Патент на изобретение №2376999

(54) СПОСОБ ПОДАВЛЕНИЯ РОСТА ОПУХОЛЕЙ

(57) Реферат:

Изобретение относится к медицине, а именно к онкологии, и может быть использовано при лечении злокачественных опухолей. Способ заключается во внутривенном введении металлокомплекса – катализатора окисления субстрата, затем аскорбиновой кислоты – субстрат окисления. Затем нагревают опухолевую ткань излучением с длиной волны не менее 0,800 мкм до температуры не ниже 41°С в течение не менее 5 минут. Способ обеспечивает высокую терапевтическую эффективность, в том числе за счет выбора конкретного излучения для создания гипертермии. 1 табл.

Настоящее изобретение относится к медицине, а именно к онкологии, и может быть использовано при лечении злокачественных опухолей.

Известен способ подавления роста опухолей путем применения бинарной каталитической системы, который заключается в последовательном введении животным с опухолями металлокомплекса (катализатор окисления субстрата) и аскорбиновой кислоты (субстрат окисления). Катализатор, накапливающийся в опухолевой ткани, приводит к каталитическому окислению субстрата, в результате чего происходит образование высокореакционных активных форм кислорода, в том числе свободных радикалов, обладающих высоким цитотоксичесим потенциалом. В качестве катализаторе применяются соли окта-4,5-карбоновой кислоты фталоцианина кобальта (Терафтал) [патент РФ 2106146, A61K 31/40, 10.03.98 г.] или ее эфиры (Эфитер) [патент РФ 2172319, C07F 15/06, 20.08.2001 г.], а также корриновое производное – оксиикобаламин (производное витамина В₁₂). Этот способ позволяет добиться ингибирования пролиферации опухолевых клеток человека in vitro, а также торможения роста опухоли и увеличения продолжительности жизни у животных с опухолями.

Наиболее близким к предлагаемому решению является способ подавления роста опухолей в эксперименте на животных (мыши и крысы) путем внутривенного последовательного введения 2-х лекарственных средств – катализатора субстрата окисления – натриевой соли окта-4,5-карбоксифталоцианина кобальта (Терафтал, ТФ) и аскорбиновой кислоты (Ак) («Российский химический журнал», 1998 г., том ХLП 5, стр.143-144).

Недостатком данного способа является, недостаточно высокая (средняя) противоопухолевая активность этих бинарных каталитических систем у животных с перевиваемыми опухолями.

Задачей предлагаемого изобретения является разработка такого способа подавления опухолевого роста, который бы обеспечил более выраженное и стойкое торможение роста опухоли у животных.

Для решения этой задачи предложен способ подавления опухолевого роста, сочетающий применение бинарных каталитических систем (БКС) «Металлокомплекс + Аскорбиновая кислота» и гипертермии.

Поставленная задача решается следующим образом:

животному внутривенно вводятся компоненты БКС: металлокомплекс (катализатор окисления субстрата) – аскорбиновая кислота (субстрат окисления) с последующим нагревом опухолевой ткани до температуры не ниже 41°С в течение времени не менее 5 минут.

Верхняя граница температуры и длительность ее поддержания определяются в каждом конкретном случае с учетом геометрии опухоли и способа ее нагрева, а также наличия вблизи нее важных органов и тканей, повреждение которых при нагреве недопустимо.

Способ осуществляют следующим образом.

Мышам с перевиваемыми злокачественными опухолями (саркомой и карциномой) внутривенно вводят металлокомплекс (катализатор окисления субстрата) в дозах от МПД (максимально переносимая доза) и ниже. Затем внутривенно вводят аскорбиновую кислоту (субстрат окисления) в дозах, соответствующих молярному соотношению металлокомплекс: Ак, равному 1:5-1:30.

В качестве катализатора используют:

Терафтал (Тф) – натриевая соль окта-4,5-карбоновой кислоты фталоцианина кобальта;

Эфитер-аддукт комплекса тетра метилпента (гекса) этиленгликолевого эфира фталоцианин-2,3,9,10,16,17,23,24-октакарбоновой кислоты с кобальтом (II) и поли-О-(1-гидрокси-2-пропил) циклогептадекстрина

Оксикобаламин (Ок)-Со-[-(5,6-диметилбензимидазатил)]-Со-оксикобамида гидрохлорид.

Нагрев опухоли проводят после введения компонентов БКС до температуры не ниже 41°С в течение времени не менее 5 мин.

Нагрев опухоли осуществляют сразу после введения субстрата окисления с помощью лазерного излучения с длиной волны от 0,8000 мкм. Температуру в опухоли контролируют игольчатой термопарой и поддерживают на заданном уровне в течение определенного времени.

Эффективность метода оценивают с использованием общепринятого в экспериментальной онкологии критерия – «Торможение роста опухоли» (ТРО, %), а так же дополнительного критерия – «Терапевтический выигрыш» (ТВ, %), который показывает, насколько повышается терапевтическая эффективность каждого метода лечения в отдельности при их комбинированном применении. ТВ вычисляют по формуле:

ТВ_поТРО=[(РО_{контроль}-РО_опыт)/PO_{контроль}]×100, где

РО_{контроль} – средний объем опухоли у животных в контрольной группе, которых лечили только гипертермией или БКС;

РО_опыт – средний объем опухоли у животных в опытной группе, которые получали комбинированное лечение – гапертермия + БКС.

Примеры конкретного выполнения способа.

Примеры, характеризующие противоопухолевую эффективность комбинированного применения БКС на основе терафтала, эфитера, оксикобаламина и гипертермии представлены в таблице.

Примеры 1-3.

В качестве опухолевой модели используют опухоль Эрлиха. Терафтал вводят внутривенно в дозах от 4 мг/кг до 40 мг/кг. Аскорбиновую кислоту используют в дозах, соответствующих малярному соотношению Тф:Ак от 1:5-1:30. Нагрев опухоли осуществляют с помощью лазерного излучения с длиной волны, равной 1,06 мкм, до температуры 41°С-43°С. Заданную температуру поддерживают в течение 10-30 мин. Как видно из данных, представленных в таблице, комбинированное применение БКС «Тф+Ак» и гипертермии приводит к стойкому (в течение 16-26 дней после лечения) торможению роста опухоли на 82%-51% (повышение эффективности монотерапии с использованием только гипертермии на 72%-63%).

Пример 4.

В качестве опухолевой модели используют саркому S-37. Дозы компонентов БКС, а также режим проведения гипертермии аналогичны указанным в примере 3.

Как видно из таблицы, комбинированное применение БКС «Тф+Ак» и гипертермии у мышей с S-37 приводит к биологически-значимому торможению роста опухоли на уровне 60%-53% (сохранение эффекта более 14 дней, повышение эффективности монотерапии с использованием только гипертермии на 55%).

Примеры 5-6.

В качестве опухолевой модели используют опухоль Эрлиха. Эфитер вводят внутривенно в дозе, равной 125 мг/кг. Аскорбиновую кислоту используют в дозе, соответствующей молярному соотношению Эфитер:Ак, равному 1:30. Нагрев опухоли осуществляют с помощью лазерного излучения с длиной волны, равной 0,800 мкм до температуры 41°С-43°С. Заданную температуру поддерживают в течение 10-30 мин.

Как видно из данных, представленных в таблице, комбинированное применение БКС «Эфитер+Ак» в гипертермии приводит к стойкому (в течение 14-18 дней после лечения) торможению роста опухоли на 72%-53% (повышение эффективности монотерапии с использованием только гипертермии на 69%-48%).

Примеры 7-8.

В качестве опухолевой модели используют саркому S-37. Эфитер вводят внутривенно в дозах, равных 625 мг/кг и 1250 мг/кг Аскорбиновую кислоту используют в дозе, соответствующей молярному соотношению Эфитер:Ак, равному 1:30. Режим проведения гипертермии аналогичен и указан в примере 6.

Как видно из таблицы, комбинированное применение БКС «Эфитер+Ак» и гипертермии у мышей с S-37 приводит к биологически-значимому торможению роста опухоли на уровне 71%-51% (сохранение эффекта более 18 дней, повышение эффективности монотерапии с использованием только гипертермии на 72%-64%).

Примеры 9-11.

В качестве опухолевой модели используют опухоль Эрлиха.

Оксикобаламин вводят внутривенно в дозах, равных 85 мг/кг и 170 мг/кг. Аскорбиновую кислоту используют в дозе, соответствующей молярному соотношению Ок:Ак, равному 1:10. Нагрев опухоли осуществляют с помощью лазерного излучения с длиной волны, равной 0,800 мкм до температуры 43°С-45°С. Заданную температуру поддерживают в течение 10-30 мин.

Как видно из данных, представленных в таблице, комбинированное применение БКС «Оксикобаламин+Ак» и гипертермии приводит к торможению роста опухоли на 72%-53% (сохранение эффекта от 11 до 20 дней, повышение эффективности монотерапии с использованием только гипертермии на 73%-65%).

Примеры 12-13.

В качестве опухолевой модели используют саркому S-37.

Оксикобаламин вводят внутривенно в дозах, указанных в примерах 9 и 11. Аскорбиновую кислоту используют в дозе, соответствующей молярному соотношению Ок:Ак, равному 1:10 и 1:20. Режим проведения гипертермни аналогичен и указан в примере 9.

Как видно из таблицы, комбинированное применение БКС «Оксикобаламин+Ак» и гипертермии у мышей с S-37 приводит к биологически-значимому торможению роста опухоли на уровне 70%-55% (сохранение эффекта более 13 дней, повышение эффективности монотерапии с использованием только гипертермии на 85%-82%).

Таким образом, предлагаемый способ позволяет повысить терапевтическую эффективность монотерапии злокачественных опухолей с использованием БКС «Металлокомплекс + Аскорбиновая кислота» или гипертермии на 86-63%; (терапевтический выигрыш) и 85-48% (терапевтический выигрыш) соответственно.

Применение предлагаемого способа не ограничивается упомянутыми видами опухолей, при этом могут быть применены как иные дозы компонентов бинарной каталитической системы, так и температура нагрева опухоли.

Таблица 1
Противоопухолевая эффективность комбинированного применения БКС на основе «Терафтала», «Эфитера», «Оксикобаламина» и гипертермии у мышей с перевиваемыми злокачественными опухолями.
примера	Опухолевая модель	Доза катализатора	Молярное соотношение катализатор:Ак	Гипертермия	Противоопухолевая эффективность	Терапевтический выигрыш, %
t°C	продолжительность, мин	ТРО, %	длительность биологически-значимого эффекта, сут	по отношению к эффективности гипертермии	по отношению к эффективности БКС
БКС «Терафтал + Ак»гипертермия
1	АОЭ	1/10 МПД	1:30	41	30	70-55	20	68	70
2	1/5 МПД	1:5	41	20	62-51	16	72	71
3	МПД	1:10	43	10	82-77	>26	63	71
4	S-37	МПД	1:10	43	10	60-53	>14	55	68
БКС «Эфитер + Ак»гипертермия
5	АОЭ	1/10 МПД	1:30	41	30	72-54	18	69	65
6	1/10 МПД	1:30	43	10	64-53	14	48	63
7	S-37	1/2 МПД	1:30	43	10	68-65	14	64	71
8	МПД	1:30	43	10	71-51	>18	72	79
БКС «Оксикобаламин + Ак»гипертермия
9	АОЭ	1/2 МПД	1:10	43	10	69-50	11	73	81
10	1/2 МПД	1:10	45	5	77-59	>13	65	80
11	МПД	1:10	45	5	86-66	20	68	84
12	S-37	1/2 МПД	1:20	43	10	70-65	>13	85	72
13	МПД	1:10	43	10	63-55	>13	82	86

Формула изобретения

Способ подавления роста опухолей путем внутривенного введения металлокомплекса – катализатора окисления субстрата и затем – аскорбиновой кислоты – субстрата окисления, отличающийся тем, что после введения аскорбиновой кислоты производят нагрев ткани опухоли излучением с длиной волны не менее 0,800 мкм до температуры не ниже 41°С в течение не менее 5 мин.