Патент на изобретение №2377984

(54) ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ И ПРОФИЛАКТИКИ ЗАБОЛЕВАНИЙ, АССОЦИИРОВАННЫХ С НАРУШЕНИЯМИ ГОРМОНАЛЬНОГО БАЛАНСА, В ТОМ ЧИСЛЕ СВЯЗАННЫХ С НАРУШЕНИЯМИ МЕТАБОЛИЗМА ЦИТОХРОМОВ Р450

(57) Реферат:

Изобретение относится к фармацевтической промышленности, в частности к комбинации компонентов для лечения и профилактики пролиферативных заболеваний, ассоциированных с нарушениями метаболизма стероидных гормонов. Комбинация компонентов для лечения и профилактики пролиферативных заболеваний, ассоциированных с нарушениями метаболизма стероидных гормонов, которая содержит индол-3-карбинол, эпигаллокатехин-3-галлат и компонент, представляющий собой нестероидный регулятор метаболизма эстрогенов или андрогенов. Вышеописанная комбинация эффективна для лечения и профилактики пролиферативных заболеваний, ассоциированных с нарушениями метаболизма стероидных гормонов. 5 з.п. ф-лы, 1 табл., 2 ил.

Изобретение относится к области медицины, ветеринарии, фармакологии, эндокринологии, клинической биохимии и может быть использовано для лечения и профилактики заболеваний, связанных с нарушениями в системе цитохромов Р450, влияющих на метаболизм стероидных гормонов (эстрогенов, андрогенов) в тканях-мишенях, таких как яичники, молочные железы, надпочечники, жировая ткань, эндотелий сосудов, костная ткань, нервная ткань, предстательная железа, а также с целью антиоксидантной защиты.

Антипролиферативные свойства предлагаемой компонентной смеси обусловлены специфическими ингредиентами, среди которых наибольшей интерес представляют катехины зеленого чая и экстракты овощей семейства крестоцветных. В основном, наибольшей активностью обладают эпигаллокатехин-3-галлат (EGCG), а также индол-3-карбинол (I3C). Согласно литературным данным и данным клинических испытаний указанные ингредиенты обнаруживают значительную антипролиферативную активность по отношению к большинству клеток, вовлеченных в патологическую гормонозависимую пролиферацию. Выявленные антиэстрогенные свойства указанных веществ обусловлены их влиянием на ферментную регуляцию метаболизма системы цитохромов Р450, среди которых наибольший вклад в образование метаболитов стероидных гормонов вносят CYP1A1, CYP1B1, CYP19 (ароматаза). Необходимость в активации CYP1A1, ингибировании CYP1B1 и CYP19 является современной альтернативой гормональному лечению, обладающей минимальными побочными эффектами. В связи с этим ведется активный поиск новых компонентных смесей, обладающих более широкими внутриклеточными регуляторными механизмами с возможностью воздействия на все звенья этиопатогенеза заболевания.

В патенте США 6086915 обсуждается применение компонентной смеси для нормализации метаболизма стероидных гормонов. Комбинация представлена следующим составом: DIM (3-3′-дииндолилметан), экстракт зеленого чая, экстракт пальмы ползучей; в качестве средства, усиливающего биораспределение компонентов смеси и ингибирующего цитохром Р450 ЗА4, применяется экстракт грейпфрута (нарингенин). Смесь позиционируется для коррекции пролиферативного потенциала эстрогенов. Другая компонентная смесь представлена составом из DIM, хризина, экстракта крапивы, с добавлением нарингенина для коррекции пролиферативного потенциала предстательной железы. Кроме того, авторы не исключают возможность применения в данном составе смеси ликопина, экстракта сливы африканской, витамина D, цинка, масла семян тыквы. Тот же состав предлагается авторами с целью улучшения общего самочувствия. Представленная компонентная смесь принимается одновременно. В отличие от заявляемой смеси основу данной композиции составляют биофлавоноиды с антиоксидантным действием. Данная композиция не содержит индол-3-карбинола, основного регулятора метаболизма стероидных гормонов (эстрогенов), осуществляемого через модуляцию активности цитохромов Р450.

В патенте RU 2276993 (прототип) описано сочетанное применение EGCG с индол-3-карбинолом; композиция применяется для лечения и профилактики пролиферативных заболеваний. При этом данный состав позиционируется для воздействия на пролиферативные процессы аногенитальной сферы (доброкачественные и злокачественные) и не затрагивает другие органы-мишени стероидных гормонов, которые могут быть вовлечены в патологический процесс, связанный с нарушениями метаболизма цитохромов Р450.

Таким образом, указанные компонентные смеси обеспечивают влияние на ограниченный список заболеваний, связанных с нарушениями ферментной регуляции метаболизма эстрогенов.

Изобретательской задачей является создание более универсальной и эффективной комбинации в отношении пролиферативных заболеваний, в том числе с нарушенной активностью цитохромов Р450, влияющих на метаболизм стероидных гормонов, с минимальными побочными эффектами, либо с полным их отсутствием.

Предлагается комбинация компонентов для лечения и профилактики пролиферативных заболеваний репродуктивной системы, включающая эпигаллокатехин-3 галлат и индол-3-карбинол, которая дополнительно может содержать DIM, полиненасыщенные жирные кислоты, в том числе омега-3 и омега-6 жирные кислоты, стерины, в том числе бета-ситостерины, витамины, каротиноиды, в том числе ликопин, витаминоподобные вещества, в том числе коэнзим-Q10, L-карнигин, простые фенолы, в том числе арбутин, флавоноиды, в том числе кверцетин, нарингенин, проантоцианидины, флаволигнаны, изофлавоны сои, в том числе геништеин и диадзеин, иные модуляторы цитохромной (CYP450) активности, разрешенные к употреблению, не ограничивающие объема изобретения.

Данная комбинация может быть использована при всех заболеваниях, независимо от возраста, при которых присутствуют признаки пролиферации, наблюдаемые при всех гиперпластических процессах женской и мужской репродуктивной системы. Предлагаемая комбинация может быть использована для лечения и профилактики гиперплазии предстательной железы, интраэпителиальной гиперплазии, аденокарциномы предстательной железы, а также для лечения и профилактики диффузных и узловатых форм мастопатий, лейомиофибром (лейомиосарком) матки, дисплазий шейки матки, воспалительных состояний, эндометриоза, эндометриальных полипов, железистых и железисто-кистозных гиперплазии миометрия, других гиперпластических процессов. Кроме того, данная комбинация может быть использована для лечения ожирения, а также в целях коррекции метаболизма костной ткани.

Фиг 1. Оценка уровня экспрессии гена CYP1A1 под влиянием тестируемых ингредиентов. Условные обозначения: I3C – индол-3 карбинол, EGCG – эпигаллокатехин-3-галлат.

Фиг 2. Оценка ферментативной активности CYP1A1 под влиянием тестируемых ингредиентов. Условные обозначения: EROD – (аббревиатура от англ. EthoxyResorufin-O-Deethylase), I3C – индол-3 карбинол, EGCG – эпигаллокатехин-3-галлат.

Индол-3-карбинол (I3C) – представитель пищевых индолов, широко представленных в овощах семейства крестоцветных. I3C содержится в изобилии в молодых кочанах капусты, особенно в брокколи. В кислой среде желудка I3С претерпевает конверсию в димер I3С, – 3,3′-дииндолилметан (DIM). Оба вещества, и I3С, и DIM? являются биологически активными и проявляют множество антипролиферативных активностей, благодаря чему они стали в один ряд с противоопухолевыми факторами, применяемыми для защиты от опухолевых заболеваний.

Наибольшее применение I3С нашел в профилактике опухолей с гормонозависимым ростом, что нашло отражение в регулировании пролиферативных ответов в женской репродуктивной системе.

Под влиянием индол-3-карбинола в организме индуцируется синтез цитохрома Р450 CYP1A1 – представителя защитной системы организма, основная функция которой – детоксикация лекарств, ядов, пищевых ингредиентов, любых других веществ, попадающих к нам в организм с пищей, водой, через воздух. В числе прочих эндогенным субстратом для CYP1A1 является эстрон – один из женских эстрогенов. Под влиянием CYP1A1 из эстроиа образуется его метаболит – 2-гидроксиэстрон (2-ОНЕ1). Этот метаболит обладает способностью взаимодействовать с рецепторами эстрогенов, «мешая» эстрогенам посадке на рецептор и, следовательно, проявлению эстрогензависимой пролиферации. Необходимо отметить, что в отсутствие стимула к индукции CYP1A1 в организме постоянно существует другая изоформа цитохромов – CYP1B1 (т.н. конститутивная), которая конвертирует тот же эстрон в более агрессивную форму – 16а-гидроксиэстрон (16а-ОНЕ1). Индол-3-карбинол «переключает» активность CYP1B1 на CYP1A1, формируя, таким образом, основу для антиэстрогенной защиты.

Многочисленные публикации свидетельствуют об антиандрогеновой активности I3C и его метаболита DIM по отношению к клеткам простаты. Так, в работе Le и соавторов показано, что DIM проявляет антипролиферативные и антиандрогенные свойства в андрогензависимых клетках рака простаты. Кроме того, DIM ингибирует транскрипцию эндогенного простат-специфического антигена (известного, как РСА), а также полностью блокирует взаимодействие дегидротестостерона с ДНК, снижая уровень экспрессии андрогензависимых генов (Le et al., 2003). Аналогичные данные по антиандрогеновой активности индол-3-карбинола и DIM получены и в ряде других работ (Garikapaty et al., 2006a; Garikapaty et al., 2006b; Hsu et al., 2005).

Другой представитель компонентной смеси, эпигаллокатехин-3-галлат (epigallocatechin 3-gallate, EGCG) – один из наиболее изученных ингредиентов, обнаруженных в популярном напитке – зеленом чае (Camellia sinensis).

Особый интерес представляет проявление антиопухолевых свойств EGCG на органах репродуктивной системы. Употребление зеленого чая способствует снижению агрессивной пролиферативной среды в указанных органах, что приводит к стабильной антипролиферативной картине.

Нормальная пролиферация клеток-мишеней эстрогенов обусловлена балансовой активностью двух видов рецепторов к эстрогену в ткани, а именно – альфа (ERa) и бета (ERb) изоформ. Взаимодействие эстрогенов с рецептором ERa приводит к активной стимуляции экспрессии эстрогензависимых генов, в то время как взаимодействие с ERb – относительно более слабому пролиферативному сигналу. Когда клетка получает сигналы от взаимодействия эстрогенов с обоими видами рецепторов, имеет место нормальный эстрогенстимулируемый сигнал, с адекватным уровнем экспрессии эстрогензависимых генов. В клетке, подверженной опухолевой трансформации, либо пролиферативному росту, наблюдается повышение экспрессии изоформ рецептора ERa по сравнению с ERb. На этом фоне мишенью для терапевтической коррекции является ERa.

Эффекты EGCG на эстрогензависимые ткани неоднозначны, и их проявление является дозозависимым. Показано, что в малых концентрациях EGCG является фитоэстрогеном, стимулируя экспрессию и последующую активность ERa, в то время как в больших дозах EGCG, наоборот, блокирует активность ERa на транскрипционном уровне (Kuruto-Niwa et al., 2000). Адекватные антиэстрогеновые дозы можно достичь приемом EGCG в биологически активных добавках к пище. В этом заключается антиэстрогеновый эффект EGCG, который реализуется непосредственно в тех клетках, где имеется гиперэкспрессия ERa.

Другими авторами продемонстрировано, что антиэстрогеновый эффект EGCG обусловлен также и тем, что EGCG непосредственно взаимодействует с изоформой рецептора к эстрогену ERa, тем самым препятствуя взаимодействию с ним эстрогена, проявляя т.н. «эффект запечатывания» (Komori et al., 1993). По этой причине пролиферативный сигнал не формируется, и нет эстрогензависимой пролиферации.

Убедительные данные получены при анализе прогноза у больных аденокарциномой молочной железы. Было продемонстрировано, что частое употребление зеленого чая улучшало прогноз пациенток с I и П стадией заболевания, на фоне приема чая легче переносилась химиотерапия, улучшалось общее самочувствие, при этом имелась тенденция к снижению метастазирования в регионарные лимфоузлы (Nakachi et al., 1998). Кроме того, усиливался апоптоз опухолевых клеток in vivo и in vitro (Zhao et al., 2006; Thangapazham et al., 2007).

Были получены интересные наблюдения по ингибированию EGCG активности простат-специфического антигена (PSA) (Pezzato et al., 2004). Повышение экспрессии PSA является косвенным показателем агрессивности метастазирования. EGCG в дозозависимой манере ингибирует PSA, причем в дозировках, гораздо меньших, чем действует специфический ингибитор сериновых протеиназ PMSF (используемый в диагностических целях).

Уникальность EGCG, как антипролиферативного фактора, состоит в том, что он индуцирует апоптоз опухолевых клеток вне зависимости от того, является ли рост этих клеток гормонозависимым или нет. Известно, что эстрогензависимые опухоли легче поддаются антиэстрогеновой терапии, в то время как эстрогеннезависимый рост сопровождается большей агрессивностью и характеризуется худшим прогнозом. Интересные данные получены в работе Roy с соавторами. Они показали, что EGCG в дозо- (5-80 мкг/мл) и время-зависимой манере (24-72 часа) ингибировал рост эстрогеннезависимой культуры опухолевых клеток (выживаемость составила, в зависимости от указанных факторов, 0-85%), при этом отмечалось увеличение т.н. “апоптотического индекса” Bax/Bcl-2 за счет снижения экспрессии антиапоптотического белка Вс1-2 и увеличения проапоптотического белка Вах (Roy et al., 2005).

Таким образом, компоненты I3С и EGCG представляют собой пример наиболее удачного сочетания ингредиентов смеси и регулируют большинство сигнальных путей, вовлеченных в гормонозависимый рост органов-мишеней. Усиление специфики воздействия достигается за счет третьего компонента, который вносит дополнительный вклад в коррекцию пролиферативного потенциала клеток. Для женской репродуктивной системы это могут быть модуляторы цитохромов Р450 семейств 1А1 и 1В1, ароматазы (CYP19), для мужской репродуктивной системы – блокаторы фермента 5-альфа-редукгазы, обеспечивающей конверсию тестостерона в дегидротестостерон – наиболее агрессивный метаболит тестостерона.

Примеры осуществления изобретения

Пример 1. Оценка влияния ингредиентов компонентной смеси на экспрессию CYP1A1 с использованием RT-PCR.

Исследование влияния фитонутриентов на экспрессию цитохрома CYP1A1 проводилась на эстрогензависимой культуре клеток рака молочной железы MCF-7. Инкубация клеток проводилась при 37°С, 5% СO₂, в среде DMEM с добавлением 10%-ной фетальной бычьей сыворотки, с добавлением амикацина, до достижения 80% конфлюэнтности.

Тестируемые ингредиенты смеси (индол-3 карбинол, EGCG и генистеин) растворили в этаноле и поместили для хранения при -20°С для дальнейшего использования.

Клетки инкубировались с тестируемыми ингредиентами в различных сочетаниях (I3С, EGCG, геништейн, I3С + ЕССС + геништейн) и различных концентрациях согласно стандартному протоколу. После 2-48 часов инкубации клетки подсчитывались, тотальная РНК изолировалась. Фрагменты кДНК амплифицировались с использованием специфических праймеров (для CYP1A1 (5′-TGG-ATG-AGA-ACG-CCA-ATG-TC-3′ и 5′-TGGGTT-GAC-CCA-TAG-CTT-CT-3′) (Huang et al., 1996). Количество копий (транскриптов) было нормализовано по отношению к количеству клеток. Результаты приведены на фиг.1, где представлена зависимость (по оси Y) количества транскриптов mRNA CYP1A1 (копии / клетки × 10^-6) от (по оси X) концентрации тестируемых ингредиентов (µМ),

где:

– диаграмма «белый фон – серая полоска»: EGCG

– диаграмма «черный фон – белая точка»: Genistein

– диаграмма «белый фон – черная точка»: I3С

– диаграмма «белый фон – серый квадрат»: EGCG + I3C + Gen

Амплифицированные фрагменты анализировались электрофоретически в 2,5%-ном агарозном геле в присутствии этидия бромида с последующей денситометрией. Показано, что наименьшей стимулирующей активностью на экспрессию CYP1A1 обладает EGCG, затем – геништейн, I3C, и наибольшей – сочетание всех трех компонентов.

Пример 2. Изучение ферментативной активности цитохромов Р450 1А1.

Данный эксперимент основан на способности CYP1A1 участвовать в конверсии этоксирезоруфина в резоруфин (Burke & Mayеr, 1974). Изменение каталитической активности CYP1A1, т.н. EROD-активность (от англ. EthoxyResorufin-O-Deethylase), проводилось на клетках MCF-7 (эстрогензависимые опухолевые клетки молочной железы) MCF-7 клетки выращивались до 80%-ной конфлюэнтности. Клетки были преиндуцированы диоксином (TCDD), стимулятором CYP1A1, т.к. базальный уровень указанного фермента в этих клетках низок. После 24 часов инкубации среду удаляли, клетки отмывали дважды в теплом растворе фосфатно-солевого буфера (+37°С) и среды, содержащей 5 мМ хлорида магния, 4 мкМ этоксирезоруфина, и 10 мкМ дикумарола. Затем клетки инкубировали с исследуемыми ингредиентами в различных сочетаниях (I3C, EGCG, геништейн, ВС + ЕССС + геништейн). Конверсия этоксирезоруфина в резоруфин определялась флюрометрически при +37°С, длинах волн 535 и 580 нм. EROD-активность в преиндуцированных клетках составила 3,9 пмоль/час/мг белка. Результаты приведены на фиг.2, где представлена зависимость (по оси Y) EROD (pmol/mm/well) от (по оси X) исследуемой концентрации ингредиентов (мМ), при длительности инкубации от 0 до 24 часов,

где:

– диаграмма «светлая линия с точкой»: EGCG

– диаграмма «светлая линия с квадратом»: DMSO

– диаграмма «темная линия с квадратом»: Genistein

– диаграмма «темная линия с треугольником»: I3С

– диаграмма «темная линия с крестиком»: EGCG + I3С + Gen

Согласно полученным данным наибольшей EROD-активностью обладает сочетание из всех трех ингредиентов. При этом необходимо отметить, что I3С дает основной вклад в экспрессию CYP1A1, очевидно, что остальные компоненты обладают биологическим синергизмом.

Пример 3. Влияние компонентной смеси на уровень метаболитов эстрогенов.

Оценка метаболизма эстрогенов проводилась на группе добровольцев. К участию были приглашено 15 пациенток в возрасте 50-55 лет, находящихся в менопаузальном периоде. В соответствии с отраслевым стандартом надлежащей клинической практики, каждая пациентка была оповещена о ходе выполнения эксперимента, от каждой получено информированное согласие. Ежедневно каждая из пациенток употребляла компонентную смесь «I3C + EGCG + изофлавоны сои» в ежедневных дозировках, соответствующих разрешенному адекватному уровню их потребления (100 мг, 60 мг и 60 мг соответственно) (МР 2.3.1.1915-04). Метаболиты эстрогенов измерялись в моче испытуемых с использованием тест-системы «Estramet» (ImmunaCare corporation, USA). Данная тест-система является уникальной в плане чувствительности метаболитов эстрогенов и позволяет детектировать их уровни даже при довольно низких концентрациях (порог чувствительности составляет 0.15 нг/мл и 0.015 нг/мл для 2-гидроксиэстрона (2-ОНЕ1) и 16а-гидроксиэстрона (16а-ОНЕ1 соответственно). Измеренный диапазон уровней для 2-ОНЕ1 составил 2-17 нг/мл, для 16а-ОНЕ1 – 0.7-9 нг/мл. При этом Индекс Эстрогеновых Метаболитов (ИЭМ), рассчитанный как соотношение 2-ОНЕ1 к 16а-ОНЕ1, до начала исследования у большинства испытуемых составлял менее 1, тогда как в норме этот показатель, согласно данным от производителя, должен составлять не менее 2 (www.immunocare.com). Для всех испытуемых был посчитан ИЭМ до и после приема препарата; данные по эксперименту занесены в Таблицу 1.

Математическая обработка данных проводилась с использованием пакета прикладных программ «Statistica». Средние значения индекса метаболитов эстрогенов в группах «ИЭМ до» и «ИЭМ после» составили 0,73 и 2,02 соответственно. Подсчет различий в группах велся с использованием непараметрических критериев, т.к. распределения не являются нормальными. В качестве инструмента сравнения выбран критерий Вилкоксона для связанных совокупностей. Расчетное значение р составило р=0.00031, что, при выбранном уровне значимости р<0.05, позволяет считать различия достоверно значимыми. Таким образом, предлагаемая компонентная смесь обладает выраженным влиянием на метаболизм эстрогенов in vivo, смещая соотношение метаболитов эстрогенов в пользу 2-гидроксиэстрона, что позволяет косвенно оценить наличие индукции изоформы CYP4501A1, чем и объясняется повышение ИМЭ.

Фармацевтическая композиция для лечения и профилактики заболеваний, ассоциированных с нарушениями гормонального баланса, в том числе связанных с нарушением метаболизма цитохромов Р450

Библиографические данные

1. Burke MD, Mayer RT. Ethoxyresorufin: direct fluorimetric assay of a microsomal O-dealkylation which is preferentially inducible by 3-methylcholanthrene. Drug Metab. Dispos. 1974 Nov-Dec; 2(6):583-8.

2. Garikapaty VP, Ashok ВТ, Tadi K, Mittelman A, Tiwari RK. 3,3′-Diindolylmethane downregulates pro-survival pathway in hormone independent prostate cancer. Biochem Biophys Res Commun. 2006b Feb 10; 340(2):718-25.

3. Garikapaty VP, Ashok ВТ, Tadi K, Mittelman A, Tiwari RK. Synthetic dimer of indole-3-carbinol: second generation diet derived anti-cancer agent in hormone sensitive prostate cancer. Prostate. 2006aApr 1; 66(5):453-62.

4. Hsu JC, Zhang J, Dev A, Wing A, Bjeldanes LF, Firestone GL. Indole-3-carbinol inhibition of androgen receptor expression and downregulation of androgen responsiveness in human prostate cancer cells. Carcinogenesis. 2005 Nov; 26(11):1896-904.

5. Huang Z., Fasco M. J., Figge H. L., Keyomarsi K. and Kaminsky L.S. (1996). Expression of cytochromes P450 in human breast tissue and tumors. Drug Metab. Dispos. 24, 899-905.

6. Komori A, Yatsunami J, Okabe S, Abe S, Hara K, Suganuma M, Kim SJ, Fujiki H. Anticarcinogenic activity of green tea polyphenols. Jpn J Clin Oncol. 1993 Jun; 23(3): 186-90.

7. Kunrto-Niwa R, Inoue S, Ogawa S, Muramatsu M, Nozawa R. Effects of tea catechins on the ERE-regulated estrogenic activity. J Agric Food Chem. 2000 Dec; 48(12):6355-61.

8. Le HT, Schaldach CM, Firestone GL, Bjeldanes LF. Plant-derived 3,3′-Diindolylmethane is a strong androgen antagonist in human prostate cancer cells. J Biol Chem. 2003 Jun 6; 278(23):21136-45.

9. Nakachi K, Suemasu K, Suga K, Takeo T, Imai K, Higashi Y. Influence of drinking green tea on breast cancer malignancy among Japanese patients. Jpn J Cancer Res. 1998 Mar; 89(3):254-61.

10. Pezzato E, Sartor L, Dell’Aica I, Dittadi R, Gion M, Belluco C, Lise M, Garbisa S. Prostate carcinoma and green tea: PSA-triggered basement membrane degradation and MMP-2 activation are inhibited by (-)epigallocatechin-3-gallate. hit J Cancer. 2004 Dec 10; 112(5):787-92.

11. Roy AM, Baliga MS, Katiyar SK. Epigallocatechin-3-gallate induces apoptosis in estrogen receptor-negative human breast carcinoma cells via modulation in protein expression of p53 and Bax and caspase-3 activation. Mol Cancer Ther. 2005 Jan; 4(1):81-90.

12. Thangapazham RL, Singh AK, Sharma A, Warren J, Gaddipati JP, Maheshwari RK. Green tea polyphenols and its constituent epigallocatechin gallate inhibits proliferation of human breast cancer cells in vitro and in vivo. Cancer Lett. 2007 Jan 8; 245(1-2):232-41.

13. Zhao X, Tian H, Ma X, Li L. Epigallocatechin gallate, the main ingredient of green tea induces apoptosis in breast cancer cells. Front Biosci. 2006 Sep 1; 11:2428-33.

14. MP 2.3.1.1915-04 «Рекомендуемые уровни потребления пищевых и биологически активных веществ», Москва, 2004.

Формула изобретения

1. Комбинация компонентов для лечения и профилактики пролиферативных заболеваний, ассоциированных с нарушениями метаболизма стероидных гормонов, характеризующаяся тем, что содержит индол-3-карбинол, эпигаллокатехин-3-галлат и компонент, представляющий собой нестероидный регулятор метаболизма эстрогенов или андрогенов.

2. Комбинация по п.1, где нестероидный регулятор метаболизма эстрогенов выбран из группы: хризин, DIM, нарингенин, флаволигнаны, изофлавоны сои, в том числе диадзеин, геништейн.

3. Комбинация по п.1, где нестероидный регулятор метаболизма андрогенов выбран из группы: ликопин, экстракт пальмы ползучей, экстракт крапивы, экстракт пыльцы.

4. Комбинация по любому из пп.1-3, где компоненты принимают раздельно.

5. Комбинация по любому из пп.1-3, где компоненты представлены в виде разных таблеток или капсул.

6. Комбинация по любому из пп.1-3, где ее используют для лечения и профилактики заболеваний, связанных с нарушениями метаболизма стероидных гормонов, в том числе ожирения; гиперпластических процессов репродуктивной системы человека, в том числе мастопатий, фибромиом матки, дисплазий шейки матки, эндометриоза, аденомиоза, железистых и железисто-кистозных гиперплазии миометрия; патологий простаты, патологий костной ткани, других органов-мишеней эстрогенов и андрогенов, независимо от возраста человека.

РИСУНКИ