Патент на изобретение №2377020

(54) СПОСОБ ИНДИВИДУАЛЬНОЙ ПРЕДЛУЧЕВОЙ ПОДГОТОВКИ БОЛЬНЫХ РАКОМ МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ

(57) Реферат:

Изобретение относится к области медицины, в частности к радионуклидной диагностике и лучевой терапии, и может найти применение при формировании радиационных полей и определении величины суммарной очаговой дозы для облучения парастернальных лимфоузлов. После внутриопухолевого введения радиоколлоидов, меченых 99 mTc, производится определение индивидуальной топографии лимфооттока от опухоли. В случае локализации сигнальных лимфоузлов в парастернальной области топометрическая подготовка к их облучению выполняется с использованием сцинтиграфических данных. Величина суммарной дозы облучения определяется после радионуклидной визуализации с туморотропным препаратом 99 mTc-Технетрил и составляет 45 Гр при отсутствии очагов патологической гиперфиксации препарата в парастернальных лимфоузлах или 60 Гр – 70 Гр – при наличии гиперфиксации 99 mTc-Технетрила. Способ впервые позволяет решить ряд важных задач радиационной онкологии – выделить группу больных раком молочной железы, нуждающихся в облучении парастернальных лимфоузлов, осуществить топометрическую подготовку к их облучению и определить необходимую величину суммарной дозы облучения. 3 ил.

Изобретение относится к медицине, а именно к радионуклидным методам предлучевой подготовки больных раком молочной железы.

Лучевая терапия является неотъемлемым компонентом лечения больных раком молочной железы, обеспечивая 40-60% снижение риска возникновения локорегиональных рецидивов. Вместе с тем, вопрос о целесообразности облучения парастернальных и/или надподключичных лимфоузлов остается до конца не решенным. Крупные рандомизированные исследования указывают на то, что лучевая терапия на область парастернальных лимфоузлов достоверно (на 9-16%) увеличивает выживаемость больных раком молочной железы, в первую очередь, за счет снижения риска локорегиональных рецидивов (Overgaard M., Hansen P.S., Overgaad J., et al. Posoperative radiotherapy in high risk premenopasual women with breast cancer who received adjuvant chemotherapy: danish Breast Cancer Cooperative Group 82b trial. N.Engl. J.Med. – 1997. – V337. – P.949-955). С другой стороны, результаты длительного наблюдения показывают, что облучение регионарных, в первую очередь, парастернальных лимфоузлов сопряжено с существенным повышением риска возникновения тяжелых сердечно-сосудистых осложнений (инфаркта миокарда, внезапной смерти и т.д.) и может привести к снижению общей выживаемости облученных больных. Таким образом, не вызывает сомнений необходимость существенного снижения объема лучевой терапии у пациенток с небольшой вероятностью поражения парастернальных лимофузлов. Напротив, у больных с высоким риском распространения опухолевого процесса на парастернальные лимфоузлы необходимость их своевременного облучения является очевидной. При этом интенсивность лучевого лечения, в первую очередь величина суммарной поглощенной дозы, напрямую определяется объемом опухолевых изменений, составляя 45 Гр при так называемом, профилактическом облучении и достигая 60-70 Гр при облучении манифестирующих опухолевых очагов. К сожалению, до настоящего времени не разработаны способы определения оптимального объема облучения и величины суммарной поглощенной дозы у каждого отдельного больного раком молочной железы

На сегодняшний день облучение зон регионарного метастазирования рака молочной железы выполняется по стандартной методике, включающей в себя лучевую терапию на область подмышечных, парастернальных и над-, подключичных лимфоузлов, при которой поля облучения формируются на основании стандартных анатомических ориентиров. При этом, более 80% больных подвергаются избыточному облучению нормальных тканей, в первую очередь, сердца, легких и крупных сосудистых пучков. Кроме того, в связи с вариабельностью расположения парастернальных лимфатических узлов данный способ сопряжен с необходимостью значительного увеличения ширины радиационного поля, что влечет за собой дополнительную лучевую нагрузку на прилегающие нормальные органы и ткани. Альтернативным подходом является попытка ограничения объема лучевой терапии оставшейся тканью молочной железы или послеоперационным рубцом и ложем подмышечных лимфоузлов I и II порядка. Подобная тактика лучевой терапии приводит к тому, что 12-36% больных с лимфооттоком от опухоли в парастернальную область не получают необходимого «профилактического» облучения данной области с последующим достоверным увеличением числа локорегионарных рецидивов и существенным ухудшением результатов лечения.

Известен способ топометрии парастернальных лимфоузлов, при котором с помощью ультразвукового сканирования определяется топография увеличенных лимфоузлов и в соответствии с полученными данными устанавливаются границы радиационных полей (Struikmans H., Scheijmans LJEE, van Dalen A., et al. Lateralization and depth of the internal mammary chain determined by scintigraphy and by ultrasonography: a comparative study in 124 primary breast patients. Radiother. Oncol. – 2002. – V.62 – P.159-162). Данный метод не получил широкого распространения из-за низкой чувствительности и точности, так как поражение регионарных лимфоузлов почти в половине случаев не ассоциируется с увеличением их размера и, наоборот, неспецифические изменения в лимфоузлах могут привести к существенному увеличению их размеров. Имеются сообщения об использовании рентгеновской компьютерной томографии для установления локализации парастернальных лимфоузлов вне зависимости от их размера (Mansur D., Naqa I.E.. Kong F., et al. Localization of internal mammary lymph nodes by CT simulation: implications for breast radiation therapy planning. Radiother. Oncol. – 2004. – V.73 – P.355-357). Точным методом определения индивидуальной топографии парастернальных лимфоузлов является их радионуклидная визуализация, выполняемая после введения коллоидных радиофармпрепаратов (РФП) в подкожную клетчатку брюшной полости (Recht A., Siddon R.I., Kaplan W.D., et al. Three dimensional internal mammary lymphoscintigraphy: implications for radiation therapy treatment planning for breast carcinoma. Int. J.Radiat. Oncol. Biol. Phys. – 1988. – V.14. – P.477-481). Вместе с тем, ни один из вышеперечисленных способов не предоставляет возможности оценить индивидульные особенности лимфооттока от опухоли у данной больной и поэтому не позволяет достоверно оценить целесообразность проведения лучевой терапии на парастернальную область в каждом конкретном случае. В результате, создается ситуация, при которой у всех больных с высокой точностью выполняется облучение парастернальных лимфоузлов, но около 70-80% указанных больных не нуждаются в данном облучении.

Наиболее близким к предлагаемому способу по технической сущности является метод радионуклидной визуализации сигнальных лимфоузлов, при котором производится введение меченных коллоидных РФП непосредственно в опухоль молочной железы (Benda R.K., Cendan J.C., Copeland E.M., et al. Should decisions on internal mammary lymph node irradiation be based on current lymphoscintigraphy techniques for sentinel lymph node identification? Cancer. – 2004. – V.100. – P.518-523). Данный метод позволяет выделить группу пациенток (12-19% первичных больных) с лимфооттоком от опухоли в парастернальные лимфоузлы. Именно эти больные нуждаются в обязательном облучении указанной области. Принципиальным недостатком данного способа является невозможность дифференцированного подхода к облучению больных с повышенным риском микроскопических изменений в парастернальных лимфоузлах, нуждающихся в подведении суммарной очаговой дозы не более 45 Гр и пациенток с макроскопическими (более 1 см) метастатическими изменениями, которым необходимо более интенсивное лечение – доведение суммарной дозы облучения на пораженные лимфоузлы до 60-70 Гр. Кроме того, в литературе не имеется сообщений об использовании результатов сцинтиграфии сигнальных лимфоузлов для топометрической подготовки к их облучению.

Техническим результатом данного изобретение является оптимизация объема облучения и величины суммарной поглощенной дозы у больных раком молочной железы на основе данных об индивидуальной топографии лимфооттока от опухоли и интенсивности накопления туморотропных РФП в проекции парастернальных лимфоузлов.

Это достигается за счет того, что после внутриопухолевого введения меченых коллоидных радиофармпрепаратов производится планарное сцинтиграфическое исследование областей возможного лимфооттока. При локализации сигнальных лимфоузлов в парастернальной области принимается решение о необходимости их облучения. Для уточнения величины суммарной очаговой дозы на втором этапе, через 48 и более часов после визуализации сигнальных лимфоузлов, выполняется сцинтиграфия парастернальной области с отечественным туморотропным РФП 99 мТс-Технетрилом. В случае повышения накопления 99 мТс-Технетрила в парастернальных лимфоузлах величина суммарной поглощенной дозы на область поражения доводится до 60-70 Гр. При отсутствии патологической гиперфиксации туморотропных РФП в области расположения сигнальных лимфоузлов значение подводимой суммарной дозы облучения не превышает 45 Гр.

Способ осуществляется следующим образом.

Для определения путей лимфооттока и визуализации сигнальных лимфоузлов можно использовать различные РФП, например, туморотропные соединения (99 mТс-Технетрил, 99 mТс-тетрофосмин) или коллоидные препараты с диаметром частиц от 10 до 200 нм, меченные 99 mТс. В предлагаемом нами способе используется отечественный коллоидный препарат «Технефит» (рег. номер ЛС-002365), который готовится ex temporo на основе стандартного набора “Технефит” и элюата 99 mТс. Планарная сцинтиграфия верхней половины туловища, включающей в себя области расположения подмышечных, парастернальных, над-, подключичных лимфоузлов выполняется в прямой проекции через 30 и 120 мин после внутриопухолевого введения 1-1.5 мл (74-200 МБк) 99 mТс-Технефита. При отсутствии изображения сигнальных лимфоузлов в указанные сроки целесообразно выполнить дополнительное исследование через 240 мин после введения препарата или провести его повторную инъекцию. В случае обнаружения сигнальных лимфоузлов в парастернальной области принимается решение о необходимости их облучения, так как известно, что в этом случае риск опухолевого поражения парастернальных лимфоузлов составляет 17-34%. Для повышения точности лучевой терапии, уменьшения объема облучения нормальных тканей сцинтиграфические данные о топографии и глубине залегания сигнальных лимфоузлов в парастернальной области используются в топометрической подготовке при формировании границ радиационных полей. Для достижения этой цели после получения изображения парастернальных лимфоузлов их проекция выносится на переднюю поверхность грудной стенки с помощью свинцовых меток или специальной ручки-указки (рационализаторское предложение N 472 за 1987 г.). Для определения оптимальной величины суммарной дозы облучения у пациентов с локализацией сигнальных лимфоузлов в парастернальной области через 48 и более часов после сцинтиграфии сигнальных лимфоузлов проводится дополнительное радионуклидное исследование с отечественным туморотропным РФП 99 mТс-Технетрил (рег. номер ЛС-001887). Препарат 99 mТс-Технетрил приготавливается на водяной бане согласно прилагаемой инструкции изготовителя. Эмиссионная компьютерная томография средостения выполняется через 5-15 мин после внутривенного введения 370-740 МБк раствора 99 mТс-Технетрила, величина шага томографического исследования составляет 3-6 градусов при времени экспозиции кадра 30-60 сек. В случае обнаружения патологической гиперфиксации туморотропного РФП 99 mТс-Технетрил в парастернальных лимфоузлах констатируется наличие макроскопических опухолевых изменений и проводится облучение пораженных лимфоузлов в суммарной дозе от 60 до 70 Гр. В случае отсутствия очагов гиперфиксации туморотропного РФП в сигнальных лимфоузлах, локализованных в парастернальной области, выполняется их «профилактическое» облучение в суммарной дозе 45 Гр.

Способ иллюстрируется следующими примерами.

Пример 1

Больная А. 52 лет поступила в клинику НИИ онкологии с диагнозом «Опухолевое образование левой молочной железы». При исследовании материала аспирационной биопсии установлен диагноз “Аденокарцинома левой молочной железы.” После клинико-инструментального обследования выявлена опухоль в верхне-внутреннем квадранте левой молочной железы T1NoMx. В плане предоперационной подготовки проведена сцинтиграфия сигнальных лимфоузлов по предложенной методике. Обнаружено 2 сигнальных лимфоузла в подмышечной области, в парастернальной области сигнальные лимфоузлы не определяются (фиг.1). Выполнена секторальная резекция опухоли молочной железы с биопсией сигнальных лимфоузлов, установлен патологический диагноз «Аденокарцинома левой молочной железы pT1NoMx». Проведено послеоперационное облучение левой молочной железы в суммарной дозе 50 Гр и дополнительное облучение ложа опухоли в дозе 10 Гр. Зоны расположения регионарных лимфоузлов облучению не подвергались.

Пример 2

Больная Г. 59 лет обратилась в поликлинику НИИ онкологии с жалобами на уплотнение ткани левой молочной железы. При маммографическом обследовании выявлено образование левой молочной железы на границе внутренних квадрантов. После клинико-инструментального обследования и исследования материала, полученного при аспирационной биопсии, установлен диагноз «Аденокарцинома левой молочной железы T1NoMx». В плане предоперационной подготовки проведена сцинтиграфия сигнальных лимфоузлов по предложенной методике. Обнаружены сигнальные лимфоузлы в левой подмышечной и левой парастернальной областях (фиг.2). С помощью ручки-указки отмечена прямая проекция расположения сигнальных лимфоузлов на переднюю грудную стенку. При последующей позитивной сцинтиграфии с 99 mТс-Технетрилом очагов патологической гиперфиксации РФП в проекции парастернальных лимфоузлов не выявлено. Выполнена секторальная резекция опухоли молочной железы с биопсией сигнальных лимфоузлов, расположенных в подмышечной области и последующей лимфаденэктомией подмышечных лимфоузлов. После исследования операционного материала установлен патологический диагноз «Аденокарцинома левой молочной железы pT1N1Mx с метастазами в 3-х из 9 удаленных лимфоузлов». Проведено послеоперационное облучение левой молочной железы в суммарной дозе 50 Гр, дополнительное облучение ложа опухоли в дозе 10 Гр, а также облучение области расположения подмышечных лимфоузлов в суммарной дозе 45 Гр парастернальных лимфоузлов слева в суммарной дозе 40 Гр.

Пример 3

Больная С. 56 лет поступила в клинику НИИ онкологии с диагнозом «Карцинома верхне-наружного квадранта правой молочной железы T3N1Mx». В плане предоперационной подготовки проведена лимфосцинтиграфия с целью определения индивидуальной топографии лимфооттока от опухоли молочной железы. Обнаружено накопление коллоидных РФП в лимфатических узлах правой подмышечной и парастернальной областей. При эмиссионной томографии после введения туморотропного препарата 99 mТс-Технетрила выявлены очаги его патологической гиперфиксации в парастернальных лимфоузлах (фиг.3). По данным сцинтиграфического исследования установлена глубина залегания и расположение пораженных лимфоузлов. Выполнена топометрическая подготовка к их облучению. После хирургического вмешательства (мастэктомия с удалением подмышечных лимфоузлов справа) проведена послеоперационная лучевая терапия, включающая в себя облучение тканей правой половины грудной клетки в суммарной дозе 50 Гр, дополнительного облучения послеоперационного рубца в суммарной дозе 10 Гр, облучения правой подмышечной области, области расположения над-, подключичных лимфоузлов справа в суммарной дозе 45 Гр, облучении парстернальных лимфоузлов в суммарной дозе 45 Гр с дополнительным облучением пораженных лимфоузлов, выявленных при позитивной сцинтиграфии, в дозе 15 Гр (до суммарной поглощенной дозы 60 Гр).

Предлагаемый способ по сравнению с известными имеет ряд важных преимуществ, основные из которых следующие:

1. Способ впервые позволил решить важную задачу – на основании изучения индивидуальных особенностей лимфооттока от опухоли молочной железы установить группу больных (10-19% от общего числа обследованных), нуждающихся в облучении парастернальных лимфоузлов и избежать избыточного облучения у 81-90% оставшихся пациенток, тем самым, значительно сократив риск серьезных сердечно-сосудистых осложнений у больных второй группы.

2. Впервые предложен способ, обеспечивающий дифференцированный подход к выбору величины суммарной дозы облучения парастернальных лимфоузлов: в суммарной дозе 45 Гр – при отсутствии сцинтиграфических признаков поражения парастернальных лимфоузлов, в суммарной дозе 60-65 Гр – на область патологической гиперфиксации туморотропного препарата в парастернальных лимфоузлах.

3. Впервые предложено использовать данные сцинтиграфии сигнальных лимфоузлов для топометрической подготовки к их облучению.

Формула изобретения

Способ индивидуальной подготовки к облучению больных раком молочной железы, включающий радионуклидную визуализацию лимфоузлов после введения коллоидных радиофармпрепаратов, отличающийся тем, что планарную сцинтиграфию подмышечных, парастенальных, над-, подключичных лимфоузлов выполняют в прямой проекции через 30 и 120 мин после внутриопухолевого введения 74-200 МБк 99 тТс-Технефита, через 48 и более часов после этого проводят дополнительное радионуклидное исследование с внутривенным введением 370-740 МБк раствора 99 тТс-Технетрила, через 5-15 мин выполняют эмиссионную компьютерную томографию средостения при величине шага томографического исследования 3-6° при времени экспозиции кадра 30-60 с, и в случае обнаружения очагов гиперфиксации препарата констатируют наличие макроскопических опухолевых изменений, что свидетельствует о необходимости облучения пораженных лимфоузлов в суммарной дозе не менее 60-70 Гр, а отсутствие патологической гиперфиксации указывает на возможность снижения суммарной дозы облучения парастернальных лимфоузлов до 45 Гр.

РИСУНКИ