоты, флавонидов, серосодержащих аминокислот, а недостаточное содержание витамина D усиливает влияние дефицита бора на обмен кальция, магния, фосфора;

– кремний (неполивалентный микроэлемент), например, в виде метилсиланотриолсиликата, который необходим для профилактики и лечения остеопороза, так как служит связующим агентом между коллагеном и гидролизированными аминокислотами, присутствуя в протеогликанах, а также имеет ряд других вышеуказанных свойств, полезных при комплексной профилактике и комплексном лечении менопаузальных нарушений 1-й, 2-й и 3-й групп;

– магний (неполивалентный элемент), например, в виде цитрата, который повышает уровень кальция в тканях, предотвращает кальцификацию мягких тканей, снижает риск образования почечных камней, служит структурным элементом костей, а также имеет ряд других вышеуказанных свойств, полезных при комплексной профилактике и комплексном лечении менопаузальных нарушений 1-й, 2-й и 3-й групп;

– кальций (неполивалентный элемент), например, в виде цитрата, который играет важную роль в образовании и сохранении костной ткани, снижает повышенную активность паратгормона у пожилых больных с остеопорозом, а также имеет ряд других вышеуказанных свойств, полезных при комплексной профилактике и комплексном лечении менопаузальных нарушений 1-й, 2-й и 3-й групп; причем усвоению кальция способствует холекальциферол, лактоза, лактулоза, соляная кислота, лимонная кислота, магний и фосфор; при этом, чтобы кальций попал в кости, а не отложился в других тканях, необходимы пиридоксин, аскорбиновая кислота, фитонадион, магний, цинк и марганец; аскорбиновая кислота, холекальциферол и токоферол способствуют более полному усвоению кальция и препятствуют его вымыванию из костной ткани.

В предложенной фармацевтической композиции вместо предложенного элементно-витаминного комплекса могут быть использованы известные элементно-витаминные комплексы, содержащие большую часть основных вышеперечисленных витаминов и минералов (фолиевую кислоту, цианокобаламин, пиридоксин, аскорбиновую кислоту, рибофлавин, фитонадион, холекальциферол, токоферол, пантонтенат кальция, магний, кальций, цинк, медь, марганец, бор) например, такие как Остео Комплекс (Описание препарата, www.dolgolet.ru/bad/bad-kosti-0,3 html); ЦентраВига (Описание препарата, www.medimag.com.ua); Daily Complete Formula (www.rusatlet.com): LaifPak Nano (nuskin.bz/lp-n.html); MULTI-COMPLEX (litovit.chat.ru/vitamin.htm).

В составе предлагаемой фармацевтической композиции, на основе которой изготавливаются комбинированные препараты для перорального применения (таблетки, капсулы, порошки, суспензии), используемые для профилактики и лечения первичного и вторичного остеопороза у женщин, содержится наполнитель, способствующий увеличению абсорбции и удержанию в организме кальция, магния, цинка и меди.

Таким наполнителем является смесь лактозы и лактулозы при соотношении компонентов в смеси (мас.%):

Как указывалось выше, лактоза и лактулоза способствуют усвоению кальция в кишечнике. Кроме того, лактулоза имеет ряд других вышеуказанных свойств, полезных при комплексной профилактике и комплексном лечении менопаузальных нарушений 1-й, 2-й и 3-й групп.

Выбранное соотношение компонентов наполнителя обеспечивает сыпучесть смеси приблизительно в 10 раз выше, чем у порошка лактулозы, при одновременном снижении гигроскопичности, что важно при изготовлении твердых пероральных форм в виде таблеток, капсул и порошков в пакетиках (саше). Лактулоза производится в виде порошка (ТУ 9223-209-004119785-00) и сиропа ТУ 9229-003-39185375-2003).

При изготовлении суспензии сироп лактулозы используется как водорастворимая основа суспензии, а лактоза- в качестве сухого наполнителя комплексной фармацевтической композиции.

Предложенная фармацевтическая композиция может использоваться для изготовления пероральных форм, таких как порошки, таблетки, капсулы, а также суспензии. При этом в состав композиции входят активные вещества, имеющие преимущественно разный механизм терапевтического воздействия.

Наиболее перспективным является применение предложенной фармацевтической композиции в твердой пероральной форме в виде капсул, чем в виде таблеток, поскольку в сравнении с таблетками изготовление капсульной формы значительно проще и дешевле. Кроме того, капсулы в сравнении с таблетками имеют более высокую биодоступность.

Технологические процессы изготовления капсул с предлагаемой фармацевтической композицией значительно проще, чем технологические процессы изготовления таблеток, за счет того, что капсулы можно заполнять композицией в неизменном виде, не подвергая ее тепловому воздействию и давлению, как в сложном технологическом процессе прессования при изготовлении таблеток. Это снижает стоимость лекарственного препарата в виде капсул по сравнению со стоимостью лекарственного препарата в виде таблеток.

Кроме того, при капсулировании устраняется тепловое воздействие на композицию, характерное для прессования таблеток, которое может приводить к браку из-за теплового воздействия на компоненты композиции.

Приготовление препарата в капсулах без гранулирования, то есть прямым капсулированием смеси порошков, еще больше снижает стоимость изготовления в силу своей экономичности, поскольку не требуется дополнительного оборудования для гранулирования, сокращаются энергозатраты, повышается производительность труда.

Кроме того, предлагаемая фармацевтическая композиция в капсулах обладает более высокой биодоступностью в сравнении с биодоступностью этой же фармацевтической композиции в таблетках.

Более высокая биодоступность объясняется тем, что капсулы быстро набухают и растворяются в желудочно-кишечном тракте. Биополимерная, например желатиновая, оболочка, медленно, порция за порцией, освобождает действующее вещество, обеспечивая его полноценное всасывание. Желатин капсул легко и быстро усваивается даже при тяжелых нарушениях функций желудочно-кишечной системы человека.

Преимуществом капсул является также то, что они легко проглатываются, проницаемы для пищеварительных соков, лечебное действие содержимого проявляется через 5-10 минут после введения, оболочка из желатина непроницаема для летучих жидкостей, газов, кислорода воздуха.

Капсулы с предлагаемой фармацевтической композицией более перспективны для применения в геронтологии, чем таблетки.

Пероральные препараты на основе предлагаемой фармацевтической композиции позволяют обеспечить следующее.

1. Профилактику и комплексное лечение остеопороза у женщин в период менопаузы за счет терапевтических свойств активных веществ, входящих в состав композиции.

2. Профилактику и лечение менопаузальных нарушений 1-й, 2-й и 3-й групп за счет усиления выработки и потенцирования действия эндогенных эстрогенов под действием фолиевой кислоты, которая, кроме того, сама обладает эстрогеноподобным действием, а также бора, повышающего чувствительность клеток к эстрогенам, пантотеновой кислоты и меди, которые участвуют в синтезе эстрогенов. При этом цианокобаламин в составе композиции повышает эффективность действия фолиевой кислоты; пиридоксин способствует превращению фолиевой кислоты в активную форму и нормализует метаболизм эстрогенов; аскорбиновая кислота участвует в метаболизме фолиевой кислоты и синтезе эстрогенов, а также усиливает устойчивость фолиевой кислоты; рибофлавиновые коферменты способствуют превращению фолиевой кислоты в ее активные коферментные формы.

3. Профилактику и лечение менопаузальных нарушений 1-й, 2-й и 3-й групп за счет повышения терапевтической активности вводимых в организм активных веществ – эстрогенов в присутствии фолиевой кислоты и компонентов, усиливающих ее эффективность – цианокобаламина, пиридоксина, аскорбиновой кислоты и рибофлавина.

4. Профилактику и лечение менопаузальных нарушений 1-й, 2-й и 3-й групп за счет вышеуказанной терапевтической активности самой фолиевой кислоты и компонентов, усиливающих ее эффективность (цианокобаламина, пиридоксина, аскорбиновой кислоты и рибофлавина).

5. Снижение менопаузальных нарушений 1-й, 2-й и 3-й групп за счет вышеуказанной активности d--токоферола, которая повышается в присутствии аскорбиновой кислоты.

6. Снижение менопаузальных нарушений 1-й, 2-й и 3-й групп за счет вышеуказанной активности лактулозы, магния и кальция в виде солей, для более полного усвоения которых необходимы аскорбиновая кислота, холекальциферол, токоферол, фитонадион, пиридоксин, цинк и марганец, лактоза и лактулоза.

7. Снижение риска возникновения остеопороза за счет вышеуказанной активности аскорбиновой кислоты, фитонадиона, ретинола, цинка, меди, марганца, бора, кремния, фтора, в виде монофторфосфата, холекальциферола, метаболизм которого невозможен без d--токоферола.

8. Снижение риска заболевания раком миометрия, эндометрия, молочной железы, яичников, прямой кишки, толстой кишки, гортани, пищевода, мочевого пузыря, головного мозга, а также лейкемии за счет онкопротекторных свойств фолиевой кислоты, аскорбиновой кислоты, холекальциферола, ретинола, лактулозы.

9. Улучшение работы ЖКТ за счет свойств фолиевой кислоты, пантотеновой кислоты, магния, кальция, в виде цитрата, лактулозы.

10. Усиление предрасположенности пациентов к профилактике и лечению за счет использования комплексных препаратов в одной лекарственной форме.

Реализация предлагаемого изобретения иллюстрируется следующими примерами, но не ограничивается ими.

Пример 1.

Дозированные порошки фармацевтической композиции на основе оссеин-гидроксиапатитного комплекса, монофторфосфата, флавонида (иприфлавона) и витаминно-минерального комплекса с физиологически приемлемыми соединениями элементов и витаминами, а также наполнителя изготавливают по следующей схеме:

1. Просеивают компоненты (порошки) через сито.

2. Взвешивают компоненты (порошки).

3. Приготавливают массу путем смешивания порошков активных веществ с другими компонентами, применяя методику тритурации, при обязательном контроле неоднородности массы.

4. Дозируют приготовленную массу в пакеты (саше) и герметизируют их, получая препарат следующего состава.

Компоненты, входящие в состав одного пакета	Масса компонента
г	%
иприфлавон	0,2	4,0
фолиевая кислота	0,0003	0,0060
цианокобаламин	0,00003	0,00060
пиридоксин	0,004	0,080
аскорбиновая кислота	0,1	2,0
фитонадион	0,00006	0,00120
рибофлавин	0,003	0,060
холекальциферол	0,00001	0,00020
d--токоферол	0,03	0,60
пантотенат кальция	0,003	0,060
ретинола ацетат	0,002	0,040
цинк	0,006	0,120
медь	0,002	0,040
марганец	0,0006	0,0120
бор	0,005	0,100
кремний	0,004	0,080
монофторфосфат динатриевая соль	0,08	1,60
оссеин-гидроксиапатитный комплекс	1,5 (0,363 элем. Са и 0,167 элем. Р)	30,0
кальция цитрат тетрагидрат	0,68 (0,144 элем. Са)	13,60
магния цитрат тетрагидрат	0,9 (0,125 элем. Mg)	18,0
лактоза	0,35	7,00
лактулоза (порошок)	1,13	22,6
масса содержимого пакетика	5,0	100,0

Наработано по данной технологии 600 штук герметичных пакетов порошков.

Массы дозированных порошков 5 г ± 3%, что соответствует ГФ XI (ст. Порошки). Суточная доза составляет 2 пакета порошка. При приеме дозу препарата рекомендуется размешать в 50-100 мл питьевой воды.

Пример 2.

Дозированные порошки фармацевтической композиции на основе оссеин-гидроксиапатитного комплекса, фитина, селективного модулятора эстрогенных рецепторов (ралоксифена), флавонида (иприфлавона) и элементно-витаминного комплекса с физиологически приемлемыми соединениями элементов и витаминами, а также наполнителя изготавливают, как описано в примере 1, получая препарат следующего состава.

Компоненты, входящие в состав одного пакета	Масса компонента
г	%
ралоксифен	0,05	1,00
иприфлавон	0,1	2,0
фолиевая кислота	0,0002	0,0040
цианокобаламин	0,00003	0,00060
пиридоксин	0,004	0,080
аскорбиновая кислота	0,05	1,00
фитонадион	0,00006	0,00120
рибофлавин	0,002	0,040
холекальциферол	0,00001	0,00020
d--токоферол	0,02	0,40
пантотенат кальция	0,003	0,060
ретинола ацетат	0,002	0,040
цинк	0,007	0,140
медь	0,0005	0,0100
марганец	0,0002	0,0040
бор	0,003	0,060
кремний	0,008	0,160
оссеин-гидроксиапатитный комплекс	1,0 (0,24 элем. Са)	20,0
фитин	0,5	10,0
магния цитрат тетрагидрат	0,86 (0,12 элем. Mg)	17,20
лактоза	0,6	12,0
лактулоза (порошок)	1,79	35,80
масса содержимого пакетика	5,0	100,0

Наработано по данной технологии 600 штук герметичных пакетов порошков.

Массы дозированных порошков 5 г ± 3%, что соответствует ГФ XI (ст. Порошки). Суточная доза составляет 2-4 пакета порошка. При приеме дозу препарата рекомендуется размешать в 50-100 мл питьевой воды.

Пример 3.

Две группы дозированных порошков фармацевтической композиции на основе бисфосфоната (алендроната), флавонида (иприфлавона), монофторфосфата динатриевой соли, элементно-витаминного комплекса, а также наполнителя изготавливают по следующей схеме: первые две стадии процесса выполняют, как описано в Примере 1. Затем приготавливают массу каждой группы путем смешивания порошков компонентов каждой группы, применяя методику тритурации, при обязательном контроле неоднородности массы. Дозируют приготовленную массу каждой группы в пакеты (саше) разного цвета и герметизируют их.

Наработано по данной технологии 600 штук герметичных пакетов порошков со смесью компонентов первой группы, указанных в таблице.

Массы дозированных порошков первой группы 0,5 г ± 5%, что соответствует ГФ XI (ст. Порошки). Суточная доза – 1 пакет. Принимать не менее чем за 60 мин до приема компонентов второй группы, приема других лекарственных средств или пищи. При приеме дозу препарата рекомендуется размешать в 50-100 мл питьевой воды.

Компоненты второй группы, входящие в состав одного пакетика (желтого цвета)	Масса компонента
г	%
иприфлавон	0,15	3,00
монофторфосфат динатриевая соль	0,06	1,20
аскорбиновая кислота	0,05	1,00
фитонадион	0,00009	0,00180
холекальциферол	0,00001	0,00020
d--токоферол	0,02	0,40
пантотенат кальция	0,003	0,060
ретинола ацетат	0,003	0,060
медь	0,0006	0,0120
марганец	0,0003	0,0060
бор	0,003	0,060
кремний	0,01	0,20
магния цитрат тетрагидрат	0,9 (0,125 элем. Mg)	18,00
кальция цитрат тетрагидрат	1,2 (0,25 элем. Са)	24,00
лактоза	0,65	13,00
лактулоза	1,95	39,00
масса содержимого желтого пакетика	5,0	100,0

Наработано по данной технологии 600 штук герметичных пакетов со смесью компонентов, указанных в таблице. Массы дозированных порошков второй группы 5 г ± 3%, что соответствует ГФ XI (ст. Порошки). Дозу препарата второй группы рекомендуется принимать не менее чем через 60 мин после приема дозы препарата первой группы. Суточная доза составляет 4 пакета порошка. При приеме дозу препарата второй группы рекомендуется размешать в 50-100 мл питьевой воды.

Пример 4.

Суспензию с предлагаемой фармацевтической композицией на основе смеси активных веществ селективного модулятора эстрогенных рецепторов (ралоксифена), монофторфосфата динатриевой соли, элементно-витаминного комплекса, а также наполнителя изготавливают по следующей схеме:

1. Размалывают компоненты до размеров частиц в дисперсной фазе не более 0,05 мм.

2. Просеивают компоненты (порошки) через сито.

3. Взвешивают компоненты (порошки).

4. Смешивают компоненты (порошки), применяя методику тритурации, при обязательном контроле неоднородности массы.

5. Приготовленную массу в виде смеси порошков размешивают и гомогенизируют в сиропе лактулозы. Полученную суспензию разливают по 500 г во флаконы.

Компоненты	Одна доза суспензии	Один флакон	Процентное содержание
г	г	%
ралоксифен	0,1	2,5	0,5
фолиевая кислота	0,0004	0,0100	0,002
цианокобаламин	0,00006	0,00150	0,0003
пиридоксин	0,001	0,025	0,005
аскорбиновая кислота	0,54	13,50	2,7
фитонадион	0,00012	0,00300	0,0006
рибофлавин	0,0012	0,0300	0,006
холекальциферол в водорастворимой форме	0,00002	0,00050	0,0001
d--токоферол	0,016	0,400	0,08
пантотенат кальция	0,0016	0,0400	0,008
цинк	0,0016	0,0400	0,008
медь	0,0016	0,0400	0,008
марганец	0,0004	0,0100	0,002
бор	0,006	0,150	0,03
кремний	0,01	0,25	0,05
монофторфосфат динатриевая соль	0,12	3,00	0,6
магния цитрат тетрагидрат	2,6 (0,375 элем.Mg)	65,0	13,0
кальция цитрат тетрагидрат	3,6 (0,75 элем. Са)	90,0	18,0
лактоза	3,0	75,0	15,0
лактулоза сироп	10,0	250,0	50,0
масса суспензионной смеси	20,0	500,0	100,0

Наработано 100 штук флаконов с предложенной фармацевтической композицией.

Отклонение содержания ралоксифсна в 1 г суспензии 0,005 г ± 10%, монофторфосфата динатриевой соли 0,006 г ± 10%, что соответствует требованиям ГФ XI (ст. Суспензии). Суточная доза суспензии – 2 раза по 20 граммов. При приеме дозу препарата рекомендуется размешивать не менее чем в 100 мл питьевой воды.

Пример 5.

Две группы таблеток из фармацевтической композиции на основе эстрогена (эстрадиола валерата), оссеин-гидроксиапатитного комплекса, флавонида (иприфлавона), монофторфосфата динатриевой соли, элементно-витаминного комплекса с компонентами, усиливающими терапевтическое действие активных веществ, а также наполнителя изготавливают, как описано в Примере 1.

Наработано по данной технологии 1000 штук таблеток со смесью компонентов, указанных в таблице.

Распадаемость полученных таблеток не более 15 минут, масса таблеток 0,25 г ± 7,5%, содержание лекарственного вещества 0,001 г ± 15%, однородность дозирования 0,001 г ± 15%, что соответствует ГФ XI (ст. Таблетки).

Суточная доза первой группы таблеток – 1-2 таблетки в сутки.

Компоненты второй группы, входящие в состав одной таблетки розового цвета	Масса компонента
г	%
иприфлавон	0,15	15,0
аскорбиновая кислота	0,1	10,0
фитонадион	0,00009	0,009
холекальциферол	0,00001	0,001
d--токоферол	0,03	3,0
пантотенат кальция	0,004	0,4
ретинола ацетат	0,002	0,2
медь	0,002	0,2
марганец	0,0009	0,09
бор	0,003	0,3
кремний	0,008	0,8
монофторфосфат динатриевая соль	0,08	8,0
оссеин-гидроксиапатитный комплекс	0,3 (0,072 элем. Са)	30,0
лактоза	0,08	8,0
лактулоза (порошок)	0,24	24,0
масса таблетки	1,0	100,0

Наработано по данной технологии 1000 штук таблеток со смесью компонентов, указанных в таблице.

Распадаемость полученных таблеток не более 15 минут, масса таблеток 1,0 г ± 5%, отклонение содержания лекарственных веществ иприфлавона 0,15 г ± 5%, монофторфосфата динатриевой соли 0,08 г ± 7,5%, что соответствует ГФ XI (ст. Таблетки). Суточная доза второй группы таблеток – 4 таблетки.

Пример 6.

Две группы капсул из фармацевтической композиции на основе эстрогена (эстрадиола) и прогестерона (дидрогестерона), флавонида (иприфлавона), тиазидового диуретика (гидрохлортиазида), монофторфосфата динатриевой соли, элементно-витаминного комплекса, а также наполнителя, способствующего усвоению элементов, изготавливают, проводя первые три стадии, как описано в Примере 1. Затем приготовленную массу в виде смеси порошков для каждой группы капсулируют в твердые желатиновые капсулы 3 для первой группы и 00 для второй группы с уплотнением до массы 0,25 г ± 10% для первой группы в каждой капсуле и уплотнением до 1,0 г ± 10% для второй группы в каждой капсуле, получая капсулы фармацевтической композиции следующего состава.

Наработано 1000 штук капсул с компонентами первой группы предложенной фармацевтической композиции.

Распадаемость полученных капсул с компонентами первой группы – менее 20 мин, содержание лекарственных веществ эстрадиола 0,001 г ± 15%, дидрогестерона 0,005 г ± 10%, однородность дозирования эстрадиола 0,001 г ± 15%, дидрогестерона 0,005 г ± 15%, что отвечает требованиям ГФ XI (ст. Капсулы).

Суточная доза первой группы капсул – 2 капсулы.

Компоненты второй группы, входящие в состав одной капсулы (желтого цвета)	Масса компонента
г	%
гидрохлортиазид	0,025	2,5
иприфлавон	0,075	7,5
фитонадион	0,000035	0,0035
аскорбиновая кислота	0,03	3,0
холекальциферол	0,000005	0,0005
d--токоферол	0,004	0,4
пантотенат кальция	0,0004	0,04
ретинола ацетат	0,001	0,1
цинк	0,00046	0,046
бор	0,0015	0,15
кремний	0,0026	0,26
монофторфосфат динатриевая соль	0,03	3,0
магния цитрат тетрагидрат	0,3	30,0
кальция цитрат тетрагидрат	0,4	40,0
лактоза	0,03	3,0
лактулоза	0,1	10,0
масса смеси в капсуле желтого цвета	1,0	100,0

Наработано 1000 штук капсул с компонентами второй группы предложенной фармацевтической композиции.

Распадаемость полученных капсул с компонентами второй группы – менее 20 мин, содержание лекарственных веществ гидрохлортиазида 0,025 г ± 7,5%, иприфлавона 0,075 г ± 7,5%, монофторфосфат динатриевой соли 0,03 г ± 7,5%, однородность дозирования гидрохлортиазида 0,025 г ± 15%, монофторфосфат динатриевой соли 0,03 г ± 15%, что отвечает требованиям ГФ XI (ст. Капсулы). Капсулы второй группы компонентов принимают не менее чем через 60 мин после приема капсул первой группы компонентов. Суточная доза второй группы капсул 4-8 капсул.

Пример 7.

Две группы капсул из фармацевтической композиции на основе бисфосфоната (алендроната), анаболического стероида (оксандролона), флавонида (иприфлавона), монофторфосфата динатриевой соли, элементно-витаминного комплекса, а также наполнителя изготавливают, проводя 3 первых стадии, как описано в Примере 1. Затем приготовленную массу в виде смеси порошков для каждой группы капсулируют в твердые желатиновые капсулы 1 для первой группы и 00 для второй группы с уплотнением до массы 0,5 г ± 10% для первой группы в каждой капсуле и уплотнением до 1,0 г ± 10% для второй группы в каждой капсуле. При этом получают капсулы перорального лекарственного препарата из предложенной фармацевтической композиции следующего состава.

Наработано 1000 штук капсул с компонентами первой группы предложенной фармацевтической композиции.

Распадаемость полученных капсул с компонентами первой группы – менее 20 мин, содержание лекарственного вещества алендроната 0,01 г ± 7,5%, однородность дозирования 0,01 г ± 15%, что отвечает требованиям ГФ XI (ст. Капсулы). Суточная доза первой группы капсул – 1 капсула.

Принимать не менее чем за 60 мин до приема капсулы второй группы, других лекарств или пищи.

Компоненты второй группы, входящие в состав одной капсулы (желтого цвета)	Масса компонента
г	%
оксандролон	0,001	0,100
иприфлавон	0,075	7,5
фитонадион	0,000035	0,003500
аскорбиновая кислота	0,05	5,00
холекальциферол	0,000005	0,000500
рибофлавин	0,002	0,200
d--токоферол	0,005	0,500
пантотенат кальция	0,0014	0,1400
ретинола ацетат	0,001	0,100
медь	0,00046	0,04600
марганец	0,0001	0,0100
бор	0,001	0,100
кремний	0,003	0,300
монофторфосфат динатриевая соль	0,03	3,00
магния цитрат тетрагидрат	0,3	30,0
кальция цитрат тетрагидрат	0,4	40,0
лактоза	0,03	3,00
лактулоза	0,1	10,0
масса смеси в капсуле желтого цвета	1,0	100,0

Наработано 1000 штук капсул с компонентами второй группы предложенной фармацевтической композиции.

Распадаемость полученных капсул с компонентами второй группы – менее 20 мин, содержание лекарственных веществ оксандролона 0,001 г ± 15%, иприфлавона 0,075 г ± 7,5%, монофторфосфата динатриевой соли 0,03 г ± 7,5%, однородность дозирования оксандролона 0,001 г ± 15%, монофторфосфата динатриевой соли 0,03 г ± 15%, что отвечает требованиям ГФ XI (ст. Капсулы). Капсулы второй группы компонентов следует принимать не менее чем через 60 мин после приема капсул первой группы компонентов.

Суточная доза второй группы капсул – 4-8 капсул.

Пример 8.

Две группы капсул фармацевтической композиции на основе бисфосфоната (алендроната) изготавливают, осуществляя первые три стадии, как описано в Примере 1. Затем приготовленную массу в виде смеси порошков для каждой группы капсулируют в твердые желатиновые капсулы 1 для первой группы и 00 для второй группы с уплотнением до массы 0,5 г ± 10% для первой группы в каждой капсуле и уплотнением до 1,0 г ± 10% для второй группы в каждой капсуле. Получают капсулы перорального лекарственного препарата из предложенной фармацевтической композиции следующего состава.

Наработано 1000 штук капсул с компонентами первой группы предложенной фармацевтической композиции.

Распадаемость полученных капсул с компонентами первой группы – менее 20 мин, содержание алендроната 0,01 г ± 7,5%, однородность дозирования 0,01 г ± 15%, что отвечает требованиям ГФ XI (ст. Капсулы). Суточная доза первой группы капсул – 1 капсула. Принимать не мене чем за 60 мин до приема капсулы второй группы, других лекарств или пищи.

Компоненты второй группы, входящие в состав одной капсулы (желтого цвета)	Масса компонента
г	%
ралоксифен	0,035	3,500
иприфлавон	0,075	7,500
фитонадион	0,000035	0,003500
аскорбиновая кислота	0,045	4,500
холекальциферол	0,000005	0,000500
рибофлавин	0,002	0,200
d--токоферол	0,006	0,600
пантотенат кальция	0,0014	0,1400
ретинола ацетат	0,001	0,100
медь	0,00046	0,04600
марганец	0,0001	0,0100
бор	0,001	0,100
кремний	0,003	0,300
монофторфосфат динатриевая соль	0,03	3,00
магния цитрат тетрагидрат	0,2	20,0
кальция цитрат тетрагидрат	0,4	40,0
лактоза	0,05	5,00
лактулоза	0,15	15,0
масса смеси в капсуле желтого цвета	1,0	100,0

Наработано 1000 штук капсул с компонентами второй группы предложенной фармацевтической композиции.

Распадаемость полученных капсул с компонентами второй группы – менее 20 мин, содержание лекарственного вещества ралоксифена 0,035 г ± 7,5%, иприфлавона 0,075 г ± 7,5%, монофторфосфата динатриевой соли 0,03 г ± 7,5%, однородность дозирования ралоксифена 0,035 г ± 15%, монофторфосфата динатриевой соли 0,03 г ± 15%, что отвечает требованиям ГФ XI (ст. Капсулы). Капсулы второй группы компонентов следует принимать не менее чем через 60 мин после приема капсул первой группы компонентов. Суточная доза второй группы капсул – 4-8 капсул.

Сочетание компонентов в предложенной фармацевтической композиции обеспечивает достижение технического, в том числе синергического эффекта комбинированных препаратов на основе предложенной фармацевтической композиции, который заключается в следующем:

– создание различных пероральных лекарственных форм для профилактики и комплексного лечения остеопороза у женщин в период менопаузы;

– замедление менопаузы и ослабление ее симптомов за счет эстрогеноподобного действия компонентов, входящих в состав предлагаемой композиции;

– более эффективное снижение климактерических расстройств за счет применения компонентов, входящих в состав композиции, а именно: повышение умственной и физической работоспособности, уменьшение забывчивости, усиление мыслительных функций, уменьшение раздражительности и депрессии, восстановление структур нервной ткани; уменьшение метаболических нарушений обмена в тканях;

– уменьшение риска развития сердечно-сосудистых заболеваний, связанных с дефицитом эстрогенов, за счет антиатеросклеротических свойств активных веществ и компонентов, входящих в состав композиции, снижение кардиологического риска и риска инсульта при их применении, а также снижение риска развития высокого кровяного давления;

– уменьшение климактерических дегенеративных изменений кожи, волос, ногтей и слизистых оболочек за счет дерматропных свойств применяемых компонентов;

– снижение вероятности заболевания сахарным диабетом за счет свойств активных веществ и применяемых компонентов;

– снижение вероятности заболевания раком молочной железы, раком прямой кишки и раком гортани за счет онкопротекторных свойств применяемых компонентов;

– улучшение деятельности желудочно-кишечного тракта (ЖКТ);

– усиление приверженности пациентов к использованию препарата за счет объединения препаратов в одной лекарственной форме.

Несмотря на кажущуюся простоту предлагаемого решения поставленной задачи до сих пор аналогичного решения не было предложено,

Препараты на основе предлагаемой фармацевтической композиции обеспечивают комплексную профилактику и лечение остеопороза у женщин за счет присутствия в композиции компонентов с разными механизмами терапевтического воздействия на данное заболевание.

Предлагаемая фармацевтическая композиция может быть рекомендована для использования при серийном выпуске в фармацевтическом производстве пероральных препаратов для профилактики и лечения менопаузального остеопороза у женщин.

Формула изобретения

1. Фармацевтическая композиция для профилактики и лечения остеопороза у женщин в период менопаузы, включающая, по меньшей мере, одно вещество, выбранное из ряда: активное вещество, снижающее резорпцию костной ткани, в том числе бисфосфонат или гормон, или активное вещество, стимулирующее костеобразование, или их смесь, витамины и наполнитель, отличающаяся тем, что она дополнительно содержит, по крайней мере, одно активное вещество, снижающее резорбцию костной ткани, выбранное из ряда веществ, преимущественно с разными механизмами действия: селективный модулятор эстрогенных рецепторов, флавонид, тиазидовый диуретик, в качестве гормона – эстроген или анаболический стрероид, или их физиологически приемлемую смесь, и, при необходимости, дополнительно она содержит, по крайней мере, одно активное вещество, стимулирующее костеобразование, при этом вещества, стимулирующие костеобразование, выбраны из ряда: оссеин-гидроксиапатитный комплекс, фитин, монофторфосфат или фторид натрия, или их физиологически приемлемую смесь, а также она дополнительно содержит элементы, образующие с витаминами витаминно-минеральный комплекс, при следующем содержании компонентов в суточной терапевтической дозе композиции (г):

2. Фармацевтическая композиция по п.1, отличающаяся тем, что в составе витаминно-минерального комплекса она содержит, по крайней мере, одно вещество, выбранное из ряда: кальций, магний, кремний, бор, цинк, медь, марганец, фолиевая кислота, цианокобаламин, пиридоксин, аскорбиновая кислота, пантотенат кальция, рибофлавин, холекальциферол, фитонадион, d-a-токоферол, ретинола ацетат или их физиологически приемлемую соль.

3. Фармацевтическая композиция по п.1, отличающаяся тем, что пероральная форма выполнена в виде суспензии, в которой смесь активных веществ и компонентов витаминно-минерального комплекса гомогенизирована в сиропе лактулозы, при этом сироп лактулозы является мононаполнителем или одним из компонентов наполнителя.

4. Фармацевтическая комбинация для профилактики и лечения остеопороза у женщин в период менопаузы, включающая, по меньшей мере, одно вещество, выбранное из ряда: активное вещество, снижающее резорбцию костной ткани, в том числе бисфосфонат или гормон, или активное вещество, стимулирующее костеобразование, или их смесь, витамины и наполнитель, отличающаяся тем, что она дополнительно содержит, по крайней мере, одно активное вещество, снижающее резорбцию костной ткани, выбранное из ряда веществ, преимущественно с разными механизмами действия: селективный модулятор эстрогенных рецепторов, флавонид, тиазидовый диуретик, в качестве гормона – эстроген или анаболический стрероид, или их физиологически приемлемую смесь, и, при необходимости, дополнительно она содержит, по крайней мере, одно активное вещество, стимулирующее костеобразование, при этом вещества, стимулирующие костеобразование, выбраны из ряда: оссеин-гидроксиапатитный комплекс, фитин, монофторфосфат или фторид натрия, или их физиологически приемлемую смесь, а также она дополнительно содержит элементы, образующие с витаминами витаминно-минеральный комплекс, при следующем содержании компонентов в суточной терапевтической дозе композиции (г):

при этом указанные компоненты она содержит в виде двух композиций, в которых учтено взаимное положительное влияние компонентов и исключающее их отрицательное влияние друг на друга.

5. Фармацевтическая комбинация по п.4, отличающаяся тем, что в составе витаминно-минерального комплекса она содержит, по крайней мере, одно вещество, выбранное из ряда: кальций, магний, кремний, бор, цинк, медь, марганец, фолиевая кислота, цианокобаламин, пиридоксин, аскорбиновая кислота, пантотенат кальция, рибофлавин, холекальциферол, фитонадион, d-a-токоферол, ретинола ацетат или их физиологически приемлемую соль.

6. Фармацевтическая комбинация по п.4, отличающаяся тем, что пероральная форма выполнена в виде суспензии, в которой смесь активных веществ и компонентов витаминно-минерального комплекса гомогенизирована в сиропе лактулозы, при этом сироп лактулозы является мононаполнителем или одним из компонентов наполнителя.