Патент на изобретение №2379030
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
(54) ПРИМЕНЕНИЕ АГОНИСТОВ РЕЦЕПТОРА СФИНГОЗИН-1-ФОСФАТА (S1P) ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ДЕГЕНЕРАТИВНЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ ГОЛОВНОГО МОЗГА
(57) Реферат:
Предложены фармацевтическая композиция, содержащая терапевтически эффективное количество 2-амино-2-[2-(4-октилфенил)этил]пропан-1,3-диола в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли для лечения прогрессирующей деменции или дегенеративных заболеваний головного мозга, и соответствующий способ лечения. Показано ингибирование соединением хемотаксиса моноцитов, вызванного
Настоящее изобретение относится к новому применению агониста рецептора сфингозин-1-фосфата (S1P), прежде всего для лечения прогрессирующих деменций или дегенеративных заболеваний головного мозга. Агонисты S1P-рецептора представляют собой соединения, сигнал которых обладает агонистическим действием в отношении одного или нескольких рецепторов сфингозин-1-фосфтата, например S1P1-S1P8. Связывание агониста с S1P-рецептором может приводить, например, к диссоциации внутриклеточных гетеротримерных G-протеинов с образованием G Аффинность к связыванию агонистов S1P-рецептора с индивидуальными человеческими S1P-рецепторами можно оценивать с помощью следующего анализа. Активность соединений в качестве агонистов S1P-рецептора определяют с использованием человеческих S1P-рецепторов S1P1, S1Р3, S1P2, S1P4 и S1P5. Функциональную активацию рецептора определяют путем количественной оценки индуцированной соединением связывания GTP [ Интернализацию и десенсибилизацию S1P-рецепторов определяют с использованием, например, клеток яичника китайского хомячка (СНО), трансфектированных меченным с помощью myc человеческим S1P-рецептором. Интернализацию рецептора в результате стимуляции агонистом определяют с помощью FACS-анализа с использованием флуоресцентномеченных антител к myc. Предпочтительными агонистами S1P-рецептора являются, например, соединения, которые помимо способности связываться с S1P обладают способностью усиливать хоминг лимфоцитов, например, соединения, которые вызывают лимфопению, являющуюся результатом перераспределения, предпочтительно обратимого, лимфоцитов из кровотока во вторичную лимфатическую ткань, не вызывая при этом генерализованную иммуносупрессию. Необработанные клетки секвестрируют; стимулируют миграцию CD4- и CD8-T-клеток и В-клеток из крови в лимфатические узлы (ЛУ) и пейеровы бляшки (ПБ). Способность вызывать хоминг лимфоцитов можно оценивать с помощью следующего анализа истощения лимфоцитов крови (Blood Lymphocyte Depletion). Агонист S1P-рецептора или носитель вводят крысам орально путем кормления через желудочный зонд. Берут образцы крови из хвоста для гематологической оценки в день – 1, получая основные значения для каждого животного, и через 2, 6, 24, 48 и 72 ч после обработки. В этом анализе агонист S1P-рецептора снижает количество (истощает) лимфоцитов периферической крови, например, на 50%, при введении в дозе, например <20 мг/кг. Предпочтительными агонистами S1P-рецептора являются также соединения, которые помимо их способности связываться с S1P обладают способностью также интернализировать/десенсибилизировать S1P-рецепторы, что приводит к антагонистическому действию на воспалительные процессы, вызываемые лизофосфолипидами, т.е. сфингозин-1-фосфатом (S1P), сфингофосфорилхолином (SPC), лизофосфатидной кислотой (LPA) и др., в клетках сосудистой сети, например эндотелиальных клетках. Способность соединений вызывать интернализацию/десенсибилизацию можно определять с использованием СНО-клеток, трансфектированных человеческим меченным с помощью myc S1P-рецептором. Примерами приемлемых агонистов S1P-рецептора являются, например: – Соединения, описанные в ЕР 627406 А1, например соединение формулы I
в которой R1 обозначает прямую или разветвленную углеродную С12-С22цепь – которая может содержать связь или гетероатом, выбранные из группы, включающей двойную связь, тройную связь, О, S, NR6, где R6 обозначает Н, алкил, аралкил, ацил или алкоксикарбонил и карбонил, и/или – в которой может находиться в качестве заместителя алкоксигруппа, алкенилоксигруппа, алкинилоксигруппа, аралкилоксигруппа, ацил, алкиламиногруппа, алкилтиогруппа, ациламиногруппа, алкоксикарбонил, алкоксикарбониламиногруппа, ацилоксигруппа, алкилкарбамоил, нитрогруппа, галоген, аминогруппа, гидроксииминогруппа, гидроксигруппа или карбоксигруппа; или R1 обозначает – фенилалкил, в котором алкил обозначает прямую или разветвленную углеродную С6-С20цепь; или – фенилалкил, в котором алкил обозначает прямую или разветвленную углеродную С1-С30цепь, где фенилалкил замещен – прямой или разветвленной углеродной С6-С20цепью, необязательно замещенной галогеном, – прямой или разветвленной углеродной С6-С20алкоксигруппой, необязательно замещенной галогеном, – прямой или разветвленной С6-С20алкенилоксигруппой, – фенилалкоксигруппой, галофенилалкоксигруппой, фенилалкоксиалкилом, феноксиалкоксигруппой или феноксиалкилом, – циклоалкилалкилом, замещенным С6-С20алкилом, – гетероарилалкилом, замещенным С6-С20алкилом, – гетероциклическим С6-С20алкилом или – гетероциклическим алкилом, замещенным С2-С20алкилом, и где алкильный радикал может иметь – в углеродной цепи связь или гетероатом, выбранные из двойной связи, тройной связи, О, S, сульфинила, сульфонила или NR6, где R6 имеет указанные выше значения, и – в качестве заместителя алкоксигруппу, алкенилоксигруппу, алкинилоксигруппу, аралкилоксигруппу, ацил, алкиламиногруппу, алкилтиогруппу, ациламиногруппу, алкоксикарбонил, алкоксикарбониламиногруппу, ацилоксигруппу, алкилкарбамоил, нитрогруппу, галоген, аминогруппу, гидроксигруппу или карбоксигруппу, и R2, R3, R4 и R5, каждый независимо друг от друга, обозначает Н, C1-C4алкил или ацил или его фармацевтически приемлемая соль; – Соединения, описанные в ЕР 1002792 А1, например соединение формулы II
в которой m обозначает 1-9 и R’2, R’3, R’4 и R’5 каждый независимо друг от друга обозначает Н, алкил или ацил, или его фармацевтически приемлемая соль; – Соединения, описанные в ЕР 0778263 А1, например соединение формулы III
в которой W обозначает Н; C1-C6алкил, C2-C6алкенил или C2-C6алкинил; незамещенный или замещенный ОН-группой фенил; Р”4O(СН2)n; или C1-C6алкил, замещенный 1-3 заместителями, выбранными из группы, включающей галоген, C3-C8циклоалкил, фенил и фенил, замещенный ОН; Х обозначает Н или незамещенный или замещенный алкил с прямой цепью, несущий количество р атомов углерода, или незамещенную или замещенную алкоксигруппу с прямой цепью, несущую (р-1) атомов углерода, например замещенную 1-3 заместителями, выбранными из группы, включающей C1-C6алкил, ОН, C1-C6алкоксигруппу, ацилоксигруппу, аминогруппу, C1-C6алкиламиногруппу, ациламиногруппу, оксогруппу, галоC1-C6алкил, галоген, незамещенный фенил и фенил, замещенный 1-3 заместителями, выбранными из группы, включающей C1-C6алкил, ОН, C1-C6алкоксигруппу, ацил, ацилоксигруппу, аминогруппу, C1-C6алкиламиногруппу, ациламиногруппу, галоC1-C6алкил и галоген; Y обозначает Н, C1-C6алкил, ОН, C1-C6алкоксигруппу, ацил, ацилоксигруппу, аминогруппу, C1-C6алкиламиногруппу, ациламиногруппу, галоC1-C6алкил или галоген, Z2 обозначает простую связь или алкилен с прямой цепью, несущей q атомов углерода, р и q каждый независимо друг от друга обозначает целое число от 1 до 20 при условии, что 6 или его фармацевтически приемлемую соль, – Соединения, описанные в WO 02/18395, например соединение формулы IVa или IVb
в которой Ха обозначает О, S, NR1s или группу -(CH2)na-, где группа является незамещенной или замещена 1-4 атомами галогена; nа обозначает 1 или 2, R1s обозначает Н или C1-C4алкил, где алкил незамещен или замещен галогеном; R1a обозначает Н, ОН, C1-C4алкил или ОС1-С4алкил, где алкил незамещен или замещен 1-3 атомами галогена; R1b обозначает Н, ОН или C1-C4алкил, где алкил незамещен или замещен галогеном; R2a, каждый независимо друг от друга, выбирают из Н или C1-C4алкила, где алкил незамещен или замещен галогеном; R3a обозначает Н, ОН, галоген или ОC1-C4алкил, где алкил незамещен или замещен галогеном; и R3b обозначает Н, ОН, галоген, C1-C4алкил, где алкил незамещен или замещен гидроксигруппой, или ОC1-C4алкил, где алкил незамещен или замещен галогеном; Ya обозначает -СН2-, -С(O)-, -СН(ОН)-, -C(=NOH)-, О или S и R4a обозначает С4-С14алкил или С4-С14алкенил; или его фармацевтически приемлемая соль или гидрат; – Соединения, описанные в WO 02/076995, например соединение формулы V
в которой mc обозначает 1,2 или 3; Хc обозначает О или простую связь; R1c обозначает Н; C1-C6алкил, необязательно замещенный ОН, ацилом, галогеном, C3-C10циклоалкилом, фенилом или гидроксифениленом; C2-С6алкенил; C2-C6алкинил; или фенил, необязательно замещенный ОН-группой; R2c обозначает
где R5c обозначает Н или C1-C4алкил, необязательно замещенный 1, 2 или 3 атомами галогена, и R6c обозначает Н или C1-C4алкил, необязательно замещенный галогеном; R3c и R4c каждый независимо друг от друга обозначает Н, C1-C4алкил, необязательно замещенный галогеном, или ацил, и Rc обозначает C13-C20алкил, который необязательно может нести в цепи атом кислорода и который необязательно может быть замещен нитрогруппой, галогеном, аминогруппой, гидроксигруппой или карбоксигруппой; или фрагмент формулы (а)
в которой R7c обозначает Н, C1-C4алкил или C1-C4алкоксигруппу и R8c обозначает замещенный C1-C20алканоил, фенил C1-C14алкил, где C1-C14алкил необязательно замещен галогеном, или ОН-группу, циклоалкил C1-C14алкоксигруппу или фенил C1-C14алкоксигруппу, где циклоалкильное или фенильное кольцо необязательно замещено галогеном, C1-C4алкилом и/или C1-C4алкоксигруппой, фенил C1-C4алкокси-C1-C4алкил, феноксиC1-C14алкоксигруппу или феноксиC1-C14алкил, Rc обозначает также фрагмент формулы (а), в которой R8c обозначает C1-C14алкоксигруппу, когда R1c обозначает C1-C4алкил, C2-C6алкенил или C2-C6алкинил, или соединение формулы VI
в которой nх обозначает 2, 3 или 4, R1x обозначает Н; C1-C6алкил, необязательно замещенный ОН-группой, ацилом, галогеном, циклоалкилом, фенилом или гидроксифениленом; C2-C6алкенил; C2-C6алкинил; или фенил, необязательно замещенный ОН-группой, R2x обозначает Н, C1-C4алкил или ацил, R3x и R4x каждый независимо друг от друга обозначает Н, C1-C4алкил, необязательно замещенный галогеном или ацилом, R5x обозначает Н, C1-C4алкил или C1-C4алкоксигруппу и R6x обозначает C1-C20алканоил, замещенный циклоалкилом; циклоалкилC1-C14алкоксигруппу, в которой циклоалкильное кольцо необязательно замещено галогеном, C1-C4алкилом и/или C1-C14алкоксигруппой; фенилC1-C14алкоксигруппу, в которой фенильное кольцо необязательно замещено галогеном, C1-C4алкилом и/или C1-C4алкоксигруппой, R6x обозначает также C1-C14алкоксигруппу, когда R1x обозначает C2-C4алкил, замещенный ОН-группой, или пентилоксигруппу или гексилоксигруппу, когда R1x обозначает C1-C4алкил, при условии, что R6x не обозначает фенилбутиленоксигруппу, когда либо R5x обозначает Н, либо R1x обозначает метил, или его фармацевтически приемлемая соль; – Соединения, описанные в WO 02/06268 A1, например соединение формулы VII
в которой R1d и R2d каждый независимо друг от друга обозначает Н или аминозащитную группу; R3d обозначает водород, гидроксизащитную группу или фрагмент формулы
R4d обозначает (низш.)алкил; nd обозначает целое число от 1 до 6; Xd обозначает этилен, винилен, этинилен, группу формулы – D-СН2– (где D обозначает карбонил, -СН(ОН)-, О, S или N), арил или арил, имеющий вплоть до 3 заместителей, выбранных из указанных ниже в группе а; Yd обозначает простую связь, C1-C10алкилен, C1-C10алкилен, имеющий вплоть до 3 заместителей, выбранных из групп а и b, C1-C10алкилен, несущий О или S в середине или в конце углеродной цепи, или C1-C10алкилен, несущий О или S в середине или конце углеродной цепи, который имеет вплоть до 3 заместителей, выбранных из указанных в группах а) и б); R5d обозначает водород, циклоалкил, арил, гетероцикл, циклоалкил, имеющий вплоть до 3 заместителей, выбранных из указанных в группах а) и б), арил, имеющий вплоть до 3 заместителей, выбранных из указанных в группах а) и b), или гетероцикл, имеющий вплоть до 3 заместителей, выбранных из указанных в группах а) и б); R6d и R7d каждый независимо друг от друга обозначает Н или заместитель, выбранный из указанных в группе а); R8d и R9d каждый независимо друг от друга обозначает Н или C1-C4алкил, необязательно замещенный галогеном; в группу а) входят галоген, (низш.)алкил, гало(низш.)алкил, (низш.)алкоксигруппа, (низш.)алкилтиогруппа, карбоксил, (низш.)алкоксикарбонил, гидроксигруппа, алифатический (низш.)ацил, аминогруппа, моно(низш.)алкиламиногруппа, ди(низш.)алкиламиногруппа, алифатическая (низш.)ациламиногруппа, цианогруппа или нитрогруппа; и в группу б) входят циклоалкил, арил, гетероцикл, каждый из которых необязательно может нести вплоть до 3 заместителей, выбранных из указанных в группе а); при условии, что когда R5d обозначает водород, то Yd обозначает либо простую связь, либо линейный C1-C10алкилен; или его фармацевтически приемлемая соль или сложный эфир; – Соединения, описанные в JP-14316985 (JP2002316985), например соединение формулы VIII
в которой R1e, R2e, R3e, R4e, R5e, R6e, R7e, nе, Хе и Ye имеют значения, указанные в JP-14316985; или его фармацевтически приемлемая соль или сложный эфир; – Соединения, описанные в WO 03/29184 и WO 03/29205, например соединения формулы IX
в которой Xf обозначает О или S, и R1f, R2f, R3f и nf имеют значения, указанные в WO 03/29184 и 03/29205, R4f и R5f каждый независимо друг от друга обозначает Н или фрагмент формулы
в которой R8f и R9f, каждый независимо друг от друга обозначает Н или C1-C4алкил, необязательно замещенный галогеном; например 2-амино-2-[4-(3-бензилоксифенокси)-2-хлорфенил]пропил-1,3-пропандиол или 2-амино-2-[4-(бензилоксифенилтио)-2-хлорфенил]пропил-1,3-пропандиол; или их фармацевтически приемлемые соли; – Соединения, описанные в WO 03/062252 A1, например соединение формулы Х
в которой Аr обозначает фенил или нафтил; mg и ng каждый независимо друг от друга обозначает 0 или 1; А выбирают из группы, включающей СООН, РО3Н2, РО2Н, SO3Н, РО(C1-C3алкил)ОН и 1H-тетразол-5-ил; R1g и R2g каждый независимо друг от друга, обозначает Н, галоген, ОН, СООН или C1-C4алкил, необязательно замещенный галогеном; R3g обозначает Н или C1-C4алкил, необязательно замещенный галогеном или ОН-группой; R4g каждый независимо друг от друга обозначает галоген или необязательно замещенный галогеном C1-C4алкил или C1-C3алкоксигруппу; и каждый Rg и М имеют одно из значений, указанных для В и С соответственно в WO 03/062252 A1; – Соединения, описанные в WO 03/062248 A2, например соединение формулы XI
в которой Ar обозначает фенил или нафтил; n обозначает 2, 3 или 4; А обозначает СООН, 1H-тетразол-5-ил, РО3Н2, РO2Н2, -SO3Н или PO(R5h)OH, где R5h выбирают из группы, включающей C1-C4алкил, гидроксиC1-C4алкил, фенил, -СО-C1-C3алкоксигруппу и -СН(ОН)фенил, где фенил или фенильный радикал необязательно замещены; R1h и R2h каждый независимо друг от друга обозначает H, галоген, ОН, СООН или необязательно замещенный галогеном C1-C6алкил или фенил; R3h обозначает Н или C1-C4алкил, необязательно замещенный галогеном и/или ОН; R4h каждый независимо друг от друга обозначает галоген, ОН, СООН, C1-C4алкил, S(O)0,1или2C1-C3алкил, C1-C3алкоксигруппу, C3-C6циклоалкоксигруппу, арил или аралкоксигруппу, где алкильные фрагменты необязательно могут быть замещены 1-3 атомами галогена; и каждый Rg и М имеют одно из значений, указанных для В и С соответственно, в WO 03/062248 A2; – Соединения, описанные в WO 04/026817, например соединение формулы XII
в которой R1j обозначает галоген, тригалометил, C1-C4алкил, C1-C4алкоксигруппу, C1-C4алкилтиогруппу, аралкил или необязательно замещенную феноксигруппу или аралкилоксигруппу, R2j обозначает Н, галоген, тригалометил, C1-C4алкил, C1-C4алкоксигруппу, аралкил или аралкилоксигруппу, R3j обозначает Н, галоген, трифторметил, C1-C4алкил, C1-C4алкоксигруппу, C1-C4алкилтиогруппу или бензилоксигруппу, R4j обозначает Н, C1-C4алкил, фенил, бензил, необязательно замещенный алифатическим (низш.)ацилом, имеющим от 1 до 5 атомов углерода, или необязательно замещенным бензоилом, R5j обозначает Н, моногалометил, C1-C4алкил, C1-C4алкоксигруппу, C1-C4алкилтиогруппу, гидроксиэтил, гидроксипропил, фенил, аралкил, C2-C4алкенил или C2-C4алкинил, R6j и R7j, каждый независимо друг от друга, обозначает Н или C1-C4алкил, Xj обозначает О, S, SO или SO2 и nj, обозначает 1, 2, 3 или 4, или его фармацевтически приемлемая соль. Согласно еще одному варианту осуществления изобретения агонист S1P-рецептора, применяемый в комбинации, предлагаемой в изобретении, может обладать также селективностью в отношении S1P1-рецептора, например представлять собой соединение, обладающее по меньшей мере 20-кратной селективностью, например 100, 500, 1000 или 2000-кратной селективностью в отношении S1P1-рецептора по сравнению с S1P3-рецептором, при оценке соотношения ЕС50 для S1P1-рецептора и ЕС50 для S1P3-рецептора с использованием анализа связывания 35S-GTP или
Когда соединения формул I-XIV несут один или несколько асимметричных центров в молекуле, предлагаемой в настоящем изобретении, то под объем изобретения подпадают различные оптические изомеры, а также все рацематы, диастереоизомеры и их смеси. Соединения III или IVb, в которых атом углерода, несущий аминогруппу, является асимметричным, предпочтительно находятся в R-конфигурации на этом атоме углерода. Соединения формул I-XIV могут находиться в свободной форме или в форме соли. Примерами фармацевтически приемлемых солей соединений формул I-XIII являются соли с неорганическими кислотами, такие как гидрохлорид, гидробромид и сульфат, соли с органическими кислотами, такие как ацетат, фумарат, малеат, бензоат, цитрат, малат, метансульфонат и бензолсульфонат, или при необходимости соли с металлами, такими как натрий, калий, кальций и алюминий, соли с аминами, такими как триэтиламин, и соли с двухосновными кислотами, такими как лизин. Соединения и соли, входящие в комбинацию, предлагаемую в настоящем изобретении, могут находиться в форме гидрата и сольвата. В каждом случае, когда даются ссылки на заявки на патент, подразумевается, что сущность изобретения, касающаяся соединений, включена в настоящее описание в качестве ссылки. Ацил может обозначать остаток Ry-CO-, где Ry обозначает C1-C6алкил, C3-C6циклоалкил, фенил или фенилC1-C4алкил. Если не указано иное, то алкил, алкоксигруппа, алкенил или алкинил могут иметь прямую или разветвленную цепь. Когда в соединениях формулы I углеродная цепь в качестве R1 является замещенной, то предпочтительно она замещена галогеном, нитрогруппой, аминогруппой, гидроксигруппой или карбоксигруппой. Когда в углеродной цепи находится необязательно замещенный фенилен, то углеродная цепь предпочтительно является незамещенной. Когда фениленовый фрагмент является замещенным, то предпочтительно он замещен галогеном, нитрогруппой, аминогруппой, метоксигруппой, гидроксигруппой или карбоксигруппой. Предпочтительными соединениями формулы I являются соединения, в которых R1 обозначает C13-C20алкил, необязательно замещенный нитрогруппой, галогеном, аминогруппой, гидроксигруппой или карбоксигруппой, и более предпочтительно, в которых R1 обозначает фенилалкил, замещенный C6-C14алкильной цепью, необязательно замещенной галогеном, а алкильный фрагмент обозначает C1-C6алкил, необязательно замещенный гидроксигруппой. Более предпочтительно R1 обозначает фенилC1-C4алкил, в котором фенил замещен прямой или разветвленной, предпочтительно прямой, C6-C14алкильной цепью. С6-С14алкильная цепь может находиться в орто-, мета- или пара-положении, предпочтительно в пара-положении. Предпочтительно каждый R2-R5 обозначает Н. Предпочтительным соединением формулы I является 2-амино-2-тетрадецил-1,3-пропандиол. Особенно предпочтительным агонистом формулы I S1P-рецептора является FTY720, т.е. 2-амино-2-[2-(4-оксилфенил)этил]пропан-1,3-диол в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли (обозначено далее как Соединение А), например в форме гидрохлорида:
Предпочтительным соединением формулы II является соединение, в котором каждый R’2-R’5 обозначает Н и m обозначает 4, т.е. 2-амино-2-{2-[4-(1-оксо-5-фенилпентил)фенил]этил}пропан-1,3-диол, в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли (обозначено далее как Соединение Б), например в форме гидрохлорида. Предпочтительным соединением формулы III является соединение, в котором W обозначает СН3, каждый R”1-R”3 обозначает Н, Z2 обозначает этилен, Х обозначает гептилоксигруппу и Y обозначает Н, т.е. 2-амино-4-(4-гептилоксифенил)-2-метилбутанол, в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли (обозначено далее как соединение В), например в форме гидрохлорида. Особенно предпочтительным является R-энатиомер. Предпочтительным соединением формулы IVa является FТY720-фосфат (R2a обозначает Н, R3a обозначает ОН, Ха обозначает О, R1a и R1b обозначают ОН). Предпочтительным соединением формулы IVb является фосфат Соединения В (R2a обозначает Н, R3b обозначает ОН, Ха обозначает О, R1a и R1b обозначают ОН, Ya обозначает О и R4a обозначает гептил). Предпочтительным соединением формулы V является фосфат соединения Б. Предпочтительным соединением формулы V является сложный моно[(R)-2-амино-2-метил-4-(4-пентилоксифенил)бутиловый]эфир фосфорной кислоты. Предпочтительным соединением формулы VIII является (2R)-2-амино-4-[3-(4-циклогексилоксибутил)-бензо[b]тиен-6-ил]-2-метилбутан-1-ол. Предпочтительными соединениями формулы XII являются соединения, в которых R1j обозначает CF3 или бензилоксигруппу и R6j обозначает Н. С учетом обнаруженной активности соединения формул I-XIV, например, как описано в ЕР-А1-627406, можно применять, например, в качестве иммунодепрессантов, например, для лечения острого отторжения аллотрансплантата или аутоиммунных заболеваний. Дегенеративные заболевания головного мозга становятся все более распространенными в популяции людей в развитых странах, и ими страдает все большее и большее количество престарелых людей. К настоящему времени неизвестны причины возникновения этих заболеваний. Неизвестно, почему у некоторых относительно молодых людей развивается деменция в возрасте 30 или 40 лет, а другие не страдают заболеванием в возрасте старше 70 или 80 лет. Болезнь Альцгеймера представляет собой прогрессирующее дегенеративное заболевание головного мозга, характеризующееся как начало постепенно развивающейся деменции. Вслед за ухудшением памяти, способности здраво мыслить, внимания и способности решать задачи следует глобальная потеря когнитивных способностей. Таким образом, в медицине сохраняется необходимость в разработке агентов, обладающих эффективностью в отношении лечения таких заболеваний и нарушений, например, которые снижают или препятствуют прогрессивному развитию заболевания и/или облегчают симптомы, и/или улучшают качество жизни. При создании изобретения было установлено, что агонисты S1P-рецептора обладают важными свойствами, которые обусловливают их ценность при лечении прогрессирующей деменции и дегенерации головного мозга. Таким образом, в настоящем изобретении предложены: 1.1 Способ лечения деменции и дегенерации головного мозга у индивидуума, который нуждается в этом, заключающийся в том, что индивидууму вводят терапевтически эффективное количество агониста рецептора сфингозин-1-фосфата (S1P), например соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли. 1.2 Способ лечения связанных с Примерами таких заболеваний и нарушений являются, например, болезнь Альцгеймера, амилоидоз, заболевания тельца Леви, деменция после множественного инфаркта, болезнь Пика или церебральный атеросклероз. 1.3 Способ снижения или ингибирования потери когнитивных способностей у индивидуума, который нуждается в этом, заключающийся в том, что индивидууму вводят терапевтически эффективное количество агониста рецептора сфингозин-1-фосфата (S1P), например соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли. 2. Агонист рецептора сфингозин-1-фосфатата (S1P), например соединение формулы I или его фармацевтически приемлемая соль, предназначенные для использования в фармацевтической композиции для применения в любом из способов, указанных выше в п.п.1.1-1.3. 3. Фармацевтическая композиция, предназначенная для применения в любом из способов, указанных выше в п.п.1.1-1.3, которая содержит агонист рецептора сфингозин-1-фосфата (S1P), например соединение формулы I или его фармацевтически приемлемую соль, в сочетании с одним или несколькими фармацевтически приемлемыми разбавителями или носителями. Предпочтительно прогрессирующая деменция и дегенерация головного мозга не представляют собой старческую деменцию Возможность применения агонистов рецептора сфингозин-1-фосфатата (S1P), например соединения формулы I, для лечения указанных выше заболеваний можно продемонстрировать с помощью методов оценки на животных, а также в клинических условиях, например, с использованием описанных ниже методов. A.1 Мононуклеарные клетки периферической крови получают из периферической венозной крови здоровых добровольцев (подвергнутой антиокоаглюционной обработке с помощью ЭДТК). После центрифугирования в градиенте плотности с помощью LymphoprepR мононуклеарные клетки периферической крови собирают и трижды промывают нормальным физиологическим раствором. Позитивную селекцию моноцитов осуществляют, добавляя коллоидные суперпарамагнитные гранулы типа MACS, конъюгированные с моноклональными антителами к человеческому CD14, к охлажденным свежеприготовленным препаратам мононуклеарных клеток периферической крови в MACS-буфере (ЗФР, дополненный 5 мМ ЭДТК и 0,5%-ным бычьим сывороточным альбумином) согласно инструкциям производителя. Клетки и микрогранулы инкубируют в течение 15 мин при 4-6°С. В промежуточный момент времени делительную колонку помещают в магнитное MACS-поле и промывают MACS-буфером при комнатной температуре. Клетки промывают MACS-буфером, ресуспендируют и вносят в верхнюю часть делительной колонки Элюент, содержащий СD14-клетки, отбрасывают и после удаления колонки из магнитного поля захваченные моноциты (CD14+) элюируют с помощью шестикратного избытка холодного MACS-буфера, центрифугируют и ресуспендируют в среде, содержащей 0,5% БСА. С помощью иммуноцитохимического анализа установлено, что чистота полученного продукта составляет примерно 98%. Анализ хемотаксиса Миграцию лейкоцитов оценивают с помощью модифицированной микрокамеры для оценки хемотаксиса, состоящей из 48 сплошных «слепых» лунок, снабженной нитроцеллюлозными фильтрами с размером пор 5 мкм для хемотаксиса моноцитов. В некоторых экспериментах клетки инкубируют в течение 20 мин с GFX [500 нМ], стауроспорином [10 нг/мл], тирфостином-23 [10 нг/мл], вортманнином [10 нМ], холерным токсином [1 нМ], DMS [от 20 пг/мл до 20 мкг/мл] или токсином коклюша [1 нМ]. Для определения способности А Полуколичественный метод ОТ-ПЦР Общую РНК выделяют из 8×106 клеток экстракцией фенолом-хлороформом-изоамиловым спиртом (RNACleanTM; Hybaid-AGS, Ульм, Германия). Реакцию с участием обратной транскриптазы осуществляют с использованием 1 мкг РНК, применяя произвольные гексамеры обратной транскриптазы (фирма Gibco BRL, Life Technologies, Вена, Австрия). 10 мкл содержащей обратную транскриптазу реакционной смеси подвергают 35 циклам ПЦР в 50 мкл реакционной смеси, содержащей 1 пмоль смысловых и антисмысловых пар праймеров в термоячейке типа Perkin-Elmer: 95°C – 30 с (денатурация), 53°С – 60 с (отжиг), 72°С – 30 с (удлинение). Hot Start Taq-полимеразу получают от фирмы Qiagen Inc. (Валенсия, шт. Калифорния, США). Создают праймеры (фирма MWG Biotech, Эберсдорф, Германия) для амплификации состоящих примерно из 400 пар оснований кодирующих последовательностей рецепторов. Создают следующие праймеры: сфингозин-1-фосфтаный рецептор (S1PR) 1, смысловой: CTG TGA АСА ATG САС TGG, антимсысловой: ССТ ACG ТАС ТСА АСА TAG CC. S1PR 3, смысловой: АТС TGC AGC ТТС АТС GTC, антисмысловой: AGA TTG AGG CAG ТТС. S1PR 2 смысловой: АСС ACG САС AGC АСА ТАА TG, антисмысловой: ААА CAG CAA GTT ССА СТС GG. S1PR 4, смысловой: TGA АСА ТСА CGC TGA GTG, антисмысловой: АТС АТС AGC АСС GTC ТТС. S1PR 5, смысловой: GAA ATG CAG ССА AAG GTG, антисмысловой: ТТ АТС АСС САС AAG GTC CTT С. ПЦР-продукты подвергают анализу на агарозном геле. Результаты Индуцируемый А Для подтверждения того, что A Ингибирование нейропептидами индуцируемой A Для определения, могут ли аттрактивные для моноцитов нейропептиды влиять на индуцируемую A Ингибиторы пути передачи сигнала фермента оказывают воздействие на индуцируемую A Моноциты инкубируют с несколькими блокаторами ферментов. Первоначально для блокады пути передачи сигнала ферментов применяют ингибитор GFX протеинкиназы С, ингибитор тирфостин тирозинкиназы и ингибитор WTN фосфолипазы-3; затем включение протеинов G оценивают с помощью РТХ, что, как известно, индуцирует Gi-протеины, и СТХ, что, как известно, индуцирует Gs-протеины. После промывки осуществляют эксперименты по хемотаксису по направлению к A
N,N-диметилсфингозин ингибирует индуцируемую А Человеческие моноциты предварительно обрабатывают селективным ингибитором сфингозинкиназы, DMS с использованием различных концентраций (например от 100 фмолей/л до 100 нмолей/л). В качестве контрольного аттрактанта применяют fMLP. Обработка DMS ингибирует индуцируемый А Агонист S1P-рецептора деактивирует миграцию человеческих моноцитов по направлению к А Моноциты инкубируют с DMS, с Соединением А, или средой в течение 20 мин. После промывки осуществляют эксперименты по хемотаксису по направлению к А
Экспрессия мРНК S1P-рецептора регулируется A После предварительной обработки различными концентрациями Соединения А [от 20 пг/мл до 20 мкг/мл] в течение 20 мин клетки промывают и оценивают хемотаксис по направлению к A Б. Клинический опыт Опыт проводят на группах, состоящих из 6-10 индивидуумов, у которых выявлена болезнь Альцгеймера от слабой до средней степени согласно параметрам, принятым в DSM-III (Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, 3-е изд.), из групп исключают индивидуумов с серьезным сердечно-сосудистым заболеванием, гипотензией, серьезным эндокринным заболеванием, серьезной болезнью печени, почечной недостаточностью. Опыт начинают с получения ЭЭГ (электроэнцефалограмма) и проведения психометрического теста в момент времени 0. Затем индивидуумам вводят плацебо или указанное ниже тестируемое лекарственно средство и повторяют ЭЭГ и психометрические тесты через 60, 120 и 180 мин после обработки. Психометрические тесты включают: (I) избирательный тест на вспоминание / Buschke: “Selective Reminding for Analysis of Memory and Learning”, J. Verbal Learning and Verbal Behaviour 12, 1973, сс.543-550; (II) оценка созидательной способности (Muratomo и др., «Effect of Physiostigmin on Constructional and Memory Tasks in Alzheimer’s disease». Arch. Neurol. 36, 1973, сс.501-503; и (III) запоминание геометрических фигур (измененный тест на визуальное запоминание Бентона). В процессе опыта индивидуумам вводят либо плацебо, либо агонист S1P-рецептора, например соединение А, в дозах примерно от 0,25 до примерно 10 мг, которые вводят в виде разовой дозы или в виде 2 или 3 разделенных доз. Получают также следующие дополнительные данные. Гематология: R.B.C. (эритроциты), НВ (гемоглобин), НСТ (гематокрит), W.B.C (лейкоциты), определение лейкоцитарной формулы, скорость осаждения, уровень глюкозы в крови. Моча: альбумин, глюкоза. Сыворотка: щелочная фосфатаза, АЛТ (аланинаминтрансфераза), ACT (аспартатаминотрансфераза), S-GT (сывороточная глутаминилтранспептидаза), S-билирубин, S-T4, S-T3 (сывороточные гормоны щитовидной железы Т4 и Т3), S-TSH (сывороточный тиреотропный гормон), креатинин. У индивидуумов, которым вводили агонист S1P-рецептора, например, Соединение А, в указанных выше дозах, по результатам ЭЭГ и по результатам психометрических тестов обнаружено улучшение состояния по сравнению с индивидуумами, которым вводили плацебо. Суточные дозы, которые следует применять при воплощении на практике способа, предлагаемого в настоящем изобретении, должны варьироваться в зависимости, например, от применяемого соединения, хозяина, пути введения и серьезности состояния, подлежащего лечению. Предпочтительная суточная доза составляет примерно от 0,1 до 100 мг в виде разовой дозы или разделенных доз. Приемлемые суточные дозы для пациентов составляют, например, от 0,1 до 50 мг. Агонист S1P-рецептора можно вводить любым общепринятым путем, в частности энтерально, например орально, например в форме таблеток, капсул, растворов для питья, назально, легочно (путем ингаляции) или парентерально, например в форме инъецируемых растворов или суспензий. Приемлемые стандартные дозы для орального введения содержат примерно от 0,1 до 30 мг, как правило от 0,25 до 30 мг агониста S1P-рецептора, например соединения А, в сочетании с одним или несколькими фармацевтически приемлемыми разбавителями или носителями. Агонист S1P-рецептора можно применять с помощью любого общепринятого пути, в частности энтерально, например орально, например в форме растворов для питья, таблеток или капсул, или парентерально, например в форме инъецируемых растворов или суспензий, или местно. Фармацевтические композиции, содержащие агонист S1P-рецептора, например соединение формулы I, можно приготавливать обычным методом, например описанным в ЕР-А1-627406 или ЕР-А1-1002792. Агонисты S1P-рецептора можно применять в виде единственного действующего вещества или в сочетании с другими лекарственными средствами, которые могут облегчать или лечить дегенеративные заболевания головного мозга или прогрессирующую деменцию, например в сочетании с агонистом АМРА-рецептора, ноотропическим агентом, болеутоляющим средством или противовоспалительным агентом. В контексте настоящего описания понятие «агонист АМРА-рецептора» включает (но не ограничиваясь ими) хиноксалиндионаминоалкилфосфонат, например, описанный в WO 98/17672, или другие соединения, такие как EGIS 8332 (7-ацетил-5-(4-аминофенил)-8,9-дигидро-8-метил-7Н-1,3-диоксоло[4,5-h][2,3]бензодиазепин-8-карбонитрил), GYKI 47261 (4-(7-хлор-2-метил-4Н-3,10,10а-триазабензо[f]азулен-9-ил)фениламин), ирампанел (BIIR 561; N,N-диметил-2-[2-(3-фенил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)фенокси]этанамин), KRP 199 (7-[4-[[[[(4-карбоксифенил)амино]карбонил]окси]метил]-1Н-имидазол-1-ил]-3,4-дигидро-3-оксо-6-(трифторметил)-2-хиноксалинкарбоновая кислота), NS 1209 (однонатриевая соль 2-[[[5-[4-[(диметиламино)сульфонил]фенил]-1,2,6,7,8,9-гексагидро-8-метил-2-оксо-3Н-пирроло[3,2-h]изохинолин-3-илиден]амино]окси]-4-гидроксимасляной кислоты, например полученная согласно методу, описанному в WO 98/14447), топирамат (ТОРАМАХ, 2,3:4,5-бис-O-(1-метилэтилиден)-бета-D-фруктопиранозосульфамат, полученный, например, с помощью метода, описанного в US 535475) и талампанел (LY-300164, (R)-7-ацетил-5-(4-аминофенил)-8,9-дигидро-8-метил-7Н-1,3-диоксоло[4,5-h][2,3]бензодиазепин, полученный, например, согласно методу, описанному в ЕР 492485), YM90K (6-имидазол-1-ил-7-нитро-1,4-дигидрохиноксалин-2,3-дион), S-34730 (7-хлор-6-сульфамоил-2-(1Н)-хинолинон-3-фосфоновая кислота), зонампанел (YM-872; (7-имидазол-1-ил-6-нитро-2,3-диоксо-3,4-дигидро-2Н-хиноксалин-1-ил)уксусная кислота), GYKI-52466 (4-(8-метил-9Н-1,3-диокса-6,7-диазациклогепта[f]инден-5-ил)фениламин), ZK-200775 (MPQX, (7-морфолин-4-ил-2,3-диоксо-6-трифторметил-3,4-дигидро-2Н-хиноксалин-1-илметил)фосфоновая кислота), СР-465022 (3-(2-хлорфенил)-2-[2-(6-диэтиламинометилпиридин-2-ил)винил]-6-фтор-3Н-хиназолин-4-он), SYM-2189 (пропиламид 4-(4-аминофенил)-6-метокси-1-метил-1Н-фталазин-2-карбоновой кислоты), SYM-2206 (пропиламид 8-(4-аминофенил)-5-метил-5Н-[1,3]диoкcoлo[4,5-g]фтaлaзин-6-кapбoнoвoй кислоты), RPR-117824 ((4-оксо-2-фосфоно-5,10-дигидро-4Н-имидазо[1,2-а]индено[1,2-е]пиразин-9-ил)уксусная кислота), LY-293558 (6-[2-(1Н-тетразол-5-ил)этил]-декагидроизохинолин-3-карбоновая кислота). В контексте настоящего описания понятие «ноотропические агенты» включает (но не ограничиваясь ими) экстракты ноотропических растений (тропических растений, выросших в ноосфере), антагонисты кальция, ингибиторы холинэстераз, дигидроэрготоксин, ницерголин, пирацетам, пуриновые производные, пиритинол, винкамин и винпоцетин. Понятие «экстракты ноотропических растений» в контексте настоящего описания включают (но не ограничиваясь ими) экстракты листьев гинкго. Понятие «антагонисты кальция» в контексте настоящего описания включают (но не ограничиваясь ими) циннаризин и нимодипин. Понятие «ингибиторы холинэстераз» в контексте настоящего описания включают (но не ограничиваясь ими) гидрохлорид донепезила, ривастигмин и гидробромид галантамина. Понятие «пуриновые производные» в контексте настоящего описания включают (но не ограничиваясь им) пентифиллин. Понятие «болеутоляющее средство» в контексте настоящего описания включают (но не ограничиваясь им) ибупрофен. Приемлемыми противовоспалительным агентами являются, например, НСПВС, например напроксен. Экстракты листьев гинкго можно вводить, например, в форме, поступающей в продажу, например, под товарным знаком Ginkodilat Данные о структуре упомянутых действующих веществ, указанных в настоящем описании под кодовыми номерами, родовыми названиями или товарными знаками, можно почерпнуть из современного издания стандартного руководства «The Merck Index» или баз данных, например Patents International (например, IMS World Publications). Их соответствующее содержание включено в настоящее описание в качестве ссылки. Специалист в данной области легко может идентифицировать действующие вещества и на основе указанных ссылок может также их получить. Если агонисты S1P-рецептора вводят в сочетании с другими лекарственными средствами, то дозы вводимого совместно соединения, естественно, должны зависеть от типа совместно применяемого лекарственного средства, специфичности применяемого лекарственного средства, состояния, подлежащего лечению, и т.д. Понятие «совместное введение» или «комбинированное введение» или аналогичное понятие, применяемое в контексте настоящего описания, означает введение выбранных терапевтических агентов конкретному пациенту, и подразумевается, что оно включает режимы лечения, при которых агенты необязательно вводят с помощью одного и того же пути введения или в одно и то же время. Согласно вышеизложенному дополнительными объектами настоящего изобретения являются также: 5. Фармацевтическая комбинация, содержащая а) первый агент, представляющий собой агонист S1P-рецептора, например соединение формулы I, например Соединение А или его фармацевтически приемлемую соль, и б) коагент, например второе указанное выше лекарственное средство. 6. Указанный выше способ, заключающийся в том, что совместно вводят, например одновременно или последовательно, терапевтически эффективное количество агониста S1P-рецептора, например соединения формулы I, например Соединения А или его фармацевтически приемлемой соли, и б) коагента, например второго указанного выше лекарственного средства. Агонисты S1P-рецептора хорошо переносятся в дозах, рекомендованных к применению согласно настоящему изобретению. Например, характеризующее острое действие значение LD50 Соединения А>10 мг/кг р.о. при оценке на крысах и обезьянах.
Формула изобретения
1. Фармацевтическая композиция, содержащая терапевтически эффективное количество 2-амино-2-[2-(4-октилфенил)этил]пропан-1,3-диола в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли, которую можно применять для лечения прогрессирующей деменции или дегенерации головного мозга. 2. Фармацевтическая композиция по п.1 для лечения амилоидоза. 3. Фармацевтическая композиция по п.1 для лечения болезни Альцгеймера. 4. Фармацевтическая композиция по п.1 для лечения заболеваний телец Леви, деменции после множественного инфаркта, болезни Пика или церебрального атеросклероза. 5. Способ лечения прогрессирующей деменции или дегенерации головного мозга у индивидуума, который нуждается в этом, заключающийся в том, что индивидууму вводят терапевтически эффективное количество 2-амино-2-[2-(4-октилфенил)этил]пропан-1,3-диола в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли. 6. Способ по п.5 для лечения болезни Альцгеймера. 7. Способ по п.5 для лечения заболеваний телец Леви, деменции после множественного инфаркта, болезни Пика или церебрального атеросклероза.
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
-амилоидным белком помимо агонистической активности к рецептору S1P. Показано улучшение состояния памяти у больных болезнью Альцгеймера 2 н. и 5 з.п. ф-лы, 2 табл.
-GTP и G
-GTP и/или повышенному фосфорилированию занятого агонистом рецептора и активации низлежащих путей передачи сигнала/киназ, или к интернализации/десенсибилизации рецепторов в результате сверхагонизма и, как следствие, к антагонистическому действию на передачу рецепторного сигнала, встречающегося в естественных условиях лиганда S1P.
p+q
согласно информации на листовке-вкладыше в упаковке. Циннаризин можно вводить, например, в форме, поступающей в продажу, например, под товарным знаком Cinnarizin forte-ratiopharm