Патент на изобретение №2376306

(54) НОВЫЕ КРИСТАЛЛИЧЕСКИЕ ФОРМЫ СОЛИ МЕЗИЛАТА 2,3-ДИМЕТИЛ-8-(2, 6-ДИМЕТИЛБЕНЗИЛАМИНО)-N-ГИДРОКСИЭТИЛ-ИМИДАЗО[1, 2-a]ПИРИДИН-6-КАРБОКСАМИДА, СПОСОБЫ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ, ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЙ ПРЕПАРАТ, СОДЕРЖАЩИЙ ИХ, ИХ ПРИМЕНЕНИЕ И СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ

(57) Реферат:

Настоящее изобретение относится к новым кристаллическим формам соли мезилата 2,3-диметил-8-(2,6-диметилбензиламино)-N-гидроксиэтилимидазо[1,2-а]пиридин-6-карбоксамида и к их смеси. Кроме того, настоящее изобретение также относится к способам их получения, применению и фармацевтической композиции для ингибирования секреции желудочной кислоты, содержащей их. Технический результат – получение новой соли 2,3-диметил-8-(2,6-диметилбензиламино)-N-гидроксиэтил-имидазо[1,2-а]пиридин-6-карбоксамида и ее кристаллических форм для производства лекарственного средства для применения в лечении или предупреждении желудочно-кишечных расстройств, таких как гастрит, язва желудка, язва двенадцатиперстной кишки, пептические язвенные болезни, рефлюкс-эзофагит, синдром Золлингера-Эллисона, ульцерогенные аденомы поджелудочной железы, острое кровотечение из верхних отделов желудочно-кишечного тракта. 13 н. и 20 з.п. ф-лы, 1 табл., 12 ил.

Область изобретения

Настоящее изобретение относится к соли мезилату 2,3-диметил-8-(2,6-диметилбензиламино)-N-гидроксиэтил-имидазо[1,2-а]пиридин-6-карбоксамида и его новым кристаллическим формам. Кроме того, настоящее изобретение также относится к применению указанных соединений для лечения желудочно-кишечных расстройств, фармацевтическим композициям, содержащим их, и способам их получения.

Предшествующий уровень техники

При изготовлении препаратов лекарственных композиций важно, чтобы лекарственное вещество находилось в форме, в которой удобно обращение с ним и обработка. Это важно не только с точки зрения получения коммерчески жизнеспособного производственного процесса, но также с точки зрения последующего производства фармацевтических препаратов, содержащих это активное соединение.

Кроме того, в производстве пероральных лекарственных композиций важно, чтобы был обеспечен надежный, воспроизводимый и постоянный профиль концентрации лекарства в плазме после введения пациенту.

Химическая стабильность, стабильность в твердом состоянии и «стабильность при хранении» активных ингредиентов также являются очень важными факторами. Лекарственное вещество и композиции, содержащие его, должны обладать способностью к эффективному хранению в течение приемлемых периодов времени, не проявляя значительного изменения в физико-химических характеристиках активного компонента, например его химического состава, плотности, гигроскопичности и растворимости.

В этом отношении аморфные вещества могут представлять проблемы. Например, с такими веществами обычно труднее обращаться и изготавливать из них препараты, они проявляют ненадежную растворимость и часто обнаруживают большую нестабильность.

Таким образом, в производстве коммерчески жизнеспособных и фармацевтически приемлемых лекарственных композиций важно, по возможности, представлять лекарство в, по существу, кристаллической и стабильной форме(ах).

В Международных патентных заявках WO 99/55705 и WO 99/55706 раскрыт ряд соединений, относящихся к производным имидазопиридина, которые представляют собой калий-конкурентные блокаторы секреции кислоты, Р-САВ, см. также N. Vakil, Alimentary Pharmacology & Therapeutics, Volume 19, Issue 10, Page 1041, май 2004.

Краткое описание графических материалов

Фиг.1 представляет собой рентгеновскую порошковую дифрактограмму формы А соли мезилата 2,3-диметил-8-(2,6-диметилбензиламино)-N-гидроксиэтил-имидазо[1,2-а]пиридин-6-карбоксамида.

Фиг.2 представляет собой рентгеновскую порошковую дифрактограмму формы В соли мезилата 2,3-диметил-8-(2,6-диметилбензиламино)-N-гидроксиэтил-имидазо[1,2-а]пиридин-6-карбоксамида.

Фиг.3 представляет собой рентгеновскую порошковую дифрактограмму формы С соли мезилата 2,3-диметил-8-(2,6-диметилбензиламино)-N-гидроксиэтил-имидазо[1,2-а]пиридин-6-карбоксамида.

Фиг.4 представляет собой рентгеновскую порошковую дифрактограмму формы Е соли мезилата 2,3-диметил-8-(2,6-диметилбензиламино)-N-гидроксиэтил-имидазо[1,2-а]пиридин-6-карбоксамида.

Фиг.5 представляет собой рентгеновскую порошковую дифрактограмму формы F соли мезилата 2,3-диметил-8-(2,6-диметилбензиламино)-N-гидроксиэтил-имидазо[1,2-а]пиридин-6-карбоксамида.

Фиг.6 представляет собой рентгеновскую порошковую дифрактограмму формы G соли мезилата 2,3-диметил-8-(2,6-диметилбензиламино)-N-гидроксиэтил-имидазо[1,2-а]пиридин-6-карбоксамида.

Фиг.7 представляет собой рентгеновскую порошковую дифрактограмму формы Н соли мезилата 2,3-диметил-8-(2,6-диметилбензиламино)-N-гидроксиэтил-имидазо[1,2-а]пиридин-6-карбоксамида.

Фиг.8 представляет собой спектр комбинационного рассеяния формы А соли мезилата 2,3-диметил-8-(2,6-диметилбензиламино)-N-гидроксиэтил-имидазо[1,2-а]пиридин-6-карбоксамида.

Фиг.9 представляет собой спектр комбинационного рассеяния формы В соли мезилата 2,3-диметил-8-(2,6-диметилбензиламино)-N-гидроксиэтил-имидазо[1,2-а]пиридин-6-карбоксамида.

Фиг.10 демонстрирует скорость растворения форм соединения по изобретению в кишечном соке человека с использованием метода вращающегося диска.

Фиг.11 демонстрирует средние показатели растворения TR122025 (HCl-соль) и TR11281 (соль мезилат) в цитратном буфере при рН 4.

Фиг.12 демонстрирует средние профили плазмы после перорального введения препаратов немедленного высвобождения, содержащих 75 мг активного соединения, голодным собакам с измененным рН.

Описание изобретения

Неожиданно обнаружено, что соль мезилат 2,3-диметил-8-(2,6-диметилбензиламино)-N-гидроксиэтил-имидазо[1,2-а]пиридин-6-карбоксамида может существовать в более чем одной кристаллической форме. Эти кристаллические формы ниже обозначены как форма А, форма В, форма С, форма D, форма Е, форма F, форма G и форма Н соли мезилата 2,3-диметил-8-(2,6-диметилбензиламино)-N-гидроксиэтил-имидазо[1,2-а]пиридин-6-карбоксамида, а также как кристаллические формы по изобретению. Буквенное обозначение А, В, С, D, Е, F, G и Н относится к порядку по времени, в котором эти формы были созданы, но не к их относительной термодинамической стабильности.

Различные кристаллические формы могут быть обозначены здесь как форма А, форма В, форма С, форма D, форма Е, форма F, форма G и форма Н. Следует понимать, что это означает различные кристаллические формы А-Н соли мезилата 2,3-диметил-8-(2,6-диметилбензиламино)-N-гидроксиэтил-имидазо[1,2-а]пиридин-6-карбоксамида и должно облегчить прочтение и способствовать избеганию типографских ошибок.

Таким образом, задача настоящего изобретения заключается в том, чтобы предложить кристаллические формы соли мезилата 2,3-диметил-8-(2,6-диметилбензиламино)-N-гидроксиэтил-имидазо[1,2-а]пиридин-6-карбоксамида с разными благоприятными свойствами и/или эффектами.

В одном из аспектов настоящего изобретения предложена соль мезилат 2,3-диметил-8-(2,6-диметилбензиламино)-N-гидроксиэтил-имидазо[1,2-а]пиридин-6-карбоксамида и ее кристаллические формы.

В одном из воплощений данного изобретения кристаллическая форма представляет собой форму А соли мезилата 2,3-диметил-8-(2,6-диметилбензиламино)-N-гидроксиэтил-имидазо[1,2-а]пиридин-6-карбоксамида, характеризующуюся триклинной элементарной ячейкой с параметрами:

а=8,6 Å, b=18,7 Å, с=15,8 Å, =90°, =113°, =90°.

В еще одном воплощении изобретения кристаллическая форма представляет собой форму А соли мезилата 2,3-диметил-8-(2,6-диметилбензиламино)-N-гидроксиэтил-имидазо[1,2-а]пиридин-6-карбоксамида, характеризующуюся картиной дифракции рентгеновских лучей на порошке, проявляющей, по существу, следующие d-значения:

Форма А
d-значение (Å)	d-значение (Å)	d-значение (Å)
11,4	5,7	3,92
9,3	4,72	3,18
7,8	4,35

В еще одном воплощении изобретения кристаллическая форма представляет собой форму А соли мезилата 2,3-диметил-8-(2,6-диметилбензиламино)-N-гидроксиэтил-имидазо[1,2-а]пиридин-6-карбоксамида, характеризующуюся спектром комбинационного рассеяния, проявляющим, по существу, следующие относительные интенсивности выше 18,6:

Сдвиг частот комбинационного рассеяния (см-1)	Относительная интенсивность	Сдвиг частот комбинационного рассеяния (см-1)	Относительная интенсивность
2935,9	56,2	1042,3	41,6
1671,2	31,8	877,6	33,6
1617,7	56,6	781,7	28,1
1597,2	35,8	708,6	18,6
1590,4	39,4	554,9	23,7
1533,9	26,3	542,8	22,3
1484,4	22,6	535,7	25,9
1427,1	100,0	501,2	29,9
1415,8	85,8	379,6	25,2
1392,9	46,7	352,9	22,6
1383,1	55,8	338,1	28,8
1296,2	20,1	268,3	22,3
1271,1	25,5	239,7	39,8
1258,2	42,0	228,2	33,2
1095,5	21,5	196,8	26,6
1059,7	20,4

В другом воплощении изобретения кристаллическая форма представляет собой форму В соли мезилата 2,3-диметил-8-(2,6-диметилбензиламино)-N-гидроксиэтил-имидазо[1,2-а]пиридин-6-карбоксамида, характеризующуюся триклинной элементарной ячейкой с параметрами:

а=8,4 Å, b=14,2 Å, с=19,9 Å, =93°, =100°, =97°.

В еще одном воплощении изобретения кристаллическая форма представляет собой форму В соли мезилата 2,3-диметил-8-(2,6-диметилбензиламино)-N-гидроксиэтил-имидазо[1,2-а]пиридин-6-карбоксамида, характеризующуюся картиной дифракции рентгеновских лучей на порошке, проявляющей, по существу, следующие d-значения:

Форма В
d-значение (Å)	d-значение (Å)	d-значение (Å)
11,8	8,3	4,72
11,1	5,9	4,52
9,8	5,5

В еще одном воплощении изобретения кристаллическая форма представляет собой форму В соли мезилата 2,3-диметил-8-(2,6-диметилбензиламино)-N-гидроксиэтил-имидазо[1,2-а]пиридин-6-карбоксамида, характеризующуюся спектром комбинационного рассеяния, проявляющим, по существу, следующие относительные интенсивности выше 18,6:

В следующем воплощении изобретения кристаллическая форма представляет собой форму С соли мезилата 2,3-диметил-8-(2,6-диметилбензиламино)-N-гидроксиэтил-имидазо[1,2-а]пиридин-6-карбоксамида, характеризующуюся картиной дифракции рентгеновских лучей на порошке, проявляющей, по существу, следующие d-значения:

Форма С
d-значение (Å)	d-значение (Å)	d-значение (Å)
13,1	5,7	3,57
10,7	4,88	3,51
6,8	4,39

В следующем воплощении изобретения кристаллическая форма представляет собой форму D соли мезилата 2,3-диметил-8-(2,6-диметилбензиламино)-N-гидроксиэтил-имидазо[1,2-а]пиридин-6-карбоксамида, характеризующуюся картиной дифракции рентгеновских лучей на порошке, проявляющей, по существу, следующие d-значения:

Форма D
d-значение (Å)	d-значение (Å)	d-значение (Å)
13,8	6,4	3,55
9,1	5,1	2,38
6,9	4,62

В еще одном воплощении изобретения кристаллическая форма представляет собой форму D соли мезилата 2,3-диметил-8-(2,6-диметилбензиламино)-N-гидроксиэтил-имидазо[1,2-а]пиридин-6-карбоксамида, характеризующуюся триклинной элементарной ячейкой с параметрами:

а=8,6 Å, b=15,9 Å, с=19,4 Å, =70°, =89°, =75°.

В следующем воплощении изобретения кристаллическая форма представляет собой форму Е соли мезилата 2,3-диметил-8-(2,6-диметилбензиламино)-N-гидроксиэтил-имидазо[1,2-а]пиридин-6-карбоксамида, характеризующуюся картиной дифракции рентгеновских лучей на порошке, проявляющей, по существу, следующие d-значения:

Форма Е
d-значение (Å)	d-значение (Å)	d-значение (Å)
12,5	6,1	3,88
10,1	5,1	3,71
9,5	4,61

В следующем воплощении изобретения кристаллическая форма представляет собой форму F соли мезилата 2,3-диметил-8-(2,6-диметилбензиламино)-N-гидроксиэтил-имидазо[1,2-а]пиридин-6-карбоксамида, характеризующуюся картиной дифракции рентгеновских лучей на порошке, проявляющей, по существу, следующие d-значения:

Форма F
d-значение (Å)	d-значение (Å)	d-значение (Å)
13,5	5,8	3,70
7,9	5,0	3,63
6,9	3,96

В следующем воплощении изобретения кристаллическая форма представляет собой форму G соли мезилата 2,3-диметил-8-(2,6-диметилбензиламино)-N-гидроксиэтил-имидазо[1,2-а]пиридин-6-карбоксамида, характеризующуюся картиной дифракции рентгеновских лучей на порошке, проявляющей, по существу, следующие d-значения:

Форма G
d-значение (Å)	d-значение (Å)	d-значение (Å)
13,6	6,4	3,82
10,1	5,7	3,61
9,2	5,1

В следующем воплощении изобретения кристаллическая форма представляет собой форму Н соли мезилата 2,3-диметил-8-(2,6-диметилбензиламино)-N-гидроксиэтил-имидазо[1,2-а]пиридин-6-карбоксамида, характеризующуюся картиной дифракции рентгеновских лучей на порошке, проявляющей, по существу, следующие d-значения:

Форма Н
d-значение (Å)	d-значение (Å)	d-значение (Å)
11,1	6,3	3,84
8,0	5,4	3,59
7,1	4,01

В другом аспекте настоящего изобретения предложена соль мезилат 2,3-диметил-8-(2,6-диметилбензиламино)-N-гидроксиэтил-имидазо[1,2-а]пиридин-6-карбоксамида, характеризующаяся тем, что она представляет собой смесь двух или более чем двух кристаллических форм соли мезилата 2,3-диметил-8-(2,6-диметилбензиламино)-N-гидроксиэтил-имидазо[1,2-а]пиридин-6-карбоксамида, определенных выше.

В еще одном аспекте настоящего изобретения предложена соль мезилат 2,3-диметил-8-(2,6-диметилбензиламино)-N-гидроксиэтил-имидазо[1,2-а]пиридин-6-карбоксамида, характеризующаяся тем, что она представляет собой смесь формы А и формы В.

В еще одном аспекте настоящего изобретения предложена соль мезилат 2,3-диметил-8-(2,6-диметилбензиламино)-N-гидроксиэтил-имидазо[1,2-а]пиридин-6-карбоксамида, характеризующаяся тем, что она представляет собой смесь двух или более чем двух форм, выбранных из формы А, формы В и формы Н.

В следующем аспекте настоящего изобретения предложен способ получения формы А, как она определена в любом из пп.2-4, включающий стадии, на которых:

а) растворяют или суспендируют 2,3-диметил-8-(2,6-диметилбензиламино)-N-гидроксиэтил-имидазо[1,2-а]пиридин-6-карбоксамид в подходящем растворителе;

б) добавляют метансульфоновую кислоту при температуре 40°С или выше;

в) оставляют кристаллизоваться раствор или суспензию и

г) выделяют форму А, полученную таким образом.

В следующем аспекте настоящего изобретения предложен способ получения формы В, как она определена в любом из пп.5-7, включающий стадии, на которых:

а) растворяют или суспендируют 2,3-диметил-8-(2,6-диметилбензиламино)-N-гидроксиэтил-имидазо[1,2-а]пиридин-6-карбоксамид в подходящем растворителе;

б) добавляют метансульфоновую кислоту при температуре ниже 40°С;

в) оставляют кристаллизоваться раствор или суспензию и

г) выделяют форму В, полученную таким образом.

В еще одном аспекте настоящего изобретения предложен способ получения формы А, как она определена в любом из пп.2-4, включающий стадии, на которых:

а) растворяют или суспендируют форму В соли мезилата 2,3-диметил-8-(2,6-диметилбензиламино)-N-гидроксиэтил-имидазо[1,2-а]пиридин-6-карбоксамида в подходящем растворителе;

б) оставляют кристаллизоваться раствор или суспензию при температуре 40°С или выше, возможно, с использованием формы А для индукции кристаллизации, и

в) выделяют форму А, полученную таким образом.

В еще одном аспекте настоящего изобретения предложен способ получения формы В, как она определена в любом из пп.5-7, включающий стадии, на которых:

а) растворяют или суспендируют форму А соли мезилата 2,3-диметил-8-(2,6-диметилбензиламино)-N-гидроксиэтил-имидазо[1,2-а]пиридин-6-карбоксамида в подходящем растворителе;

б) оставляют кристаллизоваться раствор или суспензию при температуре ниже 40°С, возможно, с использованием формы В для индукции кристаллизации, и

в) выделяют форму В, полученную таким образом.

В еще одном аспекте настоящего изобретения предложена форма А или форма В соли мезилата 2,3-диметил-8-(2,6-диметилбензиламино)-N-гидроксиэтил-имидазо[1,2-а]пиридин-6-карбоксамида, полученная согласно любому из способов, охарактеризованных выше.

В следующем аспекте настоящего изобретения предложен фармацевтический препарат для ингибирования секреции желудочной кислоты, содержащий по меньшей мере одну из кристаллических форм соли мезилата 2,3-диметил-8-(2,6-диметилбензиламино)-N-гидроксиэтил-имидазо[1,2-а]пиридин-6-карбоксамида по изобретению в смеси с по меньшей мере одним фармацевтически приемлемым эксципиентом.

В следующем аспекте настоящего изобретения предложено применение соли мезилата 2,3-диметил-8-(2,6-диметилбензиламино)-N-гидроксиэтил-имидазо[1,2-а]пиридин-6-карбоксамида по изобретению в качестве ингибитора секреции желудочной кислоты.

В следующем аспекте настоящего изобретения предложено применение соли мезилата 2,3-диметил-8-(2,6-диметилбензиламино)-N-гидроксиэтил-имидазо[1,2-а]пиридин-6-карбоксамида по изобретению в качестве активного ингредиента в производстве лекарственного средства для применения в лечении или предупреждении желудочно-кишечных расстройств.

В следующем аспекте настоящего изобретения предложен способ лечения желудочно-кишечных расстройств, при котором пациенту, страдающему этими расстройствами, вводят терапевтически эффективное количество соли мезилата 2,3-диметил-8-(2,6-диметилбензиламино)-N-гидроксиэтил-имидазо[1,2-а]пиридин-6-карбоксамида по изобретению.

Пики, приведенные выше, идентифицированные при d-значениях, вычисленных на основании формулы Брэгга и интенсивностей, выведены из дифрактограмм формы А, формы В, формы С, формы D, формы Е, формы F, формы G и формы Н соответственно соли мезилата 2,3-диметил-8-(2,6-диметилбензиламино)-N-гидроксиэтил-имидазо[1,2-а]пиридин-6-карбоксамида. В таблице приведены только главные пики, которые являются наиболее характеристическими, значимыми, отличимыми и/или воспроизводимыми, но и дополнительные пики могут быть выведены из дифрактограммы, используя общепринятые способы. Наличие этих главных пиков, воспроизводимых и в пределах ошибки (±2 с точностью до последнего знака после запятой), в большинстве случаев достаточно для установления присутствия указанных кристаллических модификаций.

Соединение по изобретению формуА соли мезилата 2,3-диметил-8-(2,6-диметилбензиламино)-N-гидроксиэтил-имидазо[1,2-а]пиридин-6-карбоксамида, полученную согласно настоящему изобретению, анализируют, характеризуют и дифференцируют от формы В, формы С, формы D, формы Е, формы F, формы G и формы Н посредством дифракции рентгеновских лучей на порошке, методика которой сама по себе известна. Другой подходящей методикой для анализа, характеристики и дифференциации формы А от других кристаллических форм, таких как форма В, является спектроскопия комбинационного рассеяния. Анализ, характеристику и дифференциацию формы В, формы С, формы D, формы Е, формы F, формы G и формы Н можно проводить соответствующим образом.

Форма А соли мезилата 2,3-диметил-8-(2,6-диметилбензиламино)-N-гидроксиэтил-имидазо[1,2-а]пиридин-6-карбоксамида и форма В соли мезилата 2,3-диметил-8-(2,6-диметилбензиламино)-N-гидроксиэтил-имидазо[1,2-а]пиридин-6-карбоксамида представляют собой кристаллические формы, проявляющие благоприятные свойства, такие как удобное обращение, а также физическая и химическая стабильность.

Форму А, форму В, форму С, форму D, форму Е, форму F, форму G и форму Н соли мезилата 2,3-диметил-8-(2,6-диметилбензиламино)-N-гидроксиэтил-имидазо[1,2-а]пиридин-6-карбоксамида, то есть кристаллические формы по настоящему изобретению возможно кристаллизовать в одном единственном растворителе, в смеси растворителей или в их водной смеси.

Подходящими растворителями, которые следует использовать для кристаллизации, являются вода, спирты, такие как низшие спирты, кетоны, простые эфиры, сложные эфиры, галогеноалканы, алканы, галогенобензолы, алифатические нитрилы и ароматические растворители, такие как толуол или ксилол. Однако данный перечень растворителей не является исчерпывающим.

Термин “низший спирт” включает в данном описании нормальный или разветвленный C₁-С₅-спирт, такой как нормальный или разветвленный С₂-С₃-спирт. Другими примерами являются метанол, этанол, изопропанол и бутанол.

Кристаллизацию соединений по настоящему изобретению из подходящей системы растворителей, содержащей по меньшей мере один растворитель, можно осуществить путем достижения перенасыщения в системе растворителей путем выпаривания растворителя, путем снижения температуры и/или посредством добавления противорастворителя (то есть растворителя, в котором соединения по изобретению слаборастворимы).

Кристаллизацию можно инициировать и/или осуществить с затравкой или без затравки кристаллами соответствующего кристаллического соединения по изобретению.

Кристаллизация соединений по настоящему изобретению может быть достигнута путем образования соли in situ, как начиная с чистого 2,3-диметил-8-(2,6-диметилбензиламино)-N-гидроксиэтил-имидазо[1,2-а]пиридин-6-карбоксамида, так и начиная с соли мезилата 2,3-диметил-8-(2,6-диметилбензиламино)-N-гидроксиэтил-имидазо[1,2-а]пиридин-6-карбоксамида любой формы или смесей любых форм.

Кристаллизуется ли ангидрат, гидрат, ансольват или сольват, связано с кинетикой и равновесными состояниями соответствующих форм в конкретных условиях. Таким образом, как может быть понятно специалисту в данной области техники, кристаллическая форма, которая получается, зависит как от кинетики, так и от термодинамики процесса кристаллизации. В конкретных условиях (система растворителей, температура, давление и концентрация соединения по изобретению) одна кристаллическая форма может быть более стабильна, чем другая (или в действительности любая другая). Однако кристаллические формы, которые обладают относительно низкой термодинамической стабильностью, могут быть кинетически выгодны. Таким образом, в дополнение, кинетические факторы, такие как время, профиль примесей, перемешивание, наличие или отсутствие затравок и так далее, могут также влиять на то, какая форма кристаллизуется.

Одна из задач настоящего изобретения заключается в том, чтобы предложить способы получения формы А, формы В, формы С, формы D, формы Е, формы F, формы G и формы Н соли мезилата 2,3-диметил-8-(2,6-диметилбензиламино)-N-гидроксиэтил-имидазо[1,2-а]пиридин-6-карбоксамида.

Форма А соли мезилата 2,3-диметил-8-(2,6-диметилбензиламино)-N-гидроксиэтил-имидазо[1,2-а]пиридин-6-карбоксамида может быть получена при кристаллизации из низшего спирта или из их смеси, либо из их водной смеси. Кристаллизацию проводят при более высокой температуре, то есть при температуре 40°С или выше, предпочтительно при температуре 50°С или выше.

Форма В соли мезилата 2,3-диметил-8-(2,6-диметилбензиламино)-N-гидроксиэтил-имидазо[1,2-а]пиридин-6-карбоксамида может быть получена при кристаллизации из низшего спирта или из их смеси, либо из их водной смеси. Кристаллизацию проводят при более низкой температуре, то есть при температуре ниже чем 40°С, предпочтительно при комнатной температуре, то есть при примерно 20°С или ниже.

Форма С, форма D и форма Е соли мезилата 2,3-диметил-8-(2,6-диметилбензиламино)-N-гидроксиэтил-имидазо[1,2-а]пиридин-6-карбоксамида могут быть получены при кристаллизации формы А или смесей с формой В из воды или водного низшего спирта. В зависимости от количества присутствующей воды, а также температуры во время процесса получают различные кристаллические формы С, D и Е.

Форма F соли мезилата 2,3-диметил-8-(2,6-диметилбензиламино)-N-гидроксиэтил-имидазо[1,2-а]пиридин-6-карбоксамида может быть получена при кристаллизации из смеси воды и низшего спирта, проводимой при более низкой температуре, предпочтительно при комнатной температуре, более предпочтительно при температуре ниже комнатной.

Форма G соли мезилата 2,3-диметил-8-(2,6-диметилбензиламино)-N-гидроксиэтил-имидазо[1,2-а]пиридин-6-карбоксамида и форма Н соли мезилата 2,3-диметил-8-(2,6-диметилбензиламино)-N-гидроксиэтил-имидазо[1,2-а]пиридин-6-карбоксамида могут быть получены при кристаллизации из метанола или этанола соответственно. Кристаллизацию формы Н проводят при низкой температуре, предпочтительно при комнатной температуре, более предпочтительно при температуре ниже комнатной.

Чтобы гарантировать то, что определенная кристаллическая форма получена при действительном отсутствии других кристаллических форм, кристаллизацию предпочтительно проводят при добавлении затравок затравочных кристаллов желаемой кристаллической формы. Это применимо, в частности, к каждой из конкретных кристаллических форм, которые описаны в Примерах. Затравки всех форм могут быть получены с помощью стандартных методик, например путем повторной кристаллизации конкретной кристаллической формы.

Форма А и форма В соли мезилата 2,3-диметил-8-(2,6-диметилбензиламино)-N-гидроксиэтил-имидазо[1,2-а]пиридин-6-карбоксамида, получаемые согласно настоящему изобретению, по существу, свободны от других кристаллических и некристаллических форм соли мезилата 2,3-диметил-8-(2,6-диметилбензиламино)-N-гидроксиэтил-имидазо[1,2-а]пиридин-6-карбоксамида. Термин “по существу свободна от других кристаллических и некристаллических форм соли мезилата 2,3-диметил-8-(2,6-диметилбензиламино)-N-гидроксиэтил-имидазо[1,2-а]пиридин-6-карбоксамида” следует понимать как означающий, что желаемая кристаллическая форма соли мезилата 2,3-диметил-8-(2,6-диметилбензиламино)-N-гидроксиэтил-имидазо[1,2-а]пиридин-6-карбоксамида содержит менее чем 10%, предпочтительно менее чем 5%, более предпочтительно менее чем 3% и даже более предпочтительно менее чем 1% любых других форм соли мезилата 2,3-диметил-8-(2,6-диметилбензиламино)-N-гидроксиэтил-имидазо[1,2-а]пиридин-6-карбоксамида.

Смеси различных кристаллических форм соли мезилата 2,3-диметил-8-(2,6-диметилбензиламино)-N-гидроксиэтил-имидазо[1,2-а]пиридин-6-карбоксамида по изобретению могут содержать две или более чем две любые кристаллические формы А, В, С, D, Е, F, G или Н. Такие смеси могут быть также получены путем простого смешивания двух или более чем двух кристаллических форм. Такие конкретные комбинации кристаллических форм по изобретению могут быть предпочтительны, как, например, комбинация двух или более чем двух кристаллических форм А, В и Н, комбинация двух или более чем двух кристаллических форм С, D и Е или комбинация кристаллических форм Е и G.

Смеси кристаллических форм по изобретению содержат одну или более чем одну из различных кристаллических форм А, С, D, Е, F, G или Н вместе с формой В, где количество формы В составляет обнаружимое количество 1%, 2%, 3%, 4%, 5%, 6%, 7%, 8%, 9%, 10%, 11%, 12%, 13%, 14%, 15%, 16%, 17%, 18%, 19%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% (масс/масс). Такие смеси могут быть также получены путем простого смешивания различных кристаллических форм, то есть смешивания одной или более чем одной из формы А, формы С, формы D, формы Е, формы F, формы G и формы Н с формой В.

В частности, в смеси формы А и формы В количество формы В составляет обнаружимое количество 1%, 2%, 3%, 4%, 5%, 6%, 7%, 8%, 9%, 10%, 11%, 12%, 13%, 14%, 15%, 16%, 17%, 18%, 19%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% (масс/масс). Такие смеси могут быть также получены путем простого смешивания двух форм, формы А и формы В.

В еще одном аспекте изобретение относится к применению соединения по изобретению в качестве ингибитора секреции желудочной кислоты. Изобретение также относится к применению соединения по изобретению в качестве активного ингредиента в производстве лекарственного средства для применения в лечении или предупреждении желудочно-кишечных расстройств.

Соединения по изобретению можно таким образом применять для предупреждения и лечения желудочно-кишечных воспалительных заболеваний и заболеваний, связанных с желудочной кислотой, у млекопитающих, включая человека, таких как гастрит, язва желудка, язва двенадцатиперстной кишки, пептические язвенные болезни, рефлюкс-эзофагит, синдром Золлингера-Эллисона. Кроме того, эти соединения можно применять для лечения других желудочно-кишечных заболеваний, где желателен антисекреторный эффект для желудка, например у пациентов с ульцерогенной аденомой поджелудочной железы и у пациентов с острым кровотечением из верхнихотделов желудочно-кишечного тракта.

Эти соединения можно также применять для эффективной борьбы и лечения изжоги и других симптомов гастроэзофагеальной рефлюксной болезни (ГЭРБ), то есть заживления эрозивного эзофагита, терапии эрозивного эзофагита, симптоматической ГЭРБ, для длительной терапии симптоматической ГЭРБ; для лечения изжоги, регургитации; для эрадикации Helicobacter pylori; для кратковременной и длительной терапии при заболевании, связанном с рефлюксом кислоты; для лечения нарушения сна вследствие латентного гастроэзофагеального рефлюкса; тошноты, рвоты вследствие химиотерапии или послеоперационных состояний. Их можно также применять у пациентов в ситуациях интенсивной терапии, для предупреждения, например, аспирации кислоты и стрессовой язвы. Соединения по изобретению можно также применять в лечении расстройств дыхательных путей, таких как бронхит, хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ), астма, пневмонит, пневмосклероз, аспирация кислоты и астма, вызванная кислотой.

Типичная суточная доза активного вещества варьирует в широком диапазоне и зависит от различных факторов, таких как, например, индивидуальная потребность каждого пациента, путь введения и тяжесть заболевания. В целом пероральная и парентеральная дозировки будут находиться в интервале от 5 до 1000 мг активного вещества в сутки, предпочтительно в интервале от 20 до 60 мг, например 50 мг. Соединение по изобретению можно вводить пациенту как при постоянном лечении, так и при лечении по требованию в зависимости от индивидуальных потребностей и от заболевания. Соединение по изобретению дает возможность улучшения качества жизни для индивидуумов, страдающих заболеваниями, связанными с желудочной кислотой и/или желудочно-кишечными воспалительными заболеваниями.

Соединения по изобретению можно дополнительно обрабатывать перед включением в подходящий фармацевтический препарат. Например, кристаллическую форму можно размолоть или измельчить до более мелких частиц.

Фармацевтический препарат по изобретению может включать смесь двух или более чем двух соединений по изобретению, например смесь формы А и формы В соли мезилата 2,3-диметил-8-(2,6-диметилбензиламино)-N-гидроксиэтил-имидазо[1,2-а]пиридин-6-карбоксамида, в смеси с по меньшей мере одним фармацевтически приемлемым адъювантом, разбавителем или носителем.

Для клинического применения соединения по изобретению изготавливают в виде фармацевтических препаратов для перорального, ректального, парентерального или других путей введения. Фармацевтический препарат содержит соединение по изобретению или смесь соединений в комбинации с одним или более чем одним фармацевтически приемлемым ингредиентом. Носитель может находиться в форме твердого, полутвердого или жидкого разбавителя или в виде капсулы. Эти фармацевтические препараты являются следующей задачей изобретения. Обычно количество активных соединений составляет от 0,1% до 95% масс./масс. препарата, предпочтительно от 0,1% до 20% масс./масс. в препаратах для парентерального применения и предпочтительно от 0,1% до 50% масс./масс. в препаратах для перорального введения.

При изготовлении фармацевтических препаратов, содержащих кристаллические формы по настоящему изобретению или их смесь, в форме стандартных лекарственных форм для перорального введения выбранное соединение можно смешивать как с твердыми порошкообразными ингредиентами, такими как лактоза, сахароза, сорбит, маннит, крахмал, амилопектин, производные целлюлозы, желатин или другой подходящий ингредиент, а также с разрыхляющими агентами и смазывающими агентами, такими как стеарат магния, стеарат кальция, стеарилфумарат натрия и полиэтиленгликолевые воски. Затем эту смесь можно преобразовать в гранулы или прессовать в таблетки.

Мягкие желатиновые капсулы можно изготавливать с капсулами, содержащими активное соединение по изобретению, растительное масло, жир или другой подходящий носитель для мягких желатиновых капсул. Твердые желатиновые капсулы могут содержать гранулы кристаллических форм по изобретению. Твердые желатиновые капсулы могут также содержать кристаллические формы в комбинации с твердыми порошкообразными ингредиентами, такими как лактоза, сахароза, сорбит, маннит, картофельный крахмал, кукурузный крахмал, амилопектин, производные целлюлозы или желатин.

Стандартные лекарственные формы для ректального введения можно изготавливать (1) в форме суппозиториев, которые содержат кристаллические формы по изобретению, смешанные с нейтральной жировой основой; (2) в форме желатиновой ректальной капсулы, которая содержит кристаллические формы по изобретению в смеси с растительным маслом, вазелиновым маслом или другим подходящим наполнителем для желатиновых ректальных капсул; (3) в форме готовых к применению микроклизм или (4) в форме сухого препарата для микроклизм для разведения подходящим растворителем или раствором непосредственно перед введением.

Жидкие препараты для перорального введения можно изготавливать в форме сиропов или суспензий, например растворов или суспензий, содержащих от 0,1% до 20% масс/масс активного ингредиента и остальную часть, состоящую из, например, сахара или сахарных спиртов и смеси этанола, воды, глицерина, пропиленгликоля и полиэтиленгликоля. Если желательно, такие жидкие препараты могут содержать красители, корригенты, сахарин и карбоксиметилцеллюлозу или другой загущающий агент. Жидкие препараты для перорального введения можно также изготавливать в форме сухого порошка для разведения подходящим растворителем или раствором непосредственно перед применением.

Растворы для парентерального введения можно готовить в виде раствора кристаллической формы по изобретению в фармацевтически приемлемом растворителе или растворе, предпочтительно в концентрации от 0,1% до 10% масс/масс. Эти растворы могут также содержать стабилизирующие ингредиенты и/или забуферивающие ингредиенты и их распределяют в стандартные единицы дозировки в форме ампул или флаконов. Растворы для парентерального введения можно также готовить в виде сухого препарата для разведения подходящим растворителем или раствором непосредственно перед применением.

Кристаллические формы по изобретению можно также использовать в препаратах вместе с другими активными ингредиентами, например для лечения или профилактики состояний, в которые вовлечена инфекция Helicobacter pylori слизистой оболочки желудка человека. Такие другие активные ингредиенты могут представлять собой противомикробные агенты, в частности:

– -лактамные антибиотики, такие как амоксициллин, ампициллин, цефалотин, цефаклор или цефиксим;

– макролиды, такие как эритромицин или кларитромицин;

– тетрациклины, такие как тетрациклин или доксициклин;

– аминогликозиды, такие как гентамицин, канамицин или амикацин;

– хинолоны, такие как норфлоксацин, ципрофлоксацин или эноксацин;

– другие, такие как метронидазол, нитрофурантоин или хлорамфеникол;

либо

– препараты, содержащие соли висмута, такие как субцитрат висмута, субсалицилат висмута, субкарбонат висмута, субнитрат висмута или субгаллат висмута.

Кристаллические формы по изобретению можно также использовать в препаратах вместе с другими активными ингредиентами, например, для лечения или профилактики состояний, включающих вызванную лекарствами язву желудка. Такие другие активные ингредиенты могут представлять собой нестероидные противовоспалительные лекарственные средства (НПВС), такие как напроксен, кетопрофен, кеторолак и диклофенак, NO-высвобождающие НПВС, ингибитор циклооксигеназы-2 (ЦОГ-2) или бисфосфонат.

Во избежание сомнений “лечение” включает как терапевтическое лечение, так и профилактику состояния.

Кристаллические формы по изобретению обладают благоприятными свойствами и/или эффектами. Примерами таких эффектов являются хорошая химическая стабильность и стабильность в твердом состоянии, а также низкая гигроскопичность. Таким образом, кристаллические формы могут представлять собой легко выделяемые кристаллы, они могут быть стабильными при низкой температуре и/или при хранении в течение продолжительных периодов.

Форма А может быть получена путем добавления при более высокой температуре метансульфоновой кислоты к смеси 2,3-диметил-8-(2,6-диметилбензиламино)-N-гидроксиэтил-имидазо[1,2-а]пиридин-6-карбоксамида, полученного согласно WO 99/55706, в низшем спирте или предпочтительно в его водной смеси. Этот раствор или суспензию оставляют кристаллизоваться путем осаждения. Кристаллизацию проводят при более высокой температуре, то есть при температуре 40°С или выше, предпочтительно при температуре 50°С или выше. Кристаллы формы А по изобретению выделяют.

Форма В может быть получена путем добавления метансульфоновой кислоты к смеси 2,3-диметил-8-(2,6-диметилбензиламино)-N-гидроксиэтил-имидазо[1,2-а]пиридин-6-карбоксамида, полученного согласно WO 99/55706, в низшем спирте или в его водной смеси. Кристаллическая форма В по изобретению может быть получена, если реакцию проводят при более низкой температуре, например при температуре ниже чем 40°С, предпочтительно при комнатной температуре, то есть при примерно 20°С или ниже. Форма В осаждается из кристаллических форм по изобретению и кристаллы выделяют.

Форма А может быть также получена путем растворения, суспендирования или перекристаллизации формы В по изобретению в одном растворителе или в смеси растворителей, выбранных из воды и низших спиртов, или предпочтительно в их смеси. Суспендирование или растворение предпочтительно проводят при более высокой температуре. Кристаллизацию можно инициировать посредством затравки кристаллами формы А из кристаллических форм по изобретению.

Форма В может быть также получена путем растворения, суспендирования или перекристаллизации формы А. Это осуществляют путем суспендирования или растворения формы А из кристаллических форм по изобретению в одном растворителе или в смеси растворителей, выбранных из низших спиртов. Суспендирование и перекристаллизацию проводят при более низкой температуре. Кристаллизацию можно инициировать посредством затравки кристаллами формы В из кристаллических форм по изобретению.

Форма С может быть получена путем суспендирования любой из формы А, формы В, формы D, формы Е, формы F, формы G или формы Н, либо их смеси, в воде или водной смеси низшего спирта. Кристаллическая форма С по изобретению осаждается и кристаллы выделяют.

Форма D может быть получена путем суспендирования любой из формы А, формы В, формы С, формы Е, формы F, формы G или формы Н либо их смеси в воде или водной смеси низшего спирта. Кристаллы формы D по изобретению осаждают и выделяют.

Форма Е может быть получена путем суспендирования любой из формы А, формы В, формы С, формы D, формы F, формы G или формы Н либо их смеси в воде или водной смеси низшего спирта при более низкой температуре, такой как комнатная температура. Кристаллы формы Е по изобретению осаждают и выделяют.

Форма F может быть получена путем суспендирования любой из формы А, формы В, формы С, формы D, формы G или формы Н либо их смеси в воде или водной смеси низшего спирта при более низкой температуре, такой как комнатная температура. Кристаллы формы F по изобретению осаждают и выделяют.

Форма G может быть получена путем суспендирования любой из формы А, формы В, формы С, формы D, формы F или формы Н либо их смеси в метаноле. Кристаллы формы G по изобретению осаждают и выделяют.

Форма Н может быть получена путем суспендирования любой из формы А, формы В, формы С, формы D, формы F или формы G либо их смеси в этаноле при более низкой температуре, такой как комнатная температура или ниже. Кристаллы формы Н по изобретению осаждают и выделяют.

Кристаллические формы соли мезилата 2,3-диметил-8-(2,6-диметилбензиламино)-N-гидроксиэтил-имидазо[1,2-а]пиридин-6-карбоксамида: форма А, форма В и форма Е представляют собой ангидраты/ансольваты соединения по изобретению, форма С, форма D и форма F представляют собой гидраты, форма G и форма Н представляют собой сольваты.

Изобретение проиллюстрировано, но не ограничено, следующими примерами:

ПРИМЕРЫ

Общие методики

Анализ дифракции рентгеновских лучей на порошке (XRPD) проводили на образцах, приготовленных в соответствии со стандартными способами, например как описано в Giacovazzo, С.et al (1995), Fundamentals of Crystallography, Oxford University Press; Jenkins, R. and Snyder, R. L. (1996), Introduction to X-Ray Powder Diffractometry, John Wiley & Sons, New York; Bunn, C.W. (1948), Chemical Crystallography, Clarendon Press, London; or Klug, H.P. & Alexander, L.E. (1974), X-ray Diffraction Procedures, John Wiley and Sons, New York. Рентгеновские анализы проводили, используя дифрактометр Philips X’Pert MPD и/или PANalytical X’Pert PRO MPD.

Дифференциальную сканирующую калориметрию (ДСК) проводили, используя прибор Perkin Elmer DSC 7, в соответствии со стандартными способами, например, теми, которые описаны в Höhne, G.W.H. et al (1996), Differential Scanning Calorimetry, Springer, Berlin.

Термогравиметрический анализ (ТГА) проводили, используя прибор Perkin Elmer TGA 7.

Температуры начала ДСК могут варьировать в интервале ±5°С (например, ±2°С), а расстояния XRPD могут варьировать в интервале ±2 до последнего приведенного десятичного знака.

Данные рентгеновской дифракции на монокристалле собирали при комнатной температуре, используя прибор Enraf-Nonius Kappa-CCD, оборудованный графитным монохроматическим МоК() излучением (2000). Точные параметры элементарной ячейки были получены на основании векторного поиска в реальном пространстве, который индексировал все наблюдаемые зоны дифракции.

Спектроскопию FT-Raman (Фурье-спектроскопию комбинационного рассеяния) проводили, используя прибор Perkin Elmer Spectrum GX.

1. Получение формы А соли мезилата 2.3-диметил-8-(2,6-диметилбензиламино)-N-гидроксиэтил-имидазо[1,2-а]пиридин-6-карбоксамида

Пример 1:1

100 г 2,3-Диметил-8-(2,6-диметилбензиламино)-N-гидроксиэтил-имидазо[1,2-а]пиридин-6-карбоксамида суспендировали в 200 мл этанола. Эту суспензию нагревали до примерно 60°С и загружали смесь метансульфоновой кислоты (28,9 г) и этанола (40 мл) в течение примерно 80 минут. После промывания этанолом (10 мл) суспензию охлаждали до примерно 50°С. Кристаллы выделяли и промывали этанолом. Кристаллы сушили (сухая продувка) в течение 1,5 ч. Получили 102 г формы А соли мезилата 2,3-диметил-

8-(2,6-диметилбензиламино)-N-гидроксиэтил-имидазо[1,2-а]пиридин-6-карбоксамида.

Пример 1:2

3,0 г Формы В соли мезилата 2,3-диметил-8-(2,6-диметилбензиламино)-N-гидроксиэтил-имидазо[1,2-а]пиридин-6-карбоксамида суспендировали в 6 мл воды. Эту суспензию затравливали кристаллами формы А соли мезилата 2,3-диметил-8-(2,6-диметилбензиламино)-N-гидроксиэтил-имидазо[1,2-а]пиридин-6-карбоксамида (0,02 г). Суспензию перемешивали в течение примерно 2 часов при 40°С.Образец отфильтровывали и анализировали. Подтвердили (XRPD), что образец состоит из кристаллов формы А соли мезилата 2,3-диметил-8-(2,6-диметилбензиламино)-N-гидроксиэтил-имидазо[1,2-а]пиридин-6-карбоксамида.

Пример 1:3

150 г Формы В соли мезилата 2,3-диметил-8-(2,6-диметилбензиламино)-N-гидроксиэтил-имидазо[1,2-а]пиридин-6-карбоксамида суспендировали в 11,25 мл воды и 101 мл этанола. Эту суспензию перемешивали при примерно 40°С в течение 5 ч. Образец отфильтровывали и анализировали. Подтвердили (XRPD), что образец состоит из кристаллов формы А соли мезилата 2,3-диметил-8-(2,6-диметилбензиламино)-N-гидроксиэтил-имидазо[1,2-а]пиридин-6-карбоксамида.

Кристаллы формы А соли мезилата 2,3-диметил-8-(2,6-диметилбензиламино)-N-гидроксиэтил-имидазо[1,2-а]пиридин-6-карбоксамида по настоящему изобретению характеризуются картиной дифракции рентгеновских лучей на порошке, как на фиг.1, проявляющей, по существу, следующие d-значения и интенсивности:

Форма А	Форма А	Форма А
d-значение (Å)	Относительная интенсивность	d-значение (Å)	Относительная интенсивность	d-значение (Å)	Относительная интенсивность
11,4	vs	5,7	s	3,96	m
9,3	s	5,0	w	3,92	s
8,0	m	4,72	S	3,86	m
7,8	s	4,66	m	3,68	w
7,4	vw	4,62	w	3,63	W
7,3	w	4,49	w	3,56	m
6,8	w	4,43	m	3,42	W
6,5	vw	4,35	m	3,18	m
6,1	m	4,29	w
5,8	m	4,10	w

Пики, идентифицированные при d-значениях, вычисленных на основании формулы Брэгга и интенсивностей, выведены на основании дифрактограммы формы А соли мезилата 2,3-диметил-8-(2,6-диметилбензиламино)-N-гидроксиэтил-имидазо[1,2-а]пиридин-6-карбоксамида. Относительные интенсивности менее достоверны и их оценивали без какого-либо преобразования расхождения щели.

Определение относительных интенсивностей:

		% относительной интенсивности*
vs	очень сильная	>85%
s	сильная	27-85%
m	средняя	10-27%
w	слабая	5-10%
vw	очень слабая	<5%
*относительные интенсивности выведены на основании дифрактограмм, измеренных с различными щелями.

Следует понимать, что относительные интенсивности пиков могут варьировать в зависимости от ориентации тестируемого образца и от типа и установки используемого прибора, так что интенсивности следов дифракции рентгеновских лучей на порошке, включенные в данное описание, являются иллюстративными и не предназначены в целях использования для абсолютного сравнения.

Дифференциальная сканирующая калориметрия (ДСК) на форме А показала эндотермическое плавление с началом при 255°С.

Термогравиметрический анализ (ТГА) показал снижение массы примерно на 0,5% (20-100°С).

Анализ дифракции рентгеновских лучей на монокристалле показал, что форма А кристаллизуется по моноклинному типу в пространственной группе P2₁/c с четырьмя молекулами в элементарной ячейке. Обнаружено, что размеры элементарной ячейки составляют:

а=8,575(1) Å

b=18,653(1) Å

с=15,794(1) Å

=90°

=113,21(1)°

=90°

V=2371,0(4) ų.

Вычисленная плотность составляет D_c=1,296(1) г/см³.

Кристаллы формы А соли мезилата 2,3-диметил-8-(2,6-диметилбензиламино)-N-гидроксиэтил-имидазо[1,2-а]пиридин-6-карбоксамида по настоящему изобретению характеризуются спектром комбинационного рассеяния, как на фиг.8. Пики этого спектра с относительными интенсивностями выше 18,6 наблюдаются для следующих сдвигов частот комбинационного рассеяния (см^-1):

Сдвиг частот комбинационного рассеяния (см-1)	Относительная интенсивность	Сдвиг частот комбинационного рассеяния (см-1)	Относительная интенсивность
2935,9	56,2	1042,3	41,6
1671,2	31,8	877,6	33,6
1617,7	56,6	781,7	28,1
1597,2	35,8	708,6	18,6
1590,4	39,4	554,9	23,7
1533,9	26,3	542,8	22,3
1484,4	22,6	535,7	25,9
1427,1	100,0	501,2	29,9
1415,8	85,8	379,6	25,2
1392,9	46,7	352,9	22,6
1383,1	55,8	338,1	28,8
1296,2	20,1	268,3	22,3
1271,1	25,5	239,7	39,8
1258,2	42,0	228,2	33,2
1095,5	21,5	196,8	26,6
1059,7	20,4

2. Получение формы В соли мезилата 2.3-диметил-8-(2,6-диметилбензиламино)-N-гидроксиэтил-имидазо[1,2-а]пиридин-6-карбоксамида

Пример 2:1

110 г 2,3-Диметил-8-(2,6-диметилбензиламино)-N-гидроксиэтил-имидазо[1,2-а]пиридин-6-карбоксамида суспендировали в 550 мл этанола. Загружали 32 г метансульфоновой кислоты, разведенной 80 мл этанола. После промывания этанолом (30 мл) суспензию перемешивали при комнатной температуре до завершения превращения в форму В соли мезилата 2,3-диметил-8-(2,6-диметилбензиламино)-N-гидроксиэтил-имидазо[1,2-а]пиридин-6-карбоксамида. Суспензию охлаждали до 2°С при -10°С/ч. Кристаллы выделяли и сушили в вакууме в течение ночи при 30°С. Получили 133 г формы В соли мезилата 2,3-диметил-8-(2,6-диметилбензиламино)-N-гидроксиэтил-имидазо[1,2-а]пиридин-6-карбоксамида.

Пример 2:2

75 г 2,3-Диметил-8-(2,6-диметилбензиламино)-N-гидроксиэтил-имидазо[1,2-а]пиридин-6-карбоксамида суспендировали в 350 мл этанола и охлаждали до 10°С. Загружали 21,9 г метансульфоновой кислоты, разведенной 56 мл этанола. После промывания этанолом (44 мл) суспензию перемешивали до завершения превращения в форму В соли мезилата 2,3-диметил-8-(2,6-диметилбензиламино)-N-гидроксиэтил-имидазо[1,2-а]пиридин-6-карбоксамида. Кристаллы формы В соли мезилата 2,3-диметил-8-(2,6-диметилбензиламино)-N-гидроксиэтил-имидазо[1,2-а]пиридин-6-карбоксамида выделяли и сушили в вакууме при 30°С в течение ночи. Выход 99%.

Пример 2:3

20 г 2,3-Диметил-8-(2,6-диметилбензиламино)-N-гидроксиэтил-имидазо[1,2-а]пиридин-6-карбоксамида суспендировали в 99,2 мл этанола, смешанного с 0,8 мл воды. 3,94 мл Метансульфоновой кислоты, разведенной 15 мл этанола, загружали при 7°С. Суспензию перемешивали и отбирали образец через 5 часов. Подтвердили (XRPD), что образец состоит из кристаллов формы В соли мезилата 2,3-диметил-8-(2,6-диметилбензиламино)-N-гидроксиэтил-имидазо[1,2-а]пиридин-6-карбоксамида.

Пример 2:4

20 г 2,3-Диметил-8-(2,6-диметилбензиламино)-N-гидроксиэтилимидазо[1,2-а]пиридин-6-карбоксамида суспендировали в 98,1 мл этанола, смешанного с 1,9 мл воды. 3,94 мл Метансульфоновой кислоты, разведенной 15 мл этанола, загружали при 2°С. Во время процесса загрузки суспензию затравливали кристаллами формы В соли мезилата 2,3-диметил-8-(2,6-диметилбензиламино)-N-гидроксиэтилимидазо[1,2-а]пиридин-6-карбоксамида. Суспензию перемешивали и отбирали образец через 6 часов. Подтвердили (XRPD), что образец состоит из кристаллов формы В соли мезилата 2,3-диметил-8-(2,6-диметилбензиламино)-N-гидроксиэтил-имидазо[1,2-а]пиридин-6-карбоксамида.

Пример 2:5

10 г 2,3-Диметил-8-(2,6-диметилбензиламино)-N-гидроксиэтил-имидазо[1,2-а]пиридин-6-карбоксамида суспендировали в 47 мл изопропанола. 1,97 мл Метансульфоновой кислоты, разведенной 11 мл изопропанола, добавляли при 10°С. Суспензию перемешивали в течение ночи, а затем отбирали образец. Подтвердили (XRPD), что образец состоит из кристаллов формы В соли мезилата 2,3-диметил-8-(2,6-диметилбензиламино)-N-гидроксиэтил-имидазо[1,2-а]пиридин-6-карбоксамида.

Пример 2:6

2,0 г Формы А соли мезилата 2,3-диметил-8-(2,6-диметилбензиламино)-N-гидроксиэтил-имидазо[1,2-а]пиридин-6-карбоксамида суспендировали в 3 мл этанола. Суспензию затравливали “небольшим количеством” формы В соли мезилата 2,3-диметил-8-(2,6-диметилбензиламино)-N-гидроксиэтил-имидазо[1,2-а]пиридин-6-карбоксамида. Суспензию перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Кристаллы выделяли. Подтвердили (XRPD), что образец состоит из кристаллов формы В соли мезилата 2,3-диметил-8-(2,6-диметилбензиламино)-N-гидроксиэтил-имидазо[1,2-а]пиридин-6-карбоксамида.

Пример 2:7

2,0 г Формы А соли мезилата 2,3-диметил-8-(2,6-диметилбензиламино)-N-гидроксиэтил-имидазо[1,2-а]пиридин-6-карбоксамида суспендировали в 3 мл этанола/метанола (1:1). К суспензии добавляли 10 мг формы В соли мезилата 2,3-диметил-8-(2,6-диметилбензиламино)-N-гидроксиэтил-имидазо[1,2-а]пиридин-6-карбоксамида. Перемешивание продолжали в течение 17 ч при комнатной температуре. Твердое вещество, форму В соли мезилата 2,3-диметил-8-(2,6-диметилбензиламино)-N-гидроксиэтил-имидазо[1,2-а]пиридин-6-карбоксамида отфильтровывали. Выход 87%.

Пример 2:8

2,0 г формы А соли мезилата 2,3-диметил-8-(2,6-диметилбензиламино)-N-гидроксиэтил-имидазо[1,2-а]пиридин-6-карбоксамида суспендировали в 3 мл этанола/изопропанола (1:1). К суспензии добавляли в качестве затравки 10 мг формы В соли мезилата 2,3-диметил-8-(2,6-диметилбензиламино)-N-гидроксиэтил-имидазо[1,2-а]пиридин-6-карбоксамида. Суспензию перемешивали в течение 16 часов при комнатной температуре. Твердое вещество, форму В соли мезилата 2,3-диметил-8-(2,6-диметилбензиламино)-N-гидроксиэтил-имидазо[1,2-а]пиридин-6-карбоксамида отфильтровывали. Выход 93%.

Пример 2:9

15 г 2,3-Диметил-8-(2,6-диметилбензиламино)-N-гидроксиэтил-имидазо[1,2-а]пиридин-6-карбоксамида суспендировали в 70 мл этанола. Температуру суспензии доводили до 27°С, когда добавляли смесь 4,3 г метансульфоновой кислоты и 26 мл этанола в течение 18 минут. Суспензию охлаждали до 0°С и перемешивали в течение ночи. Подтвердили (XRPD), что выделенное соединение состоит из формы В соли мезилата 2,3-диметил-8-(2,6-диметилбензиламино)-N-гидроксиэтил-имидазо[1,2-а]пиридин-6-карбоксамида. Выход: 95%.

Пример 2:10

15 г 2,3-Диметил-8-(2,6-диметилбензиламино)-N-гидроксиэтил-имидазо[1,2-а]пиридин-6-карбоксамида суспендировали в 70 мл этанола и доводили до температуры 37°С, когда добавляли смесь 4,3 г метансульфоновой кислоты и 3 мл этанола в течение 18 минут. Суспензию охлаждали до 0°С и перемешивали в течение ночи. Подтвердили (XRPD), что выделенное соединение состоит из формы В соли мезилата 2,3-диметил-8-(2,6-диметилбензиламино)-N-гидроксиэтил-имидазо[1,2-а]пиридин-6-карбоксамида. Выход: 97%.

Пример 2:11

68,8 кг 2,3-Диметил-8-(2,6-диметилбензиламино)-N-гидроксиэтил-имидазо[1,2-а]пиридин-6-карбоксамида суспендировали в 257 кг этанола и доводили до температуры 30-32°С. Добавляли 10% смеси из 20 кг метансульфоновой кислоты и 40 кг этанола в течение 14 минут, а затем затравливали 600 г формы В соли мезилата 2,3-диметил-8-(2,6-диметилбензиламино)-N-гидроксиэтил-имидазо[1,2-а]пиридин-6-карбоксамида. Остаток смеси этанола и метансульфоновой кислоты добавляли в течение 97 минут. Отбирали образец суспензии И подтвердили, что он состоит из формы В соли мезилата 2,3-диметил-8-(2,6-диметилбензиламино)-N-гидроксиэтил-имидазо[1,2-а]пиридин-6-карбоксамида. Суспензию охлаждали до 10°С, а затем выделяли кристаллы. Выход: 85%.

Пример 2:12

75 кг 2,3-Диметил-8-(2,6-диметилбензиламино)-N-гидроксиэтил-имидазо[1,2-а]пиридин-6-карбоксамида суспендировали в 276 кг этанола и доводили до температуры 31-32°С.Смесь из 21,8 кг метансульфоновой кислоты и 44 кг этанола добавляли в течение 99 минут с последующим добавлением еще 34 кг этанола. Суспензию охлаждали до 10°С и отбирали образец через 6 ч. Подтвердили (XRPD), что образец состоит из формы В соли мезилата 2,3-диметил-8-(2,6-диметилбензиламино)-N-гидроксиэтил-имидазо[1,2-а]пиридин-6-карбоксамида. Выход: 92%.

Форма В соли мезилата 2,3-диметил-8-(2,6-диметилбензиламино)-N-гидроксиэтил-имидазо[1,2-а]пиридин-6-карбоксамида по настоящему изобретению характеризуется картиной дифракции рентгеновских лучей на порошке, как на фиг.2, проявляющей, по существу, следующие d-значения и интенсивности:

Пики, идентифицированные при d-значениях, вычисленных на основании формулы Брэгга и интенсивностей, выведены на основании дифрактограммы формы В соли мезилата 2,3-диметил-8-(2,6-диметилбензиламино)-N-гидроксиэтил-имидазо[1,2-а]пиридин-6-карбоксамида. Относительные интенсивности менее достоверны и их оценивали без какого-либо преобразования расхождения щели.

Следует понимать, что относительные интенсивности пиков могут варьировать в зависимости от ориентации тестируемого образца и от типа и установки используемого прибора, так что интенсивности следов дифракции рентгеновских лучей на порошке, включенные в данное описание, являются иллюстративными и не предназначены в целях использования для абсолютного сравнения.

Определение относительных интенсивностей:

	% относительной интенсивности*
vs	очень сильная	>60%
s	сильная	30-60%
m	средняя	10-30%
w	слабая	5-10%
vw	очень слабая	<5%
*относительные интенсивности выведены на основании дифрактограмм, измеренных с различными щелями.

Дифференциальная сканирующая калориметрия (ДСК) на форме В показала экзотермическое событие с началом при 112°С и эндотермическое плавление с началом при 255°С.

ТГА показал снижение массы примерно на 0,2% (21-100°С).

Анализ дифракции рентгеновских лучей на монокристалле показал, что форма В кристаллизуется по триклинному типу в пространственной группе Р(-1) (пространственная группа 2) с четырьмя молекулами в элементарной ячейке. Обнаружено, что размеры элементарной ячейки составляют:

а=8,440(1)

b=14,244(1)

c=19,898(1) Å

=93,03(1)°

=99,88(1)°

=96,81(1)°

V=2333,5(4) ų.

Вычисленная плотность составляет D_c=1,317(1) г/см³.

Кристаллы формы В соли мезилата 2,3-диметил-8-(2,6-диметилбензиламино)-N-гидроксиэтил-имидазо[1,2-а]пиридин-6-карбоксамида по настоящему изобретению характеризуются спектром комбинационного рассеяния, как на Фиг.9. Пики этого спектра с относительными интенсивностями выше 18,6 наблюдаются для следующих сдвигов частот комбинационного рассеяния (см^-1):

3. Получение Формы С соли мезилата 2.3-диметил-8-(2,6-диметилбензиламино)-N-гидроксиэтил-имидазо[1,2-а]пиридин-6-карбоксамида

Пример 3:1

0,5 г соли мезилата 2,3-диметил-8-(2,6-диметилбензиламино)-N-гидроксиэтил-имидазо[1,2-а]пиридин-6-карбоксамида (смесь формы А и формы В) суспендировали в 0,75 мл воды. Эту суспензию перемешивали при 22°С в течение 24 часов. Подтвердили (XRPD), что образец состоит из кристаллов формы С соли мезилата 2,3-диметил-8-(2,6-диметилбензиламино)-N-гидроксиэтил-имидазо[1,2-а]пиридин-6-карбоксамида.

Форма С соли мезилата 2,3-диметил-8-(2,6-диметилбензиламино)-N-гидроксиэтил-имидазо[1,2-а]пиридин-6-карбоксамида по настоящему изобретению характеризуется картиной дифракции рентгеновских лучей на порошке, как на фиг.3, проявляющей, по существу, следующие d-значения и интенсивности:

Пики, идентифицированные при d-значениях, вычисленных на основании формулы Брэгга и интенсивностей, выведены на основании дифрактограммы формы С соли мезилата 2,3-диметил-8-(2,6-диметилбензиламино)-N-гидроксиэтил-имидазо[1,2-а]пиридин-6-карбоксамида. Относительные интенсивности менее достоверны и их оценивали без какого-либо преобразования расхождения щели.

Определение относительных интенсивностей:

		% относительной интенсивности*
vs	очень сильная	>85%
s	сильная	27-85%
m	средняя	12-27%
w	слабая	6-12%
vw	очень слабая	<6%
*относительные интенсивности выведены на основании дифрактограмм, измеренных с различными щелями.

ТГА показал снижение массы примерно на 0,2% (21-75°С).

4. Получение формы D соли мезилата 2.3-диметил-8-(2,6-диметилбензиламино)-N-гидроксиэтил-имидазо[1,2-а]пиридин-6-карбоксамида

Пример 4:1

Суспензию кристаллов формы С соли мезилата 2,3-диметил-8-(2,6-диметилбензиламино)-N-гидроксиэтил-имидазо[1,2-а]пиридин-6-карбоксамида выделяли, кристаллы кратковременно сушили на открытом воздухе. Образец анализировали (XRPD) и подтвердили, что он состоит из кристаллов формы D соли мезилата 2,3-диметил-8-(2,6-диметилбензиламино)-N-гидроксиэтил-имидазо[1,2-а]пиридин-6-карбоксамида.

Форма D соли мезилата 2,3-диметил-8-(2,6-диметилбензиламино)-N-гидроксиэтил-имидазо[1,2-а]пиридин-6-карбоксамида по настоящему изобретению характеризуется картиной дифракции рентгеновских лучей на порошке, проявляющей, по существу, следующие d-значения и интенсивности:

Форма D	Форма D	Форма D
d-значение (Å)	Относительная интенсивность	d-значение (Å)	Относительная интенсивность	d-значение (Å)	Относительная интенсивность
13,8	s	5,1	m	3,71	w
9,1	s	5,0	w	3,59	m
7,2	w	4,85	w	3,55	m
6,9	s	4,62	m	3,39	w
6,4	s	4,43	w	3,13	w
5,9	m	4,19	m	2,64	w
5,8	m	3,92	m	2,38	m
5,6	w	3,87	m

Пики, идентифицированные при d-значениях, вычисленных на основании формулы Брэгга и интенсивностей, выведены на основании дифрактограммы формы D соли мезилата 2,3-диметил-8-(2,6-диметилбензиламино)-N-гидроксиэтил-имидазо[1,2-а]пиридин-6-карбоксамида. Относительные интенсивности менее достоверны и их оценивали без какого-либо преобразования расхождения щели.

Определение относительных интенсивностей:

		% относительной интенсивности*
s	сильная	>60%
m	средняя	17-60%
w	слабая	7-17%
vw	очень слабая	<7%
*относительные интенсивности выведены на основании дифрактограмм, измеренных с различными щелями.

Анализ дифракции рентгеновских лучей на монокристалле показал, что форма D кристаллизуется по триклинному типу в пространственной группе Р(-1) (пространственная группа 2) с четырьмя молекулами в элементарной ячейке. Обнаружено, что размеры элементарной ячейки составляют:

а=8,613(1) Å

b=15,908(1) Å

с=19,401(1) Å

=70,27(1)°

=89,14(1)°

=74,86(1)°

V=2407,5 ų.

Вычисленная плотность составляет D_c=1,301(1) г/см³.

5. Получение формы Е соли мезилата 2.3-диметил-8-(2,6-диметилбензиламино)-N-гидроксиэтил-имидазо[1,2-а]пиридин-6-карбоксамида

Пример 5:1

Суспензию кристаллов формы С соли мезилата 2,3-диметил-8-(2,6-диметилбензиламино)-N-гидроксиэтил-имидазо[1,2-а]пиридин-6-карбоксамида выделяли при комнатной температуре. Кристаллы сушили при 40°С в вакууме в течение ночи. Кристаллы анализировали (XRPD) и подтвердили, что они состоят из кристаллов формы Е соли мезилата 2,3-диметил-8-(2,6-диметилбензиламино)-N-гидроксиэтил-имидазо[1,2-а]пиридин-6-карбоксамида.

Форма Е соли мезилата 2,3-диметил-8-(2,6-диметилбензиламино)-N-гидроксиэтил-имидазо[1,2-а]пиридин-6-карбоксамида по настоящему изобретению характеризуется картиной дифракции рентгеновских лучей на порошке, как на фиг.4, проявляющей, по существу, следующие d-значения и интенсивности:

Форма Е	Форма Е	Форма Е
d-значение (Å)	Относительная интенсивность	d-значение (Å)	Относительная интенсивность	d-значение (Å)	Относительная интенсивность
12,5	m	5,5	m	3,82	m
10,1	s	5,1	m	3,71	m
9,5	vs	4,61	m	3,41	m
6,8	w	4,41	w	2,98	m
6,2	m	4,14	m
6,1	s	3,88	m

Пики, идентифицированные при d-значениях, вычисленных на основании формулы Брэгга и интенсивностей, выведены на основании дифрактограммы формы Е соли мезилата 2,3-диметил-8-(2,6-диметилбензиламино)-N-гидроксиэтил-имидазо[1,2-а]пиридин-6-карбоксамида. Относительные интенсивности менее достоверны и их оценивали без какого-либо преобразования расхождения щели.

Определение относительных интенсивностей:

		% относительной интенсивности*
vs	очень сильная	>70%
s	сильная	33-70%
m	средняя	10-33%
w	слабая	5-10%
vw	очень слабая	<5%
*относительные интенсивности выведены на основании дифрактограмм, измеренных с различными щелями.

ТГА показал снижение массы примерно на 0,2% (21-200°С).

6. Получение формы F соли мезилата 2.3-диметил-8-(2.6-диметилбензиламино)-N-гидроксиэтил-имидазо[1,2-а]пиридин-6-карбоксамида

Пример 6:1

3,0 г влажной формы А соли мезилата 2,3-диметил-8-(2,6-диметилбензиламино)-N-гидроксиэтил-имидазо[1,2-а]пиридин-6-карбоксамида суспендировали в 0,68 мл воды и 3,85 мл этанола. Суспензию перемешивали при -10°С в течение 4 суток. Образец отфильтровывали и анализировали. Подтвердили (XRPD), что образец состоит из кристаллов формы F соли мезилата 2,3-диметил-8-(2,6-диметилбензиламино)-N-гидроксиэтил-имидазо[1,2-а]пиридин-6-карбоксамида.

Пример 6:2

3,0 г формы А соли мезилата 2,3-диметил-8-(2,6-диметилбензиламино)-N-гидроксиэтил-имидазо[1,2-а]пиридин-6-карбоксамида суспендировали в 4,5 мл смеси этанола и воды (1:1). Суспензию перемешивали при комнатной температуре в течение 4 суток. Подтвердили (XRPD), что образец состоит из кристаллов формы F соли мезилата 2,3-диметил-8-(2,6-диметилбензиламино)-N-гидроксиэтил-имидазо[1,2-а]пиридин-6-карбоксамида.

Форма F соли мезилата 2,3-диметил-8-(2,6-диметилбензиламино)-N-гидроксиэтил-имидазо[1,2-а]пиридин-6-карбоксамида по настоящему изобретению характеризуется картиной дифракции рентгеновских лучей на порошке, как на фиг.5, проявляющей, по существу, следующие d-значения и интенсивности:

Форма F	Форма F	Форма F
d-значение (Å)	Относительная интенсивность	d-значение (Å)	Относительная интенсивность	d-значение (Å)	Относительная интенсивность
13,5	s	4,52	m	3,63	s
8,1	w	4,44	w	3,60	m
7,9	m	4,35	w	3,50	w
7,2	m	4,18	m	3,26	w
6,9	s	4,15	m	3,05	w
5,8	m	4,07	m	3,02	w
5,7	m	3,96	m	2,78	w
5,4	m	3,92	m	2,70	m
5,0	s	3,78	w	2,65	w
4,62	m	3,70	s

Пики, идентифицированные при d-значениях, вычисленных на основании формулы Брэгга и интенсивностей, выведены на основании дифрактограммы формы F соли мезилата 2,3-диметил-8-(2,6-диметилбензиламино)-N-гидроксиэтил-имидазо[1,2-а]пиридин-6-карбоксамида. Относительные интенсивности менее достоверны и их оценивали без какого-либо преобразования расхождения щели.

Определение относительных интенсивностей:

		% относительной интенсивности*
s	сильная	>60%
m	средняя	17-60%
w	слабая	7-17%
vw	очень слабая	<7%
*относительные интенсивности выведены на основании дифрактограмм, измеренных с различными щелями.

ТГА показал снижение массы примерно на 3,4% (25-75°С).

7. Получение формы G соли мезилата 2,3-диметил-8-(2,6-диметилбензиламино)-N-гидроксиэтил-имидазо[1,2-а]пиридин-6-карбоксамида

Пример 7:1

0,5 г соли мезилата 2,3-диметил-8-(2,6-диметилбензиламино)-N-гидроксиэтил-имидазо[1,2-а]пиридин-6-карбоксамида, смесь формы А и формы В суспендировали в 0,75 мл метанола. Суспензию добавляли во флакон и систему закрывали. Суспензию перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Образец отфильтровывали и анализировали. Подтвердили (XRPD), что образец состоит из кристаллов формы G соли мезилата 2,3-диметил-8-(2,6-диметилбензиламино)-N-гидроксиэтил-имидазо[1,2-а]пиридин-6-карбоксамида.

Форма G соли мезилата 2,3-диметил-8-(2,6-диметилбензиламино)-N-гидроксиэтил-имидазо[1,2-а]пиридин-6-карбоксамида по настоящему изобретению характеризуется картиной дифракции рентгеновских лучей на порошке, как на фиг.6, проявляющей, по существу, следующие d-значения и интенсивности:

Форма G	Форма G	Форма G
d-значение (Å)	Относительная интенсивность	d-значение (Å)	Относительная интенсивность	d-значение (Å)	Относительная интенсивность
13,6	m	4,45	m	3,48	w
10,1	S	4,41	w	3,41	m
9,2	s	4,18	w	3,36	m
7,6	w	3,98	m	3,23	w
7,3	w	3,82	m	3,08	w
6,4	m	3,76	w	2,87	w
5,7	s	3,66	m	2,38	w
5,6	m	3,61	m
5,1	s	3,55	m

Пики, идентифицированные при d-значениях, вычисленных на основании формулы Брэгга и интенсивностей, выведены на основании дифрактограммы формы G соли мезилата 2,3-диметил-8-(2,6-диметилбензиламино)-N-гидроксиэтил-имидазо[1,2-а]пиридин-6-карбоксамида. Относительные интенсивности менее достоверны и их оценивали без какого-либо преобразования расхождения щели.

Определение относительных интенсивностей:

		% относительной интенсивности*
s	сильная	>50%
m	средняя	22-50%
w	слабая	6-22%
vw	очень слабая	<6%
*относительные интенсивности выведены на основании дифрактограмм, измеренных с различными щелями.

ТГА показал снижение массы примерно на 18,6% (23-81°С) и примерно на 5,2% (81-100°С).

8. Получение формы Н соли мезилата 2,3-диметил-8-(2,6-диметилбензиламино)-N-гидроксиэтил-имидазо[1,2-а]пиридин-6-карбоксамида

Пример 8:1

40 г 2,3-Диметил-8-(2,6-диметилбензиламино)-N-гидроксиэтил-имидазо[1,2-а]пиридин-6-карбоксамида суспендировали в 187 мл этанола и охлаждали до 10°С. Загружали 11,7 г метансульфоновой кислоты, разведенной 40 мл этанола. После промывания этанолом (13 мл) суспензию перемешивали в течение 5 часов. Кристаллы собирали на фильтре, промывали и сушили в вакууме при 30°С в течение 64 часов. Подтвердили (XRPD), что кристаллы состоят из формы Н соли мезилата 2,3-диметил-8-(2,6-диметилбензиламино)-N-гидроксиэтил-имидазо[1,2-а]пиридин-6-карбоксамида.

Форма Н соли мезилата 2,3-диметил-8-(2,6-диметилбензиламино)-N-гидроксиэтил-имидазо[1,2-а]пиридин-6-карбоксамида по настоящему изобретению характеризуется картиной дифракции рентгеновских лучей на порошке, как на фиг.7, проявляющей, по существу, следующие d-значения и интенсивности:

Пики, идентифицированные при d-значениях, вычисленных на основании формулы Брэгга и интенсивностей, выведены на основании дифрактограммы формы Н соли мезилата 2,3-диметил-8-(2,6-диметилбензиламино)-N-гидроксиэтил-имидазо[1,2-а]пиридин-6-карбоксамида. Относительные интенсивности менее достоверны и их оценивали без какого-либо преобразования расхождения щели.

Определение относительных интенсивностей:

	% относительной интенсивности*
vs	очень сильная	>85%
s	сильная	37-85%
m	средняя	14-37%
w	слабая	6-14%
vw	очень слабая	<6%
*относительные интенсивности выведены на основании дифрактограмм, измеренных с различными щелями.

ТГА показал снижение массы примерно на 5,4% (22-150°С).

Пример приготовления фармацевтических препаратов

Приготовление таблеток

Активный ингредиент 1 смешивают с ингредиентами 2, 3, 4 и 5 в течение 10 минут. Затем добавляют стеарат магния и полученную смесь смешивают в течение примерно 2 минут и прессуют в таблетки с пленочным покрытием или без него.

Сравнительные экспериментальные данные

Для оценки свойств различных форм активного соединения (2,3-диметил-8-(2,6-диметилбензиламино)-N-гидроксиэтил-имидазо[1,2-а]пиридин-6-карбоксамида) проводили эксперименты по растворению и испытания на собаках. Выполняли эксперименты по растворению in vitro и два препарата немедленного высвобождения, один из которых содержит соль мезилат 2,3-диметил-8-(2,6-диметилбензиламино)-N-гидроксиэтил-имидазо[1,2-а]пиридин-6-карбоксамида, а другой содержит HCL-соль 2,3-диметил-8-(2,6-диметилбензиламино)-N-гидроксиэтил-имидазо[1,2-а]пиридин-6-карбоксамида, тестировали in vivo на голодных собаках с измененным желудочным рН.

Для in vitro исследований все таблетки содержали либо HCL-соль либо мезилатную соль активного соединения в дозе 75 мг. В этом исследовании были использованы следующие препараты немедленного высвобождения (“НВ”):

TR12205: препарат НВ, содержащий HCL-соль; и

TR11281: препарат НВ, содержащий мезилатную соль.

1. Результаты исследований in vitro

Скорости растворения этих двух солей оценивали с использованием метода вращающегося диска. Результаты показывают, что скорость растворения в желудочном соке человека мезилатной соли в несколько раз превышает скорость растворения HCl-соли или активного соединения в форме свободного основания (см. фиг.10). Эта разница указывает на то, что мезилатная соль будет иметь более высокую биодоступность и будет быстрее всасываться in vivo.

В то же время два таблеточных препарата TR122025 (HCl-соль) и TR11281 (соль мезилат) имели сходные показатели растворимости в цитратном буфере при рН 4. Как показано на фиг.11, скорость растворения в цитратном буфере была слегка медленнее у препарата, содержащего HCl-соль.

2. Результаты испытаний in vivo

Таблетки, содержащие мезилатную соль, вводили перорально (п.о.) голодным собакам с пониженным желудочным рН (рН 1) и повышенным желудочным рН (рН 6). Таблетки, содержащие HCl-соль, вводили собакам с повышенным желудочным рН (рН 6).

Обнаружена существенная разница в значениях переменных AUC и Cmax. Препарат мезилатной соли как при рН 1, так и при рН 6 был лучше, чем препарат HCl-соли при рН 6 (см. фиг.12).

Данные по растворению in vitro, полученные методом вращающегося диска, хорошо согласуются с различиями, продемонстрированными в условиях in vivo. Данные по растворению в цитратном буфере при рН 4 менее пригодны для того, чтобы показывать, как соли проявляют себя in vivo.

Информация об экспериментах

I. Исследования растворения in vitro

Тестировали три препарата 2,3-диметил-8-(2,6-диметилбензилмино)-N-гидроксиэтил-имидазо[1,2-а]пиридин-6-карбоксамида (“активное соединение”) в форме мезилатной соли или HCl-соли. Композиции таблеток мезилатной соли и HCl-соли приведены в таблице 1.

А. Метод

Отдельные таблетки тестировали на растворение (а) в кишечном соке человека и (б) в цитратном буфере при рН 4,0 и 37°С с использованием USP аппарата 2 при 75 об/мин. Количество каждого растворенного соединения отслеживали на протяжении 120 минут с использованием спектрофотометра, оснащенного волоконно-оптическими датчиками, при 300 нм. Во время анализа волоконно-оптический датчик был погружен в каждый сосуд для растворения.

Б. Оборудование

Спектрофотометр с по меньшей мере 6 волоконно-оптическими датчиками, погружаемыми на четко определенное расстояние.

В. Реагенты и растворы для тестирования

Воду, используемую для приготовления реагентов, фильтруют через установку для очистки воды. Все химические вещества имеют аналитическую чистоту, если не указано иное. Подходящие дозировки и разбавители приведены ниже:

1. Лимонная кислота 1М

Растворяют 210 г моногидрата лимонной кислоты (C₆H₈O₇·H₂O) в 1000 мл воды.

2. Тринатрийцитрат 1 М

Растворяют 294 г тринатрийцитрата дигидрата (C₆H₅Na₃O₇·2H₂O) в 1000 мл воды.

3. Буфер на основе цитрата натрия рН 4,0 (I=0,15) = среда растворения Смешивают 1500 мл лимонной кислоты 1 М (1) и 1000 мл тринатрийцитрата 1 М (2) и разбавляют водой до объема 25 л.

4. Метанол.

5. Активное соединение в форме свободного основания, HCl-соли и мезилатной соли.

6. Стандартный раствор активного соединения.

Растворяют активное соединение (5) в метаноле (4), не более чем 2% от общего объема, и разбавляют средой растворения (3) до конечной концентрации, соответствующей номинальному содержанию в таблетке. Минимальный объем стандартного раствора должен быть 250 мл.

Г. Процедура

Волоконно-оптические датчики погружают в стандартный раствор (6) и измеряют поглощение в диапазоне сканирования от 300 нм до 400 нм.

900 мл буфера на основе цитрата натрия рН 4,0 (I=0,1) (3) или кишечный сок человека (7) вносят в каждый из 6 сосудов для растворения и уравновешивают при 37°С.Собирают аппарат и устанавливают скорость вращения лопастей 75 об/мин. Чтобы избежать образования пузырей на датчиках, среды растворения деаэрируют в течение 10 минут прямо в сосудах (например, газообразным гелием) или дозируют деаэрированные среды.

Волоконно-оптические датчики погружают в сосуды для растворения на высоте полпути между поверхностью среды растворения и верхушкой вращающегося крыла лопасти и в 3 см от центра вала лопастей. Датчики должны быть ориентированы так, чтобы максимизировать поток через пробоотборные ячейки. В каждый сосуд для растворения помещают 1 таблетку с подходящими интервалами времени. Измеряют поглощение в диапазоне сканирования от 300 нм до 400 нм с использованием подходящей длины пути. Подходящая длина пути для таблеток 12,5-75 мг составляет 4 мм.

Д. Вычисления

= растворенное активное соединение (в % от заданного количества)

А = чистое поглощение (А_{300 нм}-А_{400 нм}) раствора образца (AU)

A_s = поглощение (А_{300 нм}) активного соединения в стандартном растворе (6) (AU)

SA = заданное количество образца (мг), вычисленное как

M_{AR-H 044277 XX} = молекулярная масса свободного основания = 366,5 г/моль

M_{AR-H 044277 AW} = молекулярная масса мезилатной соли = 462,6 г/моль

V = объем среды растворения (мл)

c_s = концентрация активного соединения в стандартном растворе (мг/мл)

II. Исследования растворения в кишечном соке человека (HIF)

Кишечный сок человека был предоставлен университетом Упсалы. Он был собран методом Loc-I-Gut у волонтеров (возраст 18-40 лет) из проксимальной тонкой кишки после 10-часового голодания.

Подробности данного метода смотри в:

1. Н.Lennernas, Ö.Ahrenstedt, R.Höllgren, L.Knutsson, М.Ryde, and L.Paalzow. Regional jejunal perfusion, a new in vivo approach to study oral drug absorption in man. Pharm res. 9: 1243-1251 (1992).

2. L.Knutsson, В.Odlind and R.Hallgren. A new technique for segmental jejunal perfusion in man. Am. J. Gastroenterol. 84: 1278-84 (1989).

Использованный кишечный сок человека имеет рН в пределах от 6,5 до 7. Для тестирования на растворение используют объемы 5 мл.

III. Испытания на животных in vivo

А. Препараты

Два препарата немедленного высвобождения 2,3-диметил-8-(2,6-диметилбензилмино)-N-гидроксиэтил-имидазо[1,2-а]пиридин-6-карбоксамида (“активное соединение”) в форме мезилатной соли или HCl-соли без какого-либо основного элемента были протестированы на собаках.

Б. Пути введения и дозы

Таблетки 75 мг вводили перорально.

В. Животная модель

Г. Модель испытания

В этом испытании были использованы 4 собаки мужского пола с канюлей, вставленной в желудок (VF канюля).

Перед началом эксперимента каждую собаку взвешивали и у каждой брали пробу крови (t=0 минут). Во всех экспериментах VF канюлю открывали и желудок освобождали от его содержимого. рН-электрод вставляли одновременно с введением либо 55 мл раствора HCl/KCl (исследование при рН 1) либо 75 мл воды (исследование при рН 6). рН изменялся и его измеряли на протяжении 2 часов после начала эксперимента (см. главу 3.7). Таблетки вводили параллельно 20 мл HCl/KCl (исследование при рН 1) или вместе с 75 мл воды (исследование при рН 6), одну таблетку в каждый день эксперимента. Пробы крови 2 мл брали в конкретные моменты времени. Четыре эксперимента проводили через 2-недельный период и затем собакам давали возможность отдохнуть в течение 3 недель до следующего эксперимента.

Желудочный рН изменяли до примерно рН 1 пероральным (п.о.) введением 55 мл раствора HCl/KCl. рН 1 достигался за период времени в пределах 5 минут.

Желудочный рН изменяли до примерно рН 6 внутривенным (в.в.) введением омепразола (Losec® 40 мг, 1 м г/кг). Losec® вводили прямо в вену передней лапы в течение периода 2 минуты. Ожидалось достижение рН 6 в пределах 30-40 минут после внутривенного введения. Однако если рН выше 4 не достигался за 90 минут, эксперимент прекращали.

Д. Измерение рН

Стандартную пробку, используемую для закрывания VF канюли, заменяли пробкой с просверленным отверстием, в которое вставляли рН-электрод, и приблизительно 5 см электрода вводили в желудок. Электрод удерживали на месте специально изготовленным навинчивающимся колпачком, а резиновые трубки предотвращали утечку через просверленное отверстие в пробке. рН-электрод соединяли с рН-метром (Digitrapper hY, Medtronic A/S), который непрерывно измерял желудочный рН.

Запись начинали после перорального введения препарата НВ и продолжали в течение 120 минут.

Е. Пероральное введение

1. TR11281 – соль мезилат

Когда самописец показывал желаемый уровень рН приблизительно 1, перорально вводили препарат НВ TR11281, после чего перорально вводили еще 20 мл HCl-KCl с использованием желудочного зонда.

2. ТР12205 – HCl-соль

Когда самописец показывал желаемый уровень рН (см. главу 3.7), перорально вводили 65 мл воды с использованием желудочного зонда и вводили препараты НВ, после чего вводили еще 10 мл воды. К введению препаратов НВ приступали самое раннее через 30 минут после инфузии Losec®.

Ж. Взятие проб крови

Пробы крови собирали из вен в передней лапе, задней лапе или шее. Первый образец крови брали перед введением (t=0). Пробы крови по 2 мл затем собирали в следующие моменты времени: 15, 30, 45 минут и 1, 1,5, 2, 3, 4, 5, 6, 8 и 24 часа после введения активного соединения.

Всего было собрано 13 проб по 2 мл каждый от каждой собаки и это дает общее количество 26 мл на собаку в каждый день эксперимента. За весь период исследования было взято 52 образца на собаку и это дает общее количество 208 проб.

3. Обработка проб и анализ

Приблизительно 2 мл крови собирали в гепаринизироанные пробоотборные трубки Venoject. При вращении пробоотборных трубок кровь и гепарин смешивались. В пределах 30 минут после отбора проб крови пробоотборные трубки центрифугировали при 3000 g в течение 10 минут при 4°С. Плазму переносили в 4-миллилитровые виалы Cryovial и замораживали в морозильнике при -20°С. Концентрацию активного соединения в плазме определяли методом ВЭЖХ с детектированием флюоресценцией.

И. Вычисления

Для оценки различных параметров биодоступности были использованы стандартные методы с помощью компьютерной программы WinNonLin. Максимальную концентрацию активного соединения в плазме, Cmax, время до достижения Cmax, Tmax определяли для каждого субъекта и препарата. Площадь под кривой зависимости концентрации в плазме от времени AUC (площадь от момента времени ноль до последней измеряемой концентрации в плазме, вычисленная методом трапеций).

Абсолютную биодоступность, F (%) (препараты НВ после перорального введения по отношению к внутривенному введению раствора из исследования D9770-800) определяли по уравнению 1. F вычисляли для каждой отдельной собаки как ее собственный эталон.

Относительную биодоступность, Frel (препараты НВ после п.о. введения по отношению к таблетке сравнения TR11281, рН 6, из исследования D9770-1100) определяли по уравнению 2.

Frel вычисляли для каждой отдельной собаки как ее собственный эталон, однако использовали среднее значение из двух измерений препарата сравнения.

Формула изобретения

1. Соль мезилат 2,3-диметил-8-(2,6-диметилбензиламино)-N-гидроксиэтил-имидазо[1,2-а]пиридин-6-карбоксамида и ее кристаллические формы.

2. Соединение по п.1, где кристаллическая форма представляет собой форму А соли мезилата 2,3-диметил-8-(2,6-диметилбензиламино)-N-гидроксиэтил-имидазо[1,2-а]пиридин-6-карбоксамида, характеризующуюся триклинной элементарной ячейкой с параметрами: =90°, =113°, =90°.

3. Соединение по п.1, где кристаллическая форма представляет собой форму А соли мезилата 2,3-диметил-8-(2,6-диметилбензиламино)-N-гидроксиэтил-имидазо[1,2-а]пиридин-6-карбоксамида, характеризующуюся картиной дифракции рентгеновских лучей на порошке, проявляющей по существу следующие d-значения:

4. Соединение по п.1, где кристаллическая форма представляет собой форму А соли мезилата 2,3-диметил-8-(2,6-диметилбензиламино)-N-гидроксиэтил-имидазо[1,2-а]пиридин-6-карбоксамида, характеризующуюся спектром комбинационного рассеяния, проявляющим по существу следующие относительные интенсивности выше 18,6:

5. Соединение по п.1, где кристаллическая форма представляет собой форму В соли мезилата 2,3-диметил-8-(2,6-диметилбензиламино)-N-гидроксиэтил-имидазо[1,2-а]пиридин-6-карбоксамида, характеризующуюся триклинной элементарной ячейкой с параметрами: =93°, =100°, =97°.

6. Соединение по п.1, где кристаллическая форма представляет собой форму В соли мезилата 2,3-диметил-8-(2,6-диметилбензиламино)-N-гидроксиэтил-имидазо[1,2-а]пиридин-6-карбоксамида, характеризующуюся картиной дифракции рентгеновских лучей на порошке, проявляющей по существу следующие d-значения:

7. Соединение по п.1, где кристаллическая форма представляет собой форму В соли мезилата 2,3-диметил-8-(2,6-диметилбензиламино)-N-гидроксиэтил-имидазо[1,2-а]пиридин-6-карбоксамида, характеризующуюся спектром комбинационного рассеяния, проявляющим по существу следующие относительные интенсивности выше 18,6:

8. Соединение по п.1, где кристаллическая форма представляет собой форму С соли мезилата 2,3-диметил-8-(2,6-диметилбензиламино)-N-гидроксиэтил-имидазо[1,2-а]пиридин-6-карбоксамида, характеризующуюся картиной дифракции рентгеновских лучей на порошке, проявляющей по существу следующие d-значения:

9. Соединение по п.1, где кристаллическая форма представляет собой форму D соли мезилата 2,3-диметил-8-(2,6-диметилбензиламино)-N-гидроксиэтил-имидазо[1,2-а]пиридин-6-карбоксамида, характеризующуюся картиной дифракции рентгеновских лучей на порошке, проявляющей по существу следующие d-значения:

10. Соединение по п.1, где кристаллическая форма представляет собой форму D соли мезилата 2,3-диметил-8-(2,6-диметилбензиламино)-N-гидроксиэтил-имидазо[1,2-а]пиридин-6-карбоксамида, характеризующуюся триклинной элементарной ячейкой с параметрами: =70°, =89°, =75°.

11. Соединение по п.1, где кристаллическая форма представляет собой форму Е соли мезилата 2,3-диметил-8-(2,6-диметилбензиламино)-N-гидроксиэтил-имидазо[1,2-а]пиридин-6-карбоксамида, характеризующуюся картиной дифракции рентгеновских лучей на порошке, проявляющей по существу следующие d-значения:

12. Соединение по п.1, где кристаллическая форма представляет собой форму F соли мезилата 2,3-диметил-8-(2,6-диметилбензиламино)-N-гидроксиэтил-имидазо[1,2-а]пиридин-6-карбоксамида, характеризующуюся картиной дифракции рентгеновских лучей на порошке, проявляющей по существу следующие d-значения:

13. Соединение по п.1, где кристаллическая форма представляет собой форму G соли мезилата 2,3-диметил-8-(2,6-диметилбензиламино)-N-гидроксиэтил-имидазо[1,2-а]пиридин-6-карбоксамида, характеризующуюся картиной дифракции рентгеновских лучей на порошке, проявляющей по существу следующие d-значения:

14. Соединение по п.1, где кристаллическая форма представляет собой форму Н соли мезилата 2,3-диметил-8-(2,6-диметилбензиламино)-N-гидроксиэтил-имидазо[1,2-а]пиридин-6-карбоксамида, характеризующуюся картиной дифракции рентгеновских лучей на порошке, проявляющей по существу следующие d-значения:

15. Соль мезилата 2,3-диметил-8-(2,6-диметилбензиламино)-N-гидроксиэтил-имидазо[1,2-а]пиридин-6-карбоксамида, характеризующаяся тем, что она представляет собой смесь двух или более чем двух кристаллических форм соли мезилата 2,3-диметил-8-(2,6-диметилбензиламино)-N-гидроксиэтил-имидазо[1,2-а]пиридин-6-карбоксамида, определенных в пп.2-14.

16. Соль мезилата 2,3-диметил-8-(2,6-диметилбензиламино)-N-гидроксиэтил-имидазо[1,2-а]пиридин-6-карбоксамида, характеризующаяся тем, что она представляет собой смесь формы А и формы В.

17. Соль мезилата 2,3-диметил-8-(2,6-диметилбензиламино)-N-гидроксиэтил-имидазо[1,2-а]пиридин-6-карбоксамида, характеризующаяся тем, что она представляет собой смесь двух или более чем двух форм, выбранных из формы А, формы В и формы Н.

18. Способ получения формы А, как она определена в любом из пп.2-4, включающий стадии, на которых:
а) растворяют или суспендируют 2,3-диметил-8-(2,6-диметилбензиламино)-N-гидроксиэтил-имидазо[1,2-а]пиридин-6-карбоксамид в подходящем растворителе;
б) добавляют метансульфоновую кислоту при температуре 40°С или выше;
в) оставляют кристаллизоваться раствор или суспензию и
г) выделяют форму А, полученную таким образом.

19. Способ получения формы В, как она определена в любом из пп.5-7,
включающий стадии, на которых:
а) растворяют или суспендируют 2,3-диметил-8-(2,6-диметилбензиламино)-N-гидроксиэтил-имидазо[1,2-а]пиридин-6-карбоксамид в подходящем растворителе;
б) добавляют метансульфоновую кислоту при температуре ниже 40°С;
в) оставляют кристаллизоваться раствор или суспензию и
г) выделяют форму В, полученную таким образом.

20. Способ получения формы А, как она определена в любом из пп.2-4, включающий стадии, на которых:
а) растворяют или суспендируют форму В соли мезилата 2,3-диметил-8-(2,6-диметилбензиламино)-N-гидроксиэтил-имидазо[1,2-а]пиридин-6-карбоксамида в подходящем растворителе;
б) оставляют кристаллизоваться раствор или суспензию при температуре 40°С или выше, возможно, с использованием формы А для индукции кристаллизации, и
в) выделяют форму А, полученную таким образом.

21. Способ получения формы В, как она определена в любом из пп.5-7,
включающий стадии, на которых:
а) растворяют или суспендируют форму А соли мезилата 2,3-диметил-8-(2,6-диметилбензиламино)-N-гидроксиэтил-имидазо[1,2-а]пиридин-6-карбоксамида в подходящем растворителе;
б) оставляют кристаллизоваться раствор или суспензию при температуре ниже 40°С, возможно, с использованием формы В для индукции кристаллизации, и
в) выделяют форму В, полученную таким образом.

22. Способ по любому из пп.18 или 19, характеризующийся тем, что в раствор или суспензию добавляют затравки для индукции кристаллизации.

23. Форма А или форма В соли мезилата 2,3-диметил-8-(2,6-диметилбензиламино)-N-гидроксиэтил-имидазо[1,2-а]пиридин-6-карбоксамида, полученная согласно любому из пп.18-22.

24. Фармацевтический препарат для ингибирования секреции желудочной кислоты, содержащий по меньшей мере одну из кристаллических форм соли мезилата 2,3-диметил-8-(2,6-диметилбензиламино)-N-гидроксиэтил-имидазо[1,2-а]пиридин-6-карбоксамида, как они определены в любом из пп.1-14, в смеси с по меньшей мере одним фармацевтически приемлемым эксципиентом.

25. Применение соли мезилата 2,3-диметил-8-(2,6-диметилбензиламино)-N-гидроксиэтил-имидазо[1,2-а]пиридин-6-карбоксамида, как она определена в любом из пп.1-14, в качестве ингибитора секреции желудочной кислоты.

26. Применение соли мезилата 2,3-диметил-8-(2,6-диметилбензиламино)-N-гидроксиэтил-имидазо[1,2-а]пиридин-6-карбоксамида, как она определена в любом из пп.1-14, в качестве активного ингредиента в производстве лекарственного средства для применения в лечении или предупреждении желудочно-кишечных расстройств.

27. Применение по п.26, где желудочно-кишечные расстройства представляют собой желудочно-кишечные воспалительные заболевания или заболевания, связанные с желудочной кислотой.

28. Применение по п.26, где желудочно-кишечные воспалительные заболевания или заболевания, связанные с желудочной кислотой, представляют собой гастрит, язву желудка, язву двенадцатиперстной кишки, пептические язвенные болезни, рефлюкс-эзофагит, синдром Золлингера-Эллисона, ульцерогенные аденомы поджелудочной железы, острое кровотечение из верхних отделов желудочно-кишечного тракта.

29. Применение по п.26 в лечении или предупреждении симптомов гастроэзофагеальной рефлюксной болезни (ГЭРБ), изжоги, регургитации, заболевания, связанного с рефлюксом кислоты, требующего кратковременной и длительной терапии, нарушения сна вследствие латентного гастроэзофагеального рефлюкса, эрадикации Helicobacter pylori, тошноты, рвоты вследствие химиотерапии или послеоперационных состояний и стрессовой язвы.

30. Применение по п.26 в лечении или предупреждении симптомов гастроэзофагеальной рефлюксной болезни (ГЭРБ), включая заживление эрозивного эзофагита, симптоматическую ГЭРБ, поддержание заживленного эрозивного эзофагита и длительную терапию симптоматической ГЭРБ.

31. Способ лечения желудочно-кишечных расстройств, при котором пациенту, страдающему этими расстройствами, вводят терапевтически эффективное количество соли мезилата 2,3-диметил-8-(2,6-диметилбензиламино)-N-гидроксиэтил-имидазо[1,2-а]пиридин-6-карбоксамида, как она определена в любом из пп.1-14.

РИСУНКИ