Патент на изобретение №2379029

Published by on

РОССИЙСКАЯ ФЕДЕРАЦИЯ

ФЕДЕРАЛЬНАЯ СЛУЖБА
ПО ИНТЕЛЛЕКТУАЛЬНОЙ СОБСТВЕННОСТИ,
ПАТЕНТАМ И ТОВАРНЫМ ЗНАКАМ

(19)

(11)

2379029

(13)

(51) МПК

A61K9/70 (2006.01)
A61K31/135 (2006.01)
A61K47/30 (2006.01)
A61P25/00 (2006.01)

(12) ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ К ПАТЕНТУ

Статус: по данным на 17.09.2010 – действует

(21), (22) Заявка: 2008139430/15, 06.03.2007

(24) Дата начала отсчета срока действия патента:

06.03.2007

(30) Конвенционный приоритет:

06.03.2006 CN 200610054110.1

(46) Опубликовано: 20.01.2010

(56) Список документов, цитированных в отчете о
поиске:
US 2004/013620 А1, 22.01.2004. US 5972376 А, 26.10.1999. RU 97116168 A, 10.08.1999.

(85) Дата перевода заявки PCT на национальную фазу:

06.10.2008

(86) Заявка PCT:

CN 2007/000713 20070306

(87) Публикация PCT:

WO 2007/101400 20070913

Адрес для переписки:

103735, Москва, ул. Ильинка, 5/2, ООО “Союзпатент”, И.С.Соломатиной

(72) Автор(ы):

ЛИН Цзялян (CN),
СЯО Цзиньмай (CN),
ДЕНГ Цзе (CN)

(73) Патентообладатель(и):

ЧУНЦИН ФАРМАСЬЮТИКЛ РИСЕРЧ ИНСТИТЬЮТ КО., ЛТД. (CN),
ШАНХАЙ ФОСУН ФАРМАСЬЮТИКАЛ (ГРУП) КО., ЛТД. (CN)

(54) ТРАНСДЕРМАЛЬНЫЙ ПЛАСТЫРЬ, СОДЕРЖАЩИЙ РАЗАГИЛИН, ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ИЛИ ПРОФИЛАКТИКИ ЗАБОЛЕВАНИЙ НЕРВНОЙ СИСТЕМЫ И СПОСОБ ЕГО ПРИГОТОВЛЕНИЯ

(57) Реферат:

Настоящее изобретение относится к трансдермальному пластырю, содержащему разагилин, для лечения или профилактики заболеваний нервной системы, где пластырь содержит инертный поддерживающий слой, химически инертный к субстратным ингредиентам, субстратный слой, содержащий эффективное количество разагилина или его фармацевтически приемлемой соли, и защитный слой, который снимается перед применением. Субстратный слой представляет собой адгезивную систему, содержащую органический полимерный материал в качестве основы и неорганический или органический материал в качестве наполнителя и множество микрорезервуаров, содержащих разагилин. Субстрат дополнительно содержит одну или более субстанции для повышения трансдермальной абсорбции разагилина, где вышеуказанный органический полимерный материал в субстрате применяется для резервуара разагилина и как связывающее вещество. 3 н. и 11 з.п. ф-лы, 18 ил., 26 табл.

Область техники, к которой относится изобретение

Настоящее изобретение относится к области фармацевтических препаратов, и, в частности, относится к трансдермальному пластырю, содержащему разагилин, для лечения или профилактики заболеваний нервной системы и к способу его приготовления. Трансдермальный пластырь включает поддерживающий слой, химически инертный к субстратным ингредиентам, субстратный слой, содержащий эффективное количество разагилина или его фармацевтически приемлемой соли, и защитную фольгу или пленку, которая снимается перед применением.

Предшествующий уровень техники

Разагилин, селективный ингибитор моноаминооксидазы типа В, применяется для лечения заболеваний центральной нервной системы, таких как болезнь Паркинсона (PD), депрессия и др., и поступил в продажу в Европе. Химическая структура разагилина представлена ниже:

Хорошо известно, что болезнь Паркинсона возникает вследствие регрессии дофаминергического нейрона в нервном центре и снижения высвобождения нейромедиатора дофамина. Недостаточное высвобождение дофаминового медиатора может привести к нарушению мышечного контроля, тремору, мышечной регидности, общим судорогам, нарушению движений в суставах у пациентов. Некоторые пациенты даже испытывают трудности при поворачивании, могут двигаться замедленно, неуклюже и асинергически (брадипрагия) и не могут выполнять мелкие движения, такие как завязывание шнурков, застегивание пуговиц и др. Некоторые пациенты в тяжелом состоянии даже не могут стоять и ходить и могут иметь ненормальную позу.

Фармакотерапия болезни Паркинсона, главным образом, направлена на прямое или опосредованное повышение уровня внутрицеребрального дофамина. Основными лекарственными средствами для лечения болезни Паркинсона являются леводопа, агонисты дофамина, амантадин, антихолинергические агенты и др. В конце 1960-х, для лечения болезни Паркинсона начал использоваться препарат леводопа (L-допа) как заместитель нейромедиатора дофамина, и на сегодняшний день он все еще остается основным лекарством. Поскольку леводопа быстро декарбоксилируется экстрацеребрально и превращается в дофамин, дозировка леводопы оказывает часто значительные и побочные эффекты. Так, леводопа обычно принимается в сочетании с ингибитором декарбоксилазы для повышения способности леводопы проникать через гематоэнцефалический барьер. Другим типом лекарственных средств для лечения болезни Паркинсона (БП) являются агонисты дофамина, включая бромокриптин и перголида мезилат, которые ингибируют ферменты, расщепляющие дофамин, с повышением уровня внутрицеребрального дофамина. Агонисты дофамина обычно имеют относительно продолжительный период полувыведения, который может непосредственно действовать на рецептор и может снижать частоту приема и дозировку леводопы (Li Tianqing, Science and Technology Development Center of the Chinese Pharmaceutical Association, Market Analysis of Drugs for Treatment of Parkinson’s Disease, вебсайт Китайского Фармацевтического Союза).

Разагилин является необратимым селективным ингибитором моноаминооксидазы типа В (МАОВ). В двойном контрольном рандомизированном клиническом испытании наблюдалась эффективность применения разагилина на ранней стадии БП (Arch Neurol, 2004; 61:561-566). В исследовании 404 пациента на ранней стадии БП принимали разагилин (1 мг/день или 2 мг/день) в течение 1 года или разагилин в течение 6 месяцев и затем плацебо в течение 6 месяцев. Основным индексом оценки являлось изменение унифицированной шкалы оценки болезни Паркинсона (UPDRS). Результаты показывали, что для 371 пациента, прошедшего клиническое испытание, среднее значение UPDRS у пациентов, принимавших разагилин по 2 мг/день в течение 1 года, составляло на 2,29 единиц меньше, чем у пациентов, принимавших плацебо в последние 6 месяцев, и на 1, 82 единицы меньше, чем у пациентов, принимавших разагилин по 1 мг/день в течение 1 года. Исследователи сделали заключение, что у пациентов, принимавших разагилин (1 мг/день или 2 мг/день) в течение 1 года, проявлялась в меньшей степени гипофункция, чем у пациентов, принимавших плацебо. Хотя разагилин схож с другими антипаркинсоническими лекарствами, он имеет более низкий показатель токсичности и развития побочных эффектов (включая, главным образом, бессонницу, тошноту и иллюзии).

Поскольку разагилин имеет относительно сильную активность, то при приеме во время перорального применения может снижаться его максимальная концентрация в крови на 60%, кроме того, поскольку большинство паркинсоников испытывают трудности при ходьбе и еде, то необходимо составлять разагилин для трансдермального применения таким образом, чтобы разагилин можно было применять через день или более. В дополнение, хотя разагилин является селективным ингибитором моноаминооксидазы-В (МАОВ), он может одновременно ингибировать обе МАО-А и МАО-В при относительно высоких концентрациях в крови, так что может происходить так называемая “сырная реакция”, т.е. когда необратимое неселективное лекарство вводится пациенту, если пациент принимает тирамин- или дофаминсодержащее лекарство или пищу, то пациенты могут перенести гипертензивный кризис. Поскольку сыр, изготовляемый со вторым нагреванием, содержит большое количество тирамина, такую реакцию называют “сырной реакцией”. Некоторые сообщения описывают, что когда некоторые пациенты принимали перорально разагилин в дозе 10 мг/день в сочетании с леводопой, их лечение могло не завершиться из-за побочных сердечно-сосудистых реакций, таких как гипертензия и постуральная гипертензия. Эти побочные реакции могут быть связаны с неселективностью к МАО-А и МАО-В. Трансдермальный пластырь, содержащий разагилин, может способствовать замедлению абсорбции и может обойти или уменьшить “сырную реакцию” и если пациент чувствует себя нехорошо из-за “сырной реакции”, пластырь может быть отклеен немедленно для избегания более тяжелых последствий.

US 2004013620 описывает трансдермальную терапевтическую систему, содержащую разагилин в качестве активного ингредиента, характеризующуюся тем, что используется вещество, способствующее трансдермальному проникновению, со следующей формулой:

Однако усиливающие эффекты этого вещества, способствующего трансдермальному проникновению, на трансдермальное проникновение разагилина не очень хороши, и использующаяся распылительная трансдермальная абсорбция приводит к неудобству применения. Следовательно, пластырь, имеющий удобное применение и хорошие эффекты трансдермальной абсорбции, необходим для обеспечения больших вариантов для пациентов.

Сущность изобретения

Одно воплощение настоящего изобретения обеспечивает трансдермальный пластырь, содержащий разагилин, для лечения или профилактики заболеваний нервной системы, где пластырь содержит инертный поддерживающий слой, химически инертный к субстратным ингредиентам, субстратный слой, содержащий разагилина или его фармацевтически приемлемой соли, и защитный слой, который снимается перед применением. Субстратный слой представляет собой резервуар, содержащий лекарственное средство и содержащий органический полимерный материал и органический или неорганический материал в качестве регулятора, при этом резервуар содержит разагилин. Субстратный слой дополнительно содержит одну или более субстанций для повышения трансдермальной абсорбции разагилина. При необходимости, субстратный слой может дополнительно содержать субстратный слой с контролируемым высвобождением и/или адгезивный слой, в котором субстратный слой с контролируемым высвобождением может также содержать разагилин в качестве активного ингредиента, и адгезивный слой может или не может содержать разагилин в качестве активного ингредиента. Если субстратный слой с резервуаром, содержащим лекарство, или субстратный слой с контролируемым высвобождением имеет подходящую адгезивность, то адгезивный слой как разделяющий слой может не использоваться.

Другое воплощение настоящего изобретения обеспечивает применение трансдермального пластыря, содержащего разагилин, в соответствие с настоящим изобретением для лечения или профилактики болезни Паркинсона, болезни Альцгеймера, депрессии, синдрома гиперактивности у детей, синдрома усталых ног, рассеянного склероза и синдрома абстиненции.

В вышеуказанном разагилиновом трансдермальном пластыре разагилин или его фармацевтически приемлемая соль содержится в эффективном количестве, составляющем 0,01 мг/см²~ 50 мг/см², в субстратном слое, с учетом свободной основы разагилина.

Разагилиновый трансдермальный пластырь настоящего изобретения имеет область введения, составляющую 1 см² ~ 50 см² в период трансдермального лечения.

В разагилиновом трансдермальном пластыре настоящего изобретения разагилин или его фармацевтически приемлемая соль в субстратном слое присутствует, по меньшей мере, в следующих формах: соль, свободное основание, микрокристалл, аморфная дисперсия, микроэмульсионная инкапсуляция, субмикроэмульсионная инкапсуляция, липидная инкапсуляция или мицельная инкапсуляция.

В разагилиновом трансдермальном пластыре настоящего изобретения фармацевтически приемлемая соль разагилина включает гидрохлорид, мезилат, эзилат или сульфат, предпочтительно мезилат.

В разагилиновом трансдермальном пластыре настоящего изобретения, органический полимерный материал в субстратном слое включает, по меньшей мере, один тип из следующих органических полимерных материалов: полиакрилаты и их производные, поливинилпирролидон и его производные, поливиниловый спирт и его производные, силиконовые полимеры и их производные, полиизобутилен и его производные, сополимеры этиленвинилацетата и их производные или карбопол и его производные.

В разагилиновом трансдермальном пластыре настоящего изобретения, неорганический или органический материал в субстратном слое в качестве регулятора включает одну или более из следующих субстанций: воду, гидроксид натрия, фосфат натрия, динатрийфосфат, мононатрийфосфат, карбонат натрия, бикарбонат натрия, хлорид натрия, сульфат натрия, бисульфат натрия, гидроксид калия, фосфат калия, бифосфат калия, дигидрофосфат калия, карбонат калия, бикарбонат калия, хлорид калия, сульфат калия, бисульфат калия, гидроксид кальция, фосфат кальция, бифосфат кальция, карбонат кальция, хлорид кальция, сульфат кальция, фосфорную кислоту, соляную кислоту, серную кислоту, диоксид кремния, кремниевую кислоту, метасиликат натрия, метасиликат калия, трисиликат натрия, трисиликат калия, диоксид титана, этандиамин, триэтиламин, триэтаноламин, метанол, этанол, пропанол, пропиленгликоль, глицерин, бутанол, хлороформ, дихлорметан, тетрахлорметан, мочевину, петролейный эфир, поливидон, полиэтиленгликоль, длинноцепочечные жирные спирты, масла или жиры.

В разагилиновом трансдермальном пластыре настоящего изобретения, субстанция для повышения трансдермальной абсорбции разагилина (вещество, способствующее проникновению разагилина) в субстрате включает, по меньшей мере, одну из следующих субстанций: этанол, пропиленгликоль, олеиновую кислоту, оценол, линолевую кислоту, лауринол, лауриновую кислоту, изопропилмиристат, лаурокапрам (азон) и их гомологи или терпены. Массовое отношение разагилина к веществу, способствующему трансдермальному проникновению, составляет 1:1-1:5.

Дополнительные воплощения настоящего изобретения обеспечивают два способа приготовления разагилинового трансдермального пластыря.

Способ 1

Способ приготовления трансдермального пластыря, содержащего разагилин, где способ содержит следующие этапы:

a) смешивание эффективного количества разагилина или его фармацевтически приемлемой соли с органическим полимерным материалом, предварительно нагретым до 50°С~200°С;

b) добавление регулятора и субстанции для повышения трансдермальной абсорбции, равномерное перемешивание с получением смеси субстрата, так что разагилин или его фармацевтически приемлемая соль присутствует в субстрате, по меньшей мере, в одной из следующих форм: соли, свободном основании, микрокристалла, аморфной дисперсии, микрокапсулированной эмульсии, субмикрокапсулированной эмульсии, липидной инкапсуляции или мицельной инкапсуляции; и

c) нанесение смеси субстрата на инертный поддерживающий слой для получения однородной тонкой пленки, и приклеивание ее на защитный слой с получением пластыря.

Способ 2

a) добавление эффективного количества разагилин или его фармацевтически приемлемой соли к растворителю с желаемой летучестью, добавление к тому же и полностью набухшего органического полимерного материала;

b) добавление одновременно или последовательно регулятора и субстанции для повышения трансдермальной абсорбции с получением смеси субстрата, так что разагилин или его фармацевтически приемлемая соль присутствует в субстрате, по меньшей мере, в одной из следующих форм: соли, свободном основании, микрокристалла, аморфной дисперсии, микрокапсулированной эмульсии, субмикрокапсулированной эмульсии, липидной инкапсуляции или мицельной инкапсуляции; и

В способах настоящего изобретения для приготовления трансдермального пластыря, содержащего разагилин, стадия с) может дополнительно содержать повторение нанесения любым образом с получением многослойного тонкопленочного субстрата.

При необходимости, многослойный тонкопленочный субстрат может дополнительно содержать слой для контролируемого высвобождения лекарственного средства и/или адгезивный слой.

Трансдермальный пластырь, содержащий разагилин, настоящего изобретения применяется для лечения или профилактики заболевания нервной системы, которое выбирается из группы, включающей болезнь Паркинсона, болезнь Альцгеймера, депрессию, синдром гиперактивности у детей, синдром усталых ног, рассеянный склероз и синдром абстиненции.

Подробное описание изобретения

Системой трансдермального введения разагилина или его фармацевтически приемлемой соли в настоящем изобретении является пластырь, который имеет более эффективное трансдермальное действие, чем система, описанная в US 2004013620, и используемые вещества, способствующие трансдермальному проникновению, являются более простыми и доступными.

Следовательно, особенно интересно в настоящем изобретении, что активная субстанция разагилин или его фармацевтически приемлемая соль может наиболее эффективно вводиться в систему и переносится через кожу.

Одно воплощение настоящего изобретения обеспечивает трансдермальный пластырь, содержащий разагилин, для лечения или профилактики заболеваний нервной системы и способ его приготовления, где пластырь включает инертный поддерживающий слой, химически инертный к субстратным ингредиентам, субстратный слой, содержащий эффективное количество разагилина или его фармацевтически приемлемой соли, и защитный слой, который снимается перед применением. Субстрат представляет собой лекарственный резервуар и/или адгезивную основу, содержащую вязкий и/или не вязкий органический полимерный материал и неорганический и/или органический материал в качестве наполнителя, и субстратный слой содержит множество микрорезервуаров, включающих разагилин. Субстратный слой дополнительно содержит одну или более субстанции для повышения трансдермальной абсорбции разагилина (селективный ингибитор моноаминооксидазы). Органический полимерный материал используется в качестве субстратного материала для разагилина или его фармацевтически приемлемой соли, и предпочтительно выбирается из группы, включающей полиакрилаты и их производные, поливинилпирролидон и его производные, поливиниловый спирт и его производные, силиконовые полимеры и их производные, полиизобутилен и его производные, сополимеры этиленвинилацетата и их производные или карбопол и его производные. Органический полимерный материал может быть самоадгезивным в некотором смысле для способствования прикрепления к коже.

Вышеуказанный субстратный слой содержит множество микрорезервуаров, так что высвобождение разагилина может поддерживаться в течение 2-3 дней или более (напр., одной недели), до достижения эффективной концентрации в крови in vivo.

При необходимости, вышеуказанный субстратный слой может дополнительно содержать слой с контролируемым высвобождением и/или адгезивный слой. “При необходимости” подразумевается, что определяется при свойствах вязкости и скорости контролируемого высвобождения лекарства различных полимеров, использующихся в субстратном слое.

Инертный поддерживающий слой (подложка) может представлять собой фольгу или пленку из полиэтилена, или полипропилена, или нетканой ткани. Защитный слой (антистатический слой) также может быть из фольги или комплексной пленки, образованной материалами, такими как полиэтилен, или полипропилен, или поликарбонат и др., или из толстой лощеной бумаги, предварительно обработанной парафином или метилсиликоновым маслом.

В простейшем воплощении, эти субстратные системы могут быть однофазным субстратом, содержащим поддерживающий слой, органическим полимерным субстратом, имеющим желаемую самоадгезивность и содержащим активную субстанцию и защитный слой, который удаляется перед применением. Относительно комплексное воплощение содержит многослойный субстрат, и эти субстратные слои также могут содержать неадгезивный слой и контрольную пленку. Субстрат может быть наполнен инертным наполнителем для повышения когезионной способности среди ингредиентов.

В субстрате активная субстанция разагилина присутствует по меньшей мере в следующих формах: соль, свободное основание, микрокристалл, аморфная дисперсия, микроэмульсионная инкапсуляция, субмикроэмульсионная инкапсуляция, липидная инкапсуляция или мицельная инкапсуляция. В любых из этих форм, активный ингредиент насыщается относительно субстратной системы и имеет максимальную термодинамическую активность. Поскольку свободные группы полимера значительно воздействуют на высвобождение активного ингредиента, некоторые органические или неорганические регуляторы должны быть добавлены для поддержания активного ингредиента в желаемой форме с одно стороны и для регулирования высвобождения активного ингредиента с другой стороны. Между тем, регулятор может дополнительно изменять физико-химические свойства субстрата для способствования нанесения субстрата и высвобождения активной субстанции из субстрата. Поскольку разагилин обычно присутствует в форме мезилата или гидрохлорида и имеет относительно высокую скорость диссоциации, в следующих примерах 1-5, используется водный раствор NaOH для достижения значения рН 7,5, так что, с одной стороны, разагилин может присутствовать в форме свободного основания для большего объема при таком состоянии рН для повышения абсорбции, с другой стороны, такой рН не так велик, чтобы вызвать раздражение кожи. В дополнение, NaOH может быть без труда доступен и, следовательно, является предпочтительным. В примере 6, используется триэтаноламин в качестве регулятора для доведения уровня рН до 8,5, и раздражение кожи не представляется тяжелым вследствие изоляции из силиконовой пленки. Хотя также могут использоваться NaOH и другие щелочные субстанции, предпочтительным является триэтаноламин, поскольку он имеет умеренную щелочность и получаемый гель является однородным и свободным от воздушных пузырьков и гранул.

Разагилин проникает в кожу в форме свободного основания, но может присутствовать в органическом полимерном субстрате в форме соли, свободного основания, микрокристалла, аморфной дисперсии, микрокапсулированной эмульсии, субмикрокапсулированной эмульсии, липидной инкапсуляции или мицельной инкапсуляции. Например, для разагилина в форме микрокристалла или аморфной дисперсии может использоваться способ растворения, в котором разагилин может быть растворен в этаноле или воде и смешан с поливидоном или поливиниловым спиртом, затем этанол или вода сохраняются для получения аморфной дисперсии разагилина в поливидоне или поливиниловом спирте, затем смешивается с органическим полимерным субстратом, веществом, способствующим трансдермальному проникновению и др. с получением пластыря, в котором поливидон или поливиниловый спирт может заменяться мочевиной, полиэтиленгликолем, целлюлозой и др. в качестве носителя дисперсии. Необходимо указать, что способ растворения используется в том случае, когда в качестве носителя используются поливидон, полиэтиленгликоль, метилцеллюлоза и этилцеллюлоза, которые имеют относительно высокие точки плавления, при этом способ плавки используется, если в качестве носителя применяются мочевина, полиэтиленгликоль 4000, полиэтиленгликоль 6000 и др. Например, разагилин может смешиваться с полиэтиленгликолем 4000 равномерно, нагреваться и плавиться при 40~60°С, затем быстро охлаждаться до твердого состояния снова с получением разагилинового микрокристалла или аморфной дисперсии, которую затем смешивают с органическим полимерным субстратом, веществом, способствующим трансдермальному проникновению и др. для образования пластыря. Если разагилин присутствует в форме микроэмульсии или субмикроэмульсии, масла, такого как жидкий парафин, вазелина, длинноцепочечного жирного спирта, такого как цетиловый спирт, октадеканола и др., то может использоваться как внутренняя фаза с формированием микроэмульсии или субмикроэмульсии с O/W структурой, где разагилин присутствует в форме свободного основания и растворен в масляной фазе при перенасыщенном состоянии, и может быстро выделяться и проникать в кожу благодаря его нестабильному термодинамическому состоянию. Микроэмульсия или субмикроэмульсия может быть приготовлена путем способа высокоскоростного перемешивания или способа высокоскоростной эмульсификации. Полученная микроэмульсия или субмикроэмульсия может быть смешена с органическим полимерным субстратом, веществом, способствующим трансдермальному проникновению, с формированием пластыря. Трансдермальный пластырь, содержащий разагилин в форме липосомы, может быть приготовлен с помощью способа приготовления тонких пленок, способа обращенно-фазового выпаривания, способа лиофильной сушки, способа создания градиента рН, способа высокоскоростного перемешивания, способа высокоскоростной эмульсификации и др. для получения разагилиновой липосомы, в которой липид, такой как лецитин, гидролецитин, холестерин и др., может использоваться для инкапсулирования разагилина с образованием липосомы, затем липосома смешивается с органическим полимерным субстратом, веществом, способствующим трансдермальному проникновению, и др. для формирования пластыря. Все вышеуказанные способы для приготовления микроэмульсионной инкапсуляции, субмикроэмульсионной инкапсуляции, липидной инкапсуляции разагилина являются осуществимыми в соответствии с соответствующими традиционными способами из уровня техники.

Stratum corneum представляет основной барьер для трансдермальной абсорбции, так некоторые субстанции, способные смягчать stratum corneum и повышать липидную подвижность в ткани кожи, могут усиливать трансдермальные эффекты активных ингредиентов. Некоторый органические растворители, жирные кислоты, жирные спирты, лаурокапрам, сурфактанты, кератолитические увлажнители, терпены и растительные эфирные масла, циклодекстрины могут усиливать трансдермальные эффекты активных ингредиентов. В настоящем изобретении, этанол, пропиленгликоль, олеиновая кислота, оценол, линолевая кислота, лауринол, лауриновая кислота, изопропилмиристат, азоны или терпены или их любые смеси, в которых азоны предпочтительно представляют лаурокапрам, и терпены предпочтительно представляют метанол. В соответствии с некоторыми исследованиями, если разагилин – вещество, способствующее трансдермальной абсорбции, =1:1~1:5(вес./вес.), то разагилин имеет более лучшую трансдермальную абсорбцию, при этом если разагилин – вещество, способствующее трансдермальной абсорбции, <1:3 (вес./вес.), то изменение количества вещества, способствующего трансдермальной абсорбции, не влияет значительным образом на абсорбцию разагилина. И если разагилин – вещество, способствующее трансдермальной абсорбции, достигало 1:5 (вес./вес.), то абсорбция разагилина повышалась значительно. Однако слишком большое содержание вещества, способствующего трансдермальной абсорбции, может вызывать побочные эффекты. Из большого количества экспериментов можно сделать заключение, что многие факторы могут влиять на трансдермальные эффекты, порядок этих факторов по их влиянию возрастает как: субстрат > наличие вещества, способствующего проникновению, > состав из свободного основания основного агента > тип вещества, способствующего проникновению. Если используется гидрофильный поливиниловый спирт (PVA124) в качестве слоя, содержащего лекарство, трансдермальные эффекты значительно выше, чем таковые при использовании полиакриловых смол, полиизобутилена, силиконовых полимеров. Если применяется такой же субстрат, наличие вещества, способствующего проникновению, и состава из свободного основания дополнительно повышает трансдермальные эффекты. Что касается типа вещества, способствующего трансдермальному проникновению, то он зависит от влияния трансдермальных эффектов, влияние содержания не значительно. Причина состоит в том, что физико-химическая взаимосвязь между субстратом и разагилином играет важную роль в высвобождении разагилина. Если в разагилиновом пластыре в качестве слоя, содержащего лекарство, используется гидрофильный поливиниловый спирт (PVA124), то он абсорбирует влагу от кожи и окружающей среды и образует насыщенный раствор разагилина, вследствие чего повышается высвобождение разагилина и сильно увеличивается количество проникающего разагилина.

Подробное описание пластыря приводится в следующих примерах. Свойства проникновения готовых пластырей изучались с помощью применения диффузионной ячейки Франца (эффективная область приема: 1,28 см²; объем: 7 мл) и кожи брюшка выбритых мышей, и результаты показывают, что все пластыри могут трансдермально обеспечивать достаточное количество разагилина для осуществления системного действия.

Трансдермальный пластырь, содержащий разагилин, настоящего изобертения может применяться как один пластырь на каждые 2-3 дня или более, например один пластырь еженедельно.

Краткое описание чертежей

Фиг.1 показывает срезы пластырей из Примеров 1, 2 и 3.

Фиг.2 показывает срез пластыря из Примера 4.

Фиг.3 показывает срезы пластырей из Примеров 5 и 7.

Фиг.4 показывает горизонтальную проекцию пластырей из Примеров 5 и 7.

Фиг.5 показывает срез пластыря из Примера 6.

Фиг.6 показывает горизонтальную проекцию пластыря из Примера 6.

Фиг.7 показывает срез пластыря из Примера 8.

Фиг.8 показывает горизонтальную проекцию пластыря из Примера 8.

Фиг.9 показывает диаграммы соотношения времени и суммарного количества проникновения разагилина для пластырей с высоким, средним и низким уровнями олеиновой кислоты в Примере 1.

Фиг.10 показывает диаграммы соотношения времени и суммарного количества проникновения разагилина для пластырей с высоким, средним и низким уровнями линоленовой кислоты в Примере 2.

Фиг.11 показывает диаграммы соотношения времени и суммарного количества проникновения разагилина для пластырей, олеиновую кислоту и пропиленгликоль в Примере 3.

Фиг.12 показывает диаграммы соотношения времени и суммарного количества проникновения разагилина для пластырей с высоким, средним и низким уровнями изопропилмиристата в Примере 4.

Фиг.13 показывает диаграммы соотношения времени и суммарного количества проникновения разагилина для пластырей с высоким, средним и низким уровнями лаурокапрама в Примере 5.

Фиг.14 показывает диаграммы соотношения времени и суммарного количества проникновения разагилина для пластырей с высоким, средним и низким уровнями лаурокапрама в Примере 6.

Фиг.15 показывает диаграммы соотношения времени и суммарного количества проникновения разагилина для пластырей с высоким, средним и низким уровнями ментола в Примере 7.

Фиг.16 показывает диаграммы соотношения времени и суммарного количества проникновения разагилина для пластырей с высоким, средним и низким уровнями изопропилмиристата в Примере 8.

Фиг.17 показывает диаграммы соотношения времени и суммарного количества проникновения разагилина для пластырей с высоким, средним и низким уровнями изопропилмиристата в Примере 9.

Фиг.18 показывает диаграммы соотношения времени и суммарного количества проникновения разагилина для пластырей, содержащих изопропилмиристат, в Примере 10.

Сведения, подтверждающие возможность осуществления изобретения

Следующие примеры используются для дополнительного иллюстрирования настоящего изобретения, но не для ограничения объема настоящего изобретения.

Пример 1: Разагилинсодержащие однослойные пластыри на полиакрилатной основе при использовании олеиновой кислоты в качестве вещества, способствующего трансдермальному проникновению

50 г 50% (вес./вес.) раствора Эудрагит Е100 в хлороформе добавляли к 250 г полиакрилата, адгезивному полностью набухшему в водном растворе, затем добавляли 50 г олеиновой кислоты (низкий уровень олеиновой кислоты) и равномерно перемешивали до получения раствора.

50 г разагилина растворяли в 200 мл обезвоженного этанола при 50°С~80°С и затем добавляли к вышеуказанному раствору при перемешивании. 1 моль/л водного раствора NaOH медленно добавляли при помешивании до достижения значения рН 7,5. Затем полученную смесь равномерно перемешивали, высушивали на медицинской ткани из некрученых нитей при использовании соответствующего скребка и регулировали толщину сырой пленки, так что получали массу 60 г/м², после чего высушивали при 100°С в течение 60 мин.

Высушенный тонкопленочный субстрат затем покрывали полиэфирной пленкой, имеющей толщину 23 мкм, и нарезали в виде готовых пластырей.

Количество добавленной олеиновой кислоты составляло от 150 г (средний уровень олеиновой кислоты) или 250 г (высокий уровень олеиновой кислоты), и все остальные этапы соответствовали вышеописанному.

Разрезы полученных трансдермальных пластырей, содержащих разагилин, с высоким, средним и низким уровнями олеиновой кислоты показаны на Фиг.1.

Проникающие свойства готовых пластырей изучались с использованием диффузионной ячейки Франца и кожи брюшка выбритых мышей. Содержания разагилина измерялись при использовании высокоэффективного жидкостного хроматографа при различных моментах времени, суммарное количество проникшего разагилина рассчитывали соответственно, и результаты представлены в Таблицах 1, 2 и 3. Таблица 1 представляет данные о времени и суммарном количестве проникновения для разагилинового пластыря с низким уровнем олеиновой кислоты; Таблица 2 представляет данные о времени и суммарном количестве проникновения для разагилинового пластыря со средним уровнем олеиновой кислоты; Таблица 3 представляет данные о времени и суммарном количестве проникновения для разагилинового пластыря с высоким уровнем олеиновой кислоты. Диаграммы зависимости времени-суммарного количества разагилина показаны на Фиг.9.

Видно, что суммарные количества для всех пластырей составляли более 1000 мкг за 48 ч. Пластыри с высоким уровнем олеиновой кислоты имели среднее суммарное количество 1786 мкг за 48 ч. Таким образом, эти виды пластырей могут обеспечивать трансдермальную доставку достаточного количества для достижения системных эффектов. Пластыри с высоким содержанием олеиновой кислоты имели более крутую кривую зависимости время-суммарное количество, что показывает, что их скорость проникновения была выше.

Таблица 1 Данные о времени и суммарном количестве проникновения разагилиновых пластырей с низким уровнем олеиновой кислоты
Время (ч)	Группа 1 (мкг)	Группа 2 (мкг)	Группа 3 (мкг)	Группа 4 (мкг)	Среднее (мкг)	SD(мкг)
0	0	0	0	0	0	0
6	120	87	100	93	100	14,35
12	260	246	231	268	251,3	16,28
18	497	437	457	487	469,5	27,54
24	702	607	641	668	654,5	40,32
30	825	781	799	796	800,3	18,28
36	962	922	910	993	946,8	38,01
42	1130	1033	958	1102	1055,8	76,87
48	1210	1162	1024	1183	1144,8	82,86
Таблица 2 Данные о времени и суммарном количестве проникновения разагилиновых пластырей со средним уровнем олеиновой кислоты
Время (ч)	Группа 1 (мкг)	Группа 2 (мкг)	Группа 3 (мкг)	Группа 4 (мкг)	Среднее (мкг)	SD(мкг)
0	0	0	0	0	0	0
6	198	190	168	220	194	21,48
12	321	358	301	402	345,5	44,46
18	572	588	579	623	590,5	22,63
24	762	778	744	795	769,75	21,82
30	906	890	868	926	897,5	24,57
36	1022	1014	987	1115	1034,5	55,72
42	1185	1144	1036	1211	1144	77,10
48	1277	1263	1088	1285	1228,25	93,94
Таблица 3 Данные о времени и суммарном количестве проникновения разагилиновых пластырей с высоким уровнем олеиновой кислоты
Время (ч)	Группа 1 (мкг)	Группа 2 (мкг)	Группа 3 (мкг)	Группа 4 (мкг)	Среднее (мкг)	SD(мкг)
0	0	0	0	0	0	0
6	308	269	299	267	285,75	20,84
12	543	509	537	498	521,75	21,69
18	752	715	746	687	725	30,08
24	990	940	986	930	961,5	30,91
30	1255	1180	1228	1146	1202,25	48,66
36	1405	1378	1387	1340	1377,5	27,40
42	1636	1596	1607	1553	1598	34,42
48	1820	1760	1802	1762	1786	29,80

Пример 2: Разагилинсодержащие однословные пластыри на полиакрилатной основе при использовании линолевой кислоты в качестве вещества, способствующего трансдермальному проникновению

50 г 50% (вес./вес.) раствора Эудрагит Е100 в хлороформе добавляли к 250 г полиакрилата, адгезивному полностью набухшему в водном растворе, затем добавляли 50 г линолевой кислоты (низкий уровень линолевой кислоты) и равномерно перемешивали.

50 г разагилина растворяли в 200 мл обезвоженного этанола при 50°С~80°С, и затем добавляли к вышеуказанному раствору при перемешивании. 1 моль/л водного раствора NaOH медленно добавляли при помешивании до достижения значения рН 7,5. Затем полученную смесь равномерно перемешивали, высушивали на медицинской ткани из некрученых нитей при использовании соответствующего скребка и регулировали толщину сырой пленки, так что получали массу 60 г/м², после чего высушивали при 100°С в течение 60 мин.

Количество добавленной линолевой кислоты составляло от 150 г (средний уровень линолевой кислоты) или 250 г (высокий уровень линолевой кислоты), и все остальные этапы соответствовали вышеописанному.

Разрезы полученных трансдермальных пластырей, содержащих разагилин, с высоким, средним и низким уровнями линолевой кислоты показаны на Фиг.1.

Проникающие свойства готовых пластырей изучались с использованием диффузионной ячейки Франца и кожи брюшка выбритых мышей. Содержания разагилина измерялись при использовании высокоэффективного жидкостного хроматографа при различных моментах времени, суммарное количество проникшего разагилина рассчитывали соответственно, и результаты представлены в Таблицах 4, 5 и 6. Таблица 4 представляет данные о времени и суммарном количестве проникновения для разагилинового пластыря с низким уровнем линолевой кислоты; Таблица 5 представляет данные о времени и суммарном количестве проникновения для разагилинового пластыря со средним уровнем линолевой кислоты; Таблица 6 представляет данные о времени и суммарном количестве проникновения для разагилинового пластыря с высоким уровнем линолевой кислоты. Диаграммы зависимости времени-суммарного количества разагилина показаны на Фиг.10.

Видно, что суммарные количества для всех пластырей составляли более 1000 мкг за 48 ч. Пластыри с высоким уровнем линолевой кислоты имели среднее суммарное количество 1785,25 мкг за 48 ч. Таким образом, эти виды пластырей могут обеспечивать трансдермальную доставку достаточного количества для достижения системных эффектов. По сравнению с пластырями, содержащими олеиновую кислоту, не наблюдалось значимого различия в пластырях, содержащих линолевую кислоту.

Таблица 4 Данные о времени и суммарном количестве проникновения разагилиновых пластырей с низким уровнем линолевой кислоты
Время (ч)	Группа 1 (мкг)	Группа 2 (мкг)	Группа 3 (мкг)	Группа 4 (мкг)	Среднее (мкг)	SD(мкг)
0	0	0	0	0	0	0
6	137	101	114	98	112,5	17,75
12	289	299	252	259	274,75	22,78
18	532	501	469	449	487,75	36,45
24	745	701	688	687	705,25	27,26
30	855	832	809	795	822,75	26,36
36	918	1091	980	945	983,5	76,03
42	1190	1104	978	1051	1080,75	89,29
48	12,87	1221	1094	1170	1193	81,55
Таблица 5 Данные о времени и суммарном количестве проникновения разагилиновых пластырей со средним уровнем линолевой кислоты
Время (ч)	Группа 1 (мкг)	Группа 2 (мкг)	Группа 3 (мкг)	Группа 4 (мкг)	Среднее (мкг)	SD(мкг)
0	0	0	0	0	0	0
6	187	157	211	193	187	22,45
12	326	319	397	364	351,5	36,21
18	584	561	611	587	585,75	20,45
24	753	732	774	781	760	22,14
30	917	849	936	881	895,75	38,62
36	1037	993	1097	1025	1038	43,50
42	1203	1041	1210	1153	1151,75	78,07
48	1281	1074	1273	1251	1219,75	97,99
Таблица 6 Данные о времени и суммарном количестве проникновения разагилиновых пластырей с высоким уровнем линолевой кислоты
Время (ч)	Группа 1 (мкг)	Группа 2 (мкг)	Группа 3 (мкг)	Группа 4 (мкг)	Среднее (мкг)	SD(мкг)
0	0	0	0	0	0	0
6	311	255	276	281	280,75	23,10
12	532	511	520	517	520	8,83
18	748	704	722	707	720,25	20,11
24	984	951	966	951	963	45,68
30	1267	1173	1209	1159	1202	48,18
36	1411	1345	1371	1363	1372,5	27,87
42	1627	1573	1517	1579	1574	45,03
48	1831	1731	1788	1791	1785,25	41,14

Пример 3: Разагилинсодержащие однослойные пластыри на полиакрилатной основе при использовании олеиновой кислоты и пропиленгликоля в качестве веществ, способствующих трансдермальному проникновению

50 г 50% (вес./вес.) раствора Эудрагит Е100 в хлороформе добавляли к 200 г полиакрилата, адгезивному полностью набухшему в водном растворе, затем добавляли 250 г олеиновой кислоты (высокий уровень олеиновой кислоты) и равномерно перемешивали.

Разрез полученных трансдермальных пластырей, содержащих разагилин, с высоким уровнем олеиновой кислоты и пропиленгликоля показан на Фиг.1.

Видно, что суммарные количества для всех пластырей составляли более 1000 мкг за 48 ч. Пластыри с высоким уровнем олеиновой кислоты и пропиленгликоля имели среднее суммарное количество 1814 мкг за 48 ч. Таким образом, этот вид пластырей может обеспечивать трансдермальную доставку достаточного количества для достижения системных эффектов. По сравнению с пластырями, содержащими олеиновую кислоту при большом уровне, не наблюдалось значительной разницы в пластырях, содержащих высокий уровень олеиновой кислоты и пропиленгликоля.

Таблица 7 Данные о времени и суммарном количестве проникновения разагилиновых пластырей с высоким уровнем олеиновой кислоты и пропиленгликоля
Время (ч)	Группа 1 (мкг)	Группа 2 (мкг)	Группа 3 (мкг)	Группа 4 (мкг)	Среднее (мкг)	SD (мкг)
0	0	0	0	0	0	0
б	273	301	292	347	303,25	31,42
12	523	532	547	565	541,75	18,39
18	727	722	752	773	743,50	23,64
24	972	963	999	1109	1010,75	67,26
30	1194	1173	1244	1305	1229,00	58,77
36	1379	1352	1403	1491	1406,25	60,22
42	1584	1569	1572	1699	1606,00	62,34
48	1778	1797	1809	1872	1814,00	40,72

Пример 4: Разагилинсодержащие однослойные пластыри на основе поливинилпирролидона при использовании изопропилмиристата в качестве вещества, способствующего трансдермальному проникновению

20 г NaOH и 15 г фосфорной кислоты добавляли к 500 г 25%(вес./вес.) раствора поливинилпирролидона и перемешивали при 600 rpm в течение 1 часа. Затем периодически добавляли 100 г коллоидного серебра, добавляли 80 г разагилина и 20 г изопропилмиристата (низкий уровень изопропилмиристата) добавляли периодически, и медленно при перемешивании добавляли 1 моль/л водного раствора NaOH до значения рН 7,5. Затем полученную смесь равномерно перемешивали в течение, по меньшей мере, 1 часа, высушивали на медицинской ткани из некрученых нитей при использовании соответствующего скребка и регулировали толщину сырой пленки, так что получали массу 60 г/м², после чего высушивали при 80°С в течение 60 мин.

Количество добавленного изопропилмиристата должно составлять 40 г (средний уровень изопропилмиристата) или 60 г (высокий уровень изопропилмиристата), и все остальные этапы соответствовали вышеописанному.

Разрез полученных трансдермальных пластырей, содержащих разагилин, с высоким, средним и низким уровнями изопропилмиристата показан на Фиг.1.

Проникающие свойства готовых пластырей изучались с использованием диффузионной ячейки Франца и кожи брюшка выбритых мышей. Содержания разагилина измерялись при использовании высокоэффективного жидкостного хроматографа при различных моментах времени, суммарное количество проникшего разагилина рассчитывали соответственно, и результаты представлены в Таблицах 8, 9 и 10. Таблица 8 представляет данные о времени и суммарном количестве проникновения для разагилинового пластыря с низким уровнем изопропилмиристата; Таблица 9 представляет данные о времени и суммарном количестве проникновения для разагилинового пластыря со средним уровнем изопропилмиристата; Таблица 10 представляет данные о времени и суммарном количестве проникновения для разагилинового пластыря с высоким уровнем изопропилмиристата. Диаграмма зависимости времени от суммарного количества разагилина показана на Фиг.12.

Видно, что суммарные количества для всех пластырей составляли более 1000 мкг за 48 ч. Пластыри с высоким уровнем изопропилмиристата имели среднее суммарное количество 1741 мкг за 48 ч. Таким образом, этот вид пластырей может обеспечивать трансдермальную доставку достаточного количества для достижения системных эффектов. Пластыри с высоким содержанием изопропилмиристата имели более крутую кривую зависимости время-суммарное количество, что показывает, что их скорость проникновения была выше. Не наблюдалось различия между пластырями, содержащими низкий уровень изопропилмиристата, и пластырями, содержащими средний уровень изопропилмиристата, что показывает, что они являются аналогичными в отношении суммарного количества проникновения разагилина и скорости проникновения.

Таблица 8 Данные о времени и суммарном количестве проникновения разагилиновых пластырей с низким уровнем изопропилмиристата
Время (ч)	Группа 1 (мкг)	Группа 2 (мкг)	Группа 3 (мкг)	Группа 4 (мкг)	Среднее (мкг)	SD(мкг)
0	0	0	0	0	0	0
6	135	156	150	170	152,75	14,5
12	230	306	275	346	289,25	49,04
18	416	489	490	499	473,5	38,60
24	607	673	657	682	654,75	33,47
30	799	831	801	838	817,25	20,14
36	879	925	920	918	909,75	22,69
42	1041	1031	962	1104	1034,5	58,14
48	1104	1101	1014	1181	1100	68,25
Таблица 9 Данные о времени и суммарном количестве проникновения разагилиновых пластырей со средним уровнем изопропилмиристата
Время (ч)	Группа 1 (мкг)	Группа 2 (мкг)	Группа 3 (мкг)	Группа 4 (мкг)	Среднее (мкг)	SD (мкг)
0	0	0	0	0	0	0
6	120	190	168	220	174,5	42,12
12	280	378	321	432	352,75	66,38
18	485	556	579	623	560,75	57,64
24	685	778	744	795	750,5	48,54
30	825	890	868	926	877,25	42,25
36	962	1014	987	1115	1019,5	67,11
42	1130	1144	1036	1211	1130,25	72,09
48	1210	1283	1108	1295	1224	85,97
Таблица 10 Данные о времени и суммарном количестве проникновения разагилиновых пластырей с высоким уровнем изопропилмиристата
Время (ч)	Группа 1 (мкг)	Группа 2 (мкг)	Группа 3 (мкг)	Группа 4 (мкг)	Среднее (мкг)	SD(мкг)
0	0	0	0	0	0	0
6	224	258	209	278	242,25	31,44
12	467	501	447	503	479,5	27,25
18	675	702	658	691	681,5	19,19
24	912	931	898	936	919,25	17,54
30	1083	1117	1035	1103	1084,5	35,83
36	1325	1365	1267	1342	1324,75	41,84
42	1560	1580	1501	1557	1549,5	33,91
48	1776	1747	1688	1754	1741,25	37,59

Пример 5: Разагилинсодержащие силиконовые пластыри на полимерной основе при использовании лаурокапрама в качестве вещества, способствующего трансдермальному проникновению

50 г разагилина растворяли в 200 мл обезвоженного этанола при 50°С~80°С, и затем добавляли к 74% полимерному гептановому раствору (40 г BioPSA 7-4201+40 г BioPSA 7-4301), содержащему силикон. Затем добавляли 100 г петролейного эфира и 50 г лаурокапрама (низкий уровень лаурокапрама), смесь перемешивали при 600 rpm в течение 1 ч, и 1 моль/л водного раствора NaOH медленно добавляли при помешивании до достижения значения рН 7,5 с получением однородной дисперсии. Дисперсию высушивали на медицинской ткани из некрученых нитей при использовании соответствующего скребка и регулировали толщину сырой пленки, так что получали массу 60 г/м², после чего высушивали при 60°С в течение 60 мин.

Количество добавленного лаурокапрама должно составлять 150 г (средний уровень лаурокапрама) или 250 г (высокий уровень лаурокапрама), и все остальные этапы соответствовали вышеописанному.

Разрез полученных трансдермальных пластырей, содержащих разагилин, с высоким, средним и низким уровнями лаурокапрама показан на Фиг.1.

Проникающие свойства готовых пластырей изучались с использованием диффузионной ячейки Франца и кожи брюшка выбритых мышей. Содержания разагилина измерялись при использовании высокоэффективного жидкостного хроматографа при различных моментах времени, суммарное количество проникшего разагилина рассчитывали соответственно, и результаты представлены в Таблицах 11, 12 и 13. Таблица 11 представляет данные о времени и суммарном количестве проникновения для разагилинового пластыря с низким уровнем лаурокапрама; Таблица 12 представляет данные о времени и суммарном количестве проникновения для разагилинового пластыря со средним уровнем лаурокапрама; Таблица 13 представляет данные о времени и суммарном количестве проникновения для разагилинового пластыря с высоким уровнем лаурокапрама. Диаграмма зависимости времени от суммарного количества разагилина показана на Фиг.13.

Видно, что суммарные количества для всех пластырей составляли более 1000 мкг за 48 ч. Пластыри с высоким уровнем лаурокапрама имели среднее суммарное количество 1798,5 мкг за 48 ч. Таким образом, этот вид пластырей может обеспечивать трансдермальную доставку достаточного количества для достижения системных эффектов. Пластыри с высоким содержанием лаурокапрама имели более крутую кривую зависимости время-суммарное количество, что показывает, что их скорость проникновения была выше. Не наблюдалось различия между пластырями, содержащими низкий уровень лаурокапрама, и пластырями, содержащими средний уровень лаурокапрама, что показывает, что они являются аналогичными в отношении суммарного количества проникновения разагилина и скорости проникновения.

Таблица 11 Данные о времени и суммарном количестве проникновения разагилиновых пластырей с низким уровнем лаурокапрама
Время (ч)	Группа 1 (мкг)	Группа 2 (мкг)	Группа 3 (мкг)	Группа 4 (мкг)	Среднее (мкг)	SD(мкг)
0	0	0	0	0	0	0
6	125	201	174	190	172,5	33,55
12	257	347	310	370	321	49,31
18	466	522	499	568	513,75	42,85
24	609	705	653	718	671,25	50,11
30	786	811	747	868	803	50,71
36	918	930	866	949	915,75	35,54
42	1070	1021	893	1138	1030,5	103,46
48	1125	1124	982	1206	1109,25	93,13

Таблица 12 Данные о времени и суммарном количестве проникновения разагилиновых пластырей со средним уровнем лаурокапрама
Время (ч)	Группа 1 (мкг)	Группа 2 (мкг)	Группа 3 (мкг)	Группа 4 (мкг)	Среднее (мкг)	SD (мкг)
0	0	0	0	0	0	0
6	212	195	179	226	203	20,41
12	362	394	356	449	390,25	42,57
18	580	582	588	627	594,25	22,10
24	776	770	753	799	774,5	19,02
30	911	892	872	932	901,75	25,70
36	1019	1011	991	1121	1035,5	58,20
42	1191	1138	1043	1204	1144	73,13
48	1280	1257	1085	1290	1228	96,33
Таблица 13 Данные о времени и суммарном количестве проникновения разагилиновых пластырей с высоким уровнем лаурокапрама
Время (ч)	Группа 1 (мкг)	Группа 2 (мкг)	Группа 3 (мкг)	Группа 4 (мкг)	Среднее (мкг)	SD(мкг)
0	0	0	0	0	0	0
6	312	282	278	303	293,75	16,38
12	549	523	514	538	531	15,56
18	761	721	727	725	733,5	18,50
24	997	953	963	965	969,5	19,07
30	1196	1162	1125	1197	1170	34,13
36	1421	1361	1339	1381	13,75,5	34,85
42	1642	1603	1589	1590	1606	24,83
48	1851	1751	1743	1829	1793,5	54,54

Пример 6: Разагилинсодержащие многослойные пластыри на полиизобутиленовой основе при использовании лаурокапрама в качестве вещества, способствующего трансдермальному проникновению

45 г разагилина растворяли в 200 мл обезвоженного этанола при 50°С~80°С, и затем добавляли к 10% (вес./вес.) раствору полиизобутилена в хлороформе (120 г MML-100+150 г LM-MS). Затем добавляли 200 г петролейного эфира и 40 г лаурокапрама (низкий уровень лаурокапрама; тогда как 140 г лаурокапрама составлял средний уровень и 240 глаурокапрама – высокий уровень), петролейного эфира и 300 rpm в течение 1 ч, и 1 моль/л водного раствора NaOH медленно добавляли при помешивании до достижения значения рН 7,5 с получением однородной дисперсии. Дисперсию высушивали на медицинской ткани из некрученых нитей при использовании соответствующего скребка и регулировали толщину сырой пленки, так что получали массу 60 г/м², после чего высушивали при 60°С в течение 60 мин.

5 г разагилина растворяли в 200 мл обезвоженного этанола при 50°С~80°С, затем добавляли к 10% (вес./вес.) раствору полиизобутилена в хлороформе (12 г MML-100+15 г LM-MS). Затем добавляли 30 г петролейного эфира и 10 г лаурокапрама, смесь перемешивали при 600 rpm в течение 1 ч с получением однородной дисперсии. Дисперсию высушивали на вышеуказанной пленке при использовании подходящего скребка, регулировали толщину сырой пленки, так что получали массу 60 г/м², после чего высушивали при 60°С в течение 60 мин.

Разрез полученных трансдермальных пластырей, содержащих разагилин, с высоким, средним и низким уровнями лаурокапрама показан на Фиг.2.

Проникающие свойства готовых пластырей изучались с использованием диффузионной ячейки Франца и кожи брюшка выбритых мышей. Содержания разагилина измерялись при использовании высокоэффективного жидкостного хроматографа при различных моментах времени, суммарное количество проникшего разагилина рассчитывали соответственно, и результаты представлены в 14, 15 и 16. Таблица 14 представляет данные о времени и суммарном количестве проникновения для разагилинового пластыря с низким уровнем лаурокапрама; Таблица 15 представляет данные о времени и суммарном количестве проникновения для разагилинового пластыря со средним уровнем лаурокапрама; Таблица 16 представляет данные о времени и суммарном количестве проникновения для разагилинового пластыря с высоким уровнем лаурокапрама. Диаграмма зависимости времени от суммарного количества разагилина показана на Фиг.14.

Видно, что суммарные количества для всех пластырей составляли более 1000 мкг за 48 ч. Пластыри с высоким уровнем лаурокапрама имели среднее суммарное количество 1818,75 мкг за 48 ч. Таким образом, этот вид пластырей может обеспечивать трансдермальную доставку достаточного количества для достижения системных эффектов. Пластыри с высоким содержанием лаурокапрама имели более крутую кривую зависимости время-суммарное количество, но кривая стала ровной после 18 ч, показывая снижение скорости проникновения разагилина, что предполагает, что скорости проникновения разагилина, содержащегося в двух полиизобутиленовых слоях, различны. Не наблюдалось различия между пластырями, содержащими низкий уровень лаурокапрама, и пластырями, содержащими средний уровень лаурокапрама, что показывает, что они являются аналогичными в отношении суммарного количества проникновения разагилина и скорости проникновения.

Таблица 14 Данные о времени и суммарном количестве проникновения разагилиновых пластырей с низким уровнем лаурокапрама
Время (ч)	Группа 1 (мкг)	Группа 2 (мкг)	Группа 3 (мкг)	Группа 4 (мкг)	Среднее (мкг)	SD(мкг)
0	0	0	0	0	0	0
6	138	119	177	106	135	30,93
12	271	271	315	298	288,75	21,64
18	488	475	559	490	503	37,92
24	642	647	703	675	666,75	28,19
30	796	773	842	807	804,5	28,73
36	905	905	973	910	923,25	33,25
42	1086	996	1006	1075	1040,75	46,30
48	1101	1172	1083	1154	1127,5	42,29
Таблица 15 Данные о времени и суммарном количестве проникновения разагилиновых пластырей со средним уровнем лаурокапрама
Время(ч)	Группа 1 (мкг)	Группа 2 (мкг)	Группа 3 (мкг)	Группа 4 (мкг)	Среднее (мкг)	SD(мкг)
0	0	0	0	0	0	0
6	227	201	190	237	213,75	21,93
12	351	362	335	420	367	37,03
18	610	596	601	641	612	20,18
24	796	769	758	821	786	28,27
30	941	907	882	944	918,5	29,56
36	1047	1025	1009	1125	1051,5	51,42
42	1223	1121	1042	1208	1148,5	84,04
48	1300	1241	1073	1285	1224,75	104,22
Таблица 16 Данные о времени и суммарном количестве проникновения разагилиновых пластырей с высоким уровнем лаурокапрама
Время (ч)	Группа 1 (мкг)	Группа 2 (мкг)	Группа 3 (мкг)	Группа 4 (мкг)	Среднее (мкг)	SD(мкг)
0	0	0	0	0	0	0
6	318	289	294	307	302	13,09
12	564	537	555	546	550,5	11,62
18	794	765	762	739	765	22,55
24	963	928	940	917	937	19,71
30	1139	1116	1103	1092	1112,5	20,21
36	1305	1250	1268	1233	1264	30,84
42	1479	1457	1433	1369	1434,5	47,54
48	1645	1591	1544	1501	1570,25	61,92

Пример 7: Разагилинсодержащие многослойные пластыри на основе этиленвинилацетата при использовании ментола в качестве вещества, способствующего трансдермальному проникновению

50 г разагилина добавляли к 25% (вес./вес.) раствору сополимера этиленвинилацетата (120 г Celgard 2400) в хлороформе. Затем добавляли 50 г ментола (низкий уровень ментола; при этом 150 г ментола составляло средний уровень и 250 г ментола – высокий уровень), смесь перемешивали при 600 rpm в течение 1 ч с получением однородной дисперсии, и 1 моль/л водного раствора NaOH медленно добавляли при помешивании до достижения значения рН 7,5. После равномерного перемешивания, дисперсию высушивали на медицинской ткани из некрученых нитей при использовании соответствующего скребка до образования круглой формы, имеющей площадь около 30 см², толщина сырой пленки регулировалась, и пленку высушивали при 60°С в течение 60 мин.

К 74% полимерному гептановому раствору, содержащему силикон (40 г BioPSA 7-4201+40 г BioPSA 7-4301), добавляли 100 г петролейного эфира и смесь перемешивали при 600 rpm в течение 1 ч с получением однородной дисперсии. Дисперсию высушивали на медицинской ткани из некрученых нитей при использовании соответствующего скребка и регулировали толщину сырой пленки, так что получали массу 60 г/м², после чего высушивали при 60°С в течение 60 мин.

Разрез полученных трансдермальных пластырей, содержащих разагилин, с высоким, средним и низким уровнями ментола показан на Фиг.3, и их горизонтальная проекция показана на Фиг.4.

Проникающие свойства готовых пластырей изучались с использованием диффузионной ячейки Франца и кожи брюшка выбритых мышей. Содержания разагилина измерялись при использовании высокоэффективного жидкостного хроматографа при различных моментах времени, суммарное количество проникшего разагилина рассчитывали соответственно, и результаты представлены в Таблицах 17, 18 и 19. Таблица 17 представляет данные о времени и суммарном количестве проникновения для разагилинового пластыря с низким уровнем ментола; Таблица 18 представляет данные о времени и суммарном количестве проникновения для разагилинового пластыря со средним уровнем ментола; Таблица 19 представляет данные о времени и суммарном количестве проникновения для разагилинового пластыря с высоким уровнем ментола. Диаграмма зависимости времени от суммарного количества разагилина показана на Фиг.15.

Видно, что пластыри с высоким уровнем ментола имели среднее суммарное количество 1633,25 мкг за 48 ч, и кривая соотношения время-суммарное количество разагилина по существу была приведена прямой линией. Кривые соотношения время-суммарное количество разагилина между пластырями, содержащими низкий уровень ментола и содержащими средний уровень ментола, очень схожи, что показывает, что они аналогичны в отношении суммарного количества проникновения разагилина и скорости проникновения.

Таблица 17 Данные о времени и суммарном количестве проникновения разагилиновых пластырей с низким уровнем ментола
Время (ч)	Группа 1 (мкг)	Группа 2 (мкг)	Группа 3 (мкг)	Группа 4 (мкг)	Среднее (мкг)	SD (мкг)
0	0	0	0	0	0	0
6	102	97	85	124	102	16,31
12	245	274	231	311	265,25	35,37
18	501	478	502	519	500	16,83
24	664	698	666	702	682,5	20,29
30	801	785	798	833	804,25	20,39
36	944	907	909	1012	943	49,04
42	1109	1054	965	1109	1059,25	67,97
48	1171	1154	1001	1177	1125,75	83,74
Таблица 18 Данные о времени и суммарном количестве проникновения разагилиновых пластырей со средним уровнем ментола
Время (ч)	Группа 1 (мкг)	Группа 2 (мкг)	Группа 3 (мкг)	Группа 4 (мкг)	Среднее (мкг)	SD(мкг)
0	0	0	0	0	0	0
6	138	159	161	122	145	18,53
12	266	351	322	343	320,5	38,34
18	487	539	563	522	527,75	31,95
24	671	728	736	698	708,25	29,74
30	851	882	852	841	856,5	17,71
36	969	997	1018	961	986,25	26,20
42	1137	1118	1067	1132	1113,5	32,03
48	1208	1251	1094	1208	1190,25	67,29
Таблица 19 Данные о времени и суммарном количестве проникновения разагилиновых пластырей с высоким уровнем ментола
Время (ч)	Группа 1 (мкг)	Группа 2 (мкг)	Группа 3 (мкг)	Группа 4 (мкг)	Среднее (мкг)	SD (мкг)
0	0	0	0	0	0	0
6	235	256	213	266	242,5	23,530
12	475	497	452	495	479,75	20,998
18	686	707	668	677	684,5	16,703
24	834	848	786	872	835	36,240
30	991	1025	926	1008	987,5	43,286
36	1156	1180	1083	1173	1148	44,490
42	1425	1302	1234	1281	1310,5	81,456
48	1535	1496	1421	1478	1482,5	47,403

Пример 8: Разагилинсодержащие пластыри с карбополом в качестве субстрата, этиленвинилацетатным сополимером в качестве мембраны, контролирующей высвобождение, и изопропилмиристатом в качестве вещества, способствующего трансдермальному проникновению

2 г карбопола (карбопол 940) добавляли к 200 г 70% (об./об.) водному раствору чистого этанола, и полностью набухал при нагревании и расплавлении при 80°С в течение 4 ч. Затем 45 г разагилина, 40 г изопропилмиристата (низкий уровень изопропилмиристата; при этом 140 г изопропилмиристата составляло средний уровень, и 240 г изопропилмиристата – высокий уровень) и 40 г глицерина добавляли по порядку, смесь перемешивали при 300 rpm в течение 1 ч с получением однородной дисперсии, и 0,5 моль/л раствора триэтаноламина добавляли при 30 rpm перемешивании до достижения значения рН 8,5, так что смесь принимала вид геля с максимальной вязкостью. Дисперсию затем наносили по округлой форме при использовании соответствующего скребка и регулировали толщину тонкой пленки.

5 г разагилина растворяли в 200 мл обезвоженного этанола при 50°С~80°С, затем добавляли к 15% (вес./вес.) раствору сополимера этиленвинилацетата (15г Celgard 2400) в хлороформе. Затем добавляли 30 г петролейного эфира и 10 г изопропилмиристата, смесь перемешивали при 300 rpm в течение 1 ч с получением однородной дисперсии. Дисперсию высушивали на вышеуказанной пленке при использовании подходящего скребка, регулировали толщину сырой пленки, так что получали массу 60 г/м², после чего высушивали при 60°С в течение 60 мин.

К 74% полимерному гептановому раствору, содержащему силикон (40 г BioPSA 7-4201+40 г BioPSA 7-4301), добавляли 100 г петролейного эфира и смесь перемешивали при 300 rpm в течение 1 ч с получением однородной дисперсии. Дисперсию высушивали на медицинской ткани из некрученых нитей при использовании соответствующего скребка и регулировали толщину сырой пленки, так что получали массу 60 г/м², после чего высушивали при 60°С в течение 60 мин.

Разрез полученных трансдермальных пластырей, содержащих разагилин, с высоким, средним и низким уровнями изопропилмиристата показан на Фиг.5, и их горизонтальная проекция показана на Фиг.16.

Проникающие свойства готовых пластырей изучались с использованием диффузионной ячейки Франца и кожи брюшка выбритых мышей. Содержания разагилина измерялись при использовании высокоэффективного жидкостного хроматографа при различных моментах времени, суммарное количество проникшего разагилина рассчитывали соответственно, и результаты представлены в Таблицах 20, 21 и 22. Таблица 20 представляет данные о времени и суммарном количестве проникновения для разагилинового пластыря с низким уровнем изопропилмиристата; Таблица 21 представляет данные о времени и суммарном количестве проникновения для разагилинового пластыря со средним уровнем изопропилмиристата; Таблица 22 представляет данные о времени и суммарном количестве проникновения для разагилинового пластыря с высоким уровнем изопропилмиристата. Диаграмма зависимости времени от суммарного количества разагилина показана на Фиг.12.

Видно, что суммарные количества для всех пластырей составляли более 1000 мкг за 48 ч. Пластыри с высоким уровнем изопропилмиристата имели среднее суммарное количество 1635,25 мкг за 48 ч, и скорость проникновения разагилина становится меньше через 18 ч, что показывает, что мембрана с контролирующим высвобождением сополимера этиленвинилацетата проявляла эффекты контролируемого высвобождения. Пластыри, содержащий низкий уровень изопропилмиристата, отличались от пластырей со средним уровнем изопропилмиристата относительно суммарного проникающего количества разагилина и скорости проникновения, но отличие было менее значимым, чем отличие при сравнении с пластырями, содержащими высокий уровень изопропилмиристата.

Таблица 20 Данные о времени и суммарном количестве проникновения разагилиновых пластырей с низким уровнем изопропилмиристата
Время (ч)	Группа 1 (мкг)	Группа 2 (мкг)	Группа 3 (мкг)	Группа 4 (мкг)	Среднее (мкг)	SD (мкг)
0	0	0	0	0	0	0
6	137	169	144	203	163,25	29,85
12	224	301	256	345	281,5	52,82
18	436	477	468	487	467	22,08
24	576	650	676	650	638	43,11
30	712	765	746	780	750,75	29,34
36	855	882	864	975	894	55,15
42	999	1002	912	1064	994,25	62,48
48	1110	1155	1015	1175	1113,75	71,22

Таблица 21 Данные о времени и суммарном количестве проникновения разагилиновых пластырей со средним уровнем изопропилмиристата
Время (ч)	Группа 1 (мкг)	Группа 2 (мкг)	Группа 3 (мкг)	Группа 4 (мкг)	Среднее (мкг)	SD(мкг)
0	0	0	0	0	0	0
6	184	240	211	202	209,25	23,37
12	303	401	358	405	366,75	47,53
18	531	623	616	599	592,25	42,06
24	721	811	777	759	767	37,49
30	855	912	905	896	892	25,52
36	973	1031	1031	1018	1013,25	27,52
42	1165	1155	1075	1212	1151,75	56,88
48	1233	1275	1128	1265	1225,25	67,26
Таблица 22 Данные о времени и суммарном количестве проникновения разагилиновых пластырей с высоким уровнем изопропилмиристата
Время (ч)	Группа 1 (мкг)	Группа 2 (мкг)	Группа 3 (мкг)	Группа 4 (мкг)	Среднее (мкг).	SD(мкг)
0	0	0	0	0	0	0
6	235	256	213	266	242,5	23,530
12	475	497	452	495	479,75	20,998
18	686	707	668	677	684,5	16,703
24	834	848	786	872	835	36,240
30	991	1025	926	1008	987,5	43,286
36	1156	1180	1083	1173	1148	44,490
42	1425	1302	1234	1281	1310,5	81,456
48	1535	1496	1421	1478	1482,5	47,403

Таким образом, пластыри настоящего изобретения, имеющие площадь около 5-10 см² были способны трансдермально обеспечивать терапевтическую дозу, необходимую для 2-3 дней лечения, и скорость проникновения разагилина могла контролироваться при использовании многослойных пластырей. Поскольку исходный материал для приготовления пластырей широко и легко доступен и разагилин может переносится через всю поверхность субстрата для трансдермальной абсорбции, пластыри настоящего изобретения могут быть изготовлены без труда с использованием широко доступных исходных материалов, иметь ровный профиль высвобождения и пролонгированный период контролируемого высвобождения, и могут быть более эффективно абсорбированы сквозь кожу по сравнению с системой, описанной в US2004013620.

Пример 9: Разагилинсодержащие пластыри с сополимером поливинилового спирта в качестве субстрата и изопропилмиристатом в качестве вещества, способствующего трансдермальному проникновению

50 г сополимера поливинилового спирта (50 г PVA124) добавляли к 450 чистому водному раствору, полностью набухал при нагревании и расплавлении при 80°С в течение 4 ч, затем добавляли 25 г разагилина. Затем добавляли 5 г изопропилмиристата (низкий уровень изопропилмиристата; при этом 10 г изопропилмиристата составляло средний уровень, и 20 г изопропилмиристата – высокий уровень), смесь перемешивали при 600 rpm в течение 1 ч с получением однородной дисперсии. После равномерного перемешивания, высушивали на медицинской ткани из некрученых нитей при использовании соответствующего скребка до образования круглой формы, имеющей площадь около 30 см², толщина сырой пленки регулировалась, и пленку высушивали при 60°С в течение 70 мин.

К 74% полимерному гептановому раствору, содержащему силикон (40 г BioPSA 7-4201+40 г BioPSA 7-4301), добавляли 100 г петролейного эфира и смесь перемешивали, смесь перемешивали при 600 rpm в течение 1 ч с получением однородной дисперсии. Дисперсию высушивали на вышеуказанной пленке при использовании подходящего скребка, регулировали толщину сырой пленки, после чего высушивали при 60°С.

Разрез полученных трансдермальных пластырей, содержащих разагилин, с высоким, средним и низким уровнями изопропилмиристата показан на Фиг.3, и их горизонтальная проекция показана на Фиг.4.

Проникающие свойства готовых пластырей изучались с использованием диффузионной ячейки Франца и кожи брюшка выбритых мышей. Содержания разагилина измерялись при использовании высокоэффективного жидкостного хроматографа при различных моментах времени, суммарное количество проникшего разагилина рассчитывали соответственно, и результаты представлены в Таблицах 23, 24 и 25. Таблица 23 представляет данные о времени и суммарном количестве проникновения для разагилинового пластыря с низким уровнем изопропилмиристата; Таблица 24 представляет данные о времени и суммарном количестве проникновения для разагилинового пластыря со средним уровнем изопропилмиристата; Таблица 25 представляет данные о времени и суммарном количестве проникновения для разагилинового пластыря с высоким уровнем изопропилмиристата. Диаграмма зависимости времени от суммарного количества разагилина показана на Фиг.17.

Видно, что пластыри с высоким уровнем изопропилмиристата имели среднее суммарное количество 3362,25 мкг за 48 ч, и кривая соотношения время-суммарное количество разагилина по существу была приведена прямой линией. Кривые соотношения время-суммарное количество разагилина между пластырями, содержащими высокие средние уровни изопропилмиристата были относительно близкими, что показывает, что пластыри, содержащие два уровня изопропилмиристата, имели почти одинаковое суммарное количество проникновения разагилина и скорость проникновения. Пластыри Примера 9 имеют суммарное количество проникновения значительно выше, чем таковое из Примеров 1-8, что показывает, что сополимер поливинилового спирта абсорбирует влагу с образованием насыщенного раствора разагилина и сильно повышает трансдермальные эффекты разагилина.

Таблица 23 Данные о времени и суммарном количестве проникновения разагилиновых пластырей с низким уровнем изопропилмиристата
Время (ч)	Группа 1 (мкг)	Группа 2 (мкг)	Группа 3 (мкг)	Группа 4 (мкг)	Среднее (мкг)	SD(мкг)
0	0	0	0	0	0	0
6	350	399	247	293	322,25	66,28
12	588	675	362	407	508	148,11
18	815	823	577	601	704	133,19
24	935	1097	893	990	978,75	88,27
30	1121	1190	1096	1103	1127,5	42,98
36	1233	1287	1160	1207	1221,75	52,96
42	1338	1392	1272	1364	1341,5	51,31
48	1379	1355	1315	1380	1357,25	30,45
Таблица 24 Данные о времени и суммарном количестве проникновения разагилиновых пластырей со средним уровнем изопропилмиристата
Время (ч)	Группа 1 (мкг)	Группа 2 (мкг)	Группа 3 (мкг)	Группа 4 (мкг)	Среднее (мкг)	SD(мкг)
0	0	0	0	0	0	0
6	558	432	509	590	522,25	68,77
12	1322	1201	1298	1379	1300	74,23
18	1788	1679	1702	1795	1741	59,13
24	2111	1998	2005	2113	2056,75	63,87
30	2521	2437	2488	2533	2494,75	42,94
36	2703	2577	2689	2687	2664	58,44
42	2789	2689	2715	2832	2756,25	65,92
48	2850	2803	2783	2860	2824	36,94

Таблица 25 Данные о времени и суммарном количестве проникновения разагилиновых пластырей с высоким уровнем изопропилмиристата
Время (ч)	Группа 1 (мкг)	Группа 2 (мкг)	Группа 3 (мкг)	Группа 4 (мкг)	Среднее (мкг)	SD (мкг)
0	0	0	0	0	0	0
6	1103	1001	1305	807	1054	207,54
12	1725	1639	1962	1462	1697	207,84
18	2177	2081	2344	1903	2126,25	184,28
24	2604	2498	2811	2315	2557	207,18
30	2854	2743	2987	2583	2791,75	171,22
36	2999	2932	3198	2789	2979,5	169,97
42	3218	3175	3401	3001	3198,75	164,26
48	3357	3302	3491	3299	3362,25	89,88

Пример 10: Разагилинсодержащие многослойные пластыри с сополимером поливинилового спирта в качестве субстрата и изопропилмиристатом в качестве вещества, способствующего трансдермальному проникновению

50 г сополимера поливинилового спирта (50 г PVA124) добавляли к 450 г чистому водному раствору, полностью набухал при нагревании и расплавлении при 80°С в течение 4 ч, затем добавляли 100 г триэтаноламина. Затем добавляли 10 г изопропилмиристата, смесь перемешивали при 600 rpm в течение 1 ч с получением однородной дисперсии. После равномерного перемешивания, высушивали на медицинской ткани из некрученых нитей при использовании соответствующего скребка до образования круглой формы, имеющей площадь около 30 см², толщина сырой пленки регулировалась, и пленку высушивали при 70°С в течение 60 мин.

50 г сополимера поливинилового спирта (50 г PVA124) добавляли к 450 г чистому водному раствору, полностью набухал при нагревании и расплавлении при 80°С в течение 4 ч, затем добавляли 25 г разагилина. Затем добавляли 10 г изопропилмиристата, смесь перемешивали при 600 rpm в течение 1 ч с получением однородной дисперсии. После равномерного перемешивания, высушивали на медицинской ткани из некрученых нитей при использовании соответствующего скребка до образования круглой формы, имеющей площадь около 30 см², толщина сырой пленки регулировалась, и пленку высушивали при 70°С в течение 60 мин.

Разрез полученных трансдермальных пластырей показан на Фиг.7 и их горизонтальная проекция показана на Фиг.18.

Видно, что разагилиновые многослойные пластыри Примера 10 имели среднее суммарное количество 3970,5 мкг за 48 ч, и кривая соотношения время-суммарное количество разагилина по существу была приведена прямой линией. Пластыри Примера 10 имели суммарное количество проникновения значительно больше, чем таковые из Примеров 1-8. По сравнению с Примером 9, пластыри Примера 10 с изопропилмиристатом со средним уровнем имели более высокое суммарное количество проникновения, чем пластыри Примера 9 с изопропилмиристатом с высоким уровнем, что показывает, что сополимер поливинилового спирта абсорбирует влагу с образованием насыщенного раствора разагилина и проникновение триэтаноламина из регуляторного субстратного слоя вызывает диссоциацию разагилина, тем самым дополнительно повышая трансдермальные эффекты.

Таблица 26 Данные о времени и суммарном количестве проникновени разагилиновых многослойных пластырей с сополимером поливинилового спирта качестве субстрата
Время (ч)	Группа 1 (мкг)	Группа 2 (мкг)	Группа 3 (мкг)	Группа 4 (мкг)	Среднее (мкг)	SD(мкг)
0	0	0	0	0	0	0
6	1058	977	1133	1007	1043,75	68,25
12	1524	1457	1431	1387	1449,75	57,31
18	2283	2098	1831	1795	2001,75	231,13
24	2804	2681	2534	2508	2631,75	137,80
30	3134	3029	2891	2903	2989,25	114,93
36	3497	3465	3157	3289	3352	158,94
42	3705	3811	3481	3605	3650,5	140,87
48	4033	4132	3795	3922	3970,5	145,08

Таким образом, пластыри настоящего изобретения, имеющие площадь около 5-10 см² были способны трансдермально обеспечивать терапевтическую дозу, необходимую для 2-3 дней лечения, и скорость проникновения разагилина могла контролироваться при использовании многослойных пластырей. Поскольку исходный материал для приготовления пластырей широко и легко доступен и разагилин может переноситься через всю поверхность субстрата для трансдермальной абсорбции, пластыри настоящего изобретения могут быть изготовлены без труда с использованием широко доступных исходных материалов, иметь ровный профиль высвобождения и пролонгированный период контролируемого высвобождения, и могут быть более эффективно абсорбированы сквозь кожу по сравнению с системой, описанной в US 2004013620.

Формула изобретения

1. Трансдермальный пластырь, содержащий разагилин, для лечения или профилактики заболеваний нервной системы, содержащий инертный поддерживающий слой, химически инертный к субстратным ингредиентам, субстратный слой, содержащий эффективное количество разагилина или его фармацевтически приемлемой соли, и защитный слой, который снимается перед применением, в котором субстратный слой представляет резервуар, содержащий лекарственное средство и содержащий органический полимерный материал и органический или неорганический материал в качестве регулятора, при этом резервуар содержит разагилин, и субстратный слой дополнительно содержит одну или более субстанции для повышения трансдермальной абсорбции разагилина.

2. Трансдермальный пластырь по п.1, в котором субстрат дополнительно содержит субстратный слой с контролируемым высвобождением и/или адгезивный слой.

3. Трансдермальный пластырь по п.1, в котором разагилин или его фармацевтически приемлемая соль в субстратном слое имеет эффективное количество 0,01 ~ 50 мг/см².

4. Трансдермальный пластырь по п.1, в котором разагилин его фармацевтически приемлемая соль в субстратном слое присутствует, по меньшей мере, в следующих формах: соль, свободное основание, микрокристалл, аморфная дисперсия, микроэмульсионная инкапсуляция, субмикро-эмульсионная инкапсуляция, липидная инкапсуляция или мицельная инкапсуляция.

5. Трансдермальный пластырь по любому из пп.1-4, в котором фармацевтически приемлемая соль разагилина включает гидрохлорид, мезилат, эзилат или сульфат.

6. Трансдермальный пластырь по п.5, в котором фармацевтически приемлемая соль разагилина представляет собой мезилат.

7. Трансдермальный пластырь по п.1, в котором органический полимерный материал содержит, по меньшей мере, один тип из следующих органических полимерных материалов: полиакрилаты и их производные, поливинилпирролидон и его производные, поливиниловый спирт и его производные, силиконовые полимеры и их производные, полиизобутилен и его производные, сополимеры этиленвинилацетата и их производные или карбопол и его производные.

8. Трансдермальный пластырь по п.1, в котором неорганический или органический материал в качестве регулятора включает одну или более из следующих субстанций: воду, гидроксид натрия, фосфат натрия, динатрийфосфат, мононатрийфосфат, карбонат натрия, бикарбонат натрия, хлорид натрия, сульфат натрия, бисульфат натрия, гидроксид калия, фосфат калия, бифосфат калия, дигидрофосфат калия, карбонат калия, бикарбонат калия, хлорид калия, сульфат калия, бисульфат калия, гидроксид кальция, фосфат кальция, бифосфат кальция, карбонат кальция, хлорид кальция, сульфат кальция, фосфорную кислоту, соляную кислоту, серную кислоту, диоксид кремния, кремниевую кислоту, метасиликат натрия, метасиликат калия, трисиликат натрия, трисиликат калия, диоксид титана, этандиамин, триэтиламин, триэтаноламин, метанол, этанол, пропанол, пропиленгликоль, глицерин, бутанол, хлороформ, дихлорметан, тетрахлорметан, мочевину, петролейный эфир, поливидон, полиэтиленгликоль, длинноцепочечные жирные спирты, масла или жиры.

9. Трансдермальный пластырь по п.1, в котором субстанция для повышения трансдермальной абсорбции разагилина содержит, по меньшей мере, одну из следующих субстанций: этанол, пропиленгликоль, олеиновую кислоту, оценол, линолевую кислоту, лауринол, лауриновую кислоту, изопропилмиристат, азациклопентан-2-оны и терпены.

10. Способ приготовления трансдермального пластыря, содержащего разагилин, включающий следующие этапы:
a) смешивание эффективного количества разагилина или его фармацевтически приемлемой соли с органическим полимерным материалом, предварительно нагретым до 50 ~ 200°С;
b) добавление регулятора и субстанции для повышения трансдермальной абсорбции, равномерное перемешивание с получением смеси субстрата, так что разагилин или его фармацевтически приемлемая соль присутствует в субстрате, по меньшей мере, в одной из следующих форм: соли, свободном основании, микрокристалла, аморфной дисперсии, микрокапсулированной эмульсии, субмикрокапсулированной эмульсии, липидной инкапсуляции или мицельной инкапсуляции; и
c) нанесение смеси субстрата на инертный поддерживающий слой для получения однородной тонкой пленки и приклеивание ее на защитный слой с получением пластыря.

11. Способ приготовления трансдермального пластыря, содержащего разагилин, включающей следующие этапы:
a) добавление эффективного количества разагилин или его фармацевтически приемлемой соли к растворителю с желаемой летучестью, добавление к тому же и полностью набухшего органического полимерного материала;
b) добавление одновременно или последовательно регулятора и субстанции для повышения трансдермальной абсорбции с получением смеси субстрата, так что разагилин или его фармацевтически приемлемая соль присутствует в субстрате, по меньшей мере, в одной из следующих форм: соли, свободном основании, микрокристалла, аморфной дисперсии, микрокапсулированной эмульсии, субмикрокапсулированной эмульсии, липидной инкапсуляции или мицельной инкапсуляции; и
с) нанесение смеси субстрата на инертный поддерживающий слой для получения однородной тонкой пленки и приклеивание ее на защитный слой с получением пластыря.

12. Способ приготовления трансдермального пластыря, содержащего разагилин, по п.10 или 11, в котором стадия с) дополнительно включает повторение нанесения любым образом с получением многослойного тонкопленочного субстрата.

13. Способ приготовления трансдермального пластыря, содержащего разагилин, по п.10 или 11, в котором стадия с) дополнительно включает адгезивный слой без разагилина в качестве самого дальнего слоя.

14. Трансдермальный пластырь, содержащий разагилин, предназначенный для лечения или профилактики заболевания нервной системы по п.1, где заболевание нервной системы включает болезнь Паркинсона, болезнь Альцгеймера, депрессию, синдром гиперактивности у детей, синдром усталых ног, рассеянный склероз и синдром абстиненции.

РИСУНКИ