Патент на изобретение №2376298
|
||||||||||||||||||||||||||
(54) ПРОИЗВОДНЫЕ ОКСОПИПЕРИДИНА, ИХ ПОЛУЧЕНИЕ И ПРИМЕНЕНИЕ В ТЕРАПИИ
(57) Реферат:
Изобретение относится к новым соединениям, отвечающим формуле (I):
в которой n равно 1, Ra, Ra’, Rb, Rb’, одинаковые или разные, обозначают атом водорода или алкильную или циклоалкильную группу, причем Rb и Rb могут образовывать вместе с атомами углерода цикла, к которому они присоединены, углеродный мостик, содержащий 4 звена, R1 обозначает циклогексильную группу, R2 обозначает 1,2,4-триазолильную группу, R3 обозначает 1-3 группы, выбираемые из атомов галогена, находящиеся в любом положении цикла, к которому они присоединены, R5 обозначает атом водорода, R4 выбирают из групп формул (а), (b) и (с), указанных ниже, моно- или полизамещенных арильной группой:
в которых р=0, 1, 2 или 3, m=0, 1 или 2, и либо а) Х обозначает звено -N(R10)-, где R10 выбирают из группы -CO-NR8R9 -COOR8, -(CH2)x-OR8, -(CH2)x-COOR8, -(CH2)х-COR8, в которых х=1, 2, 3 или 4, гетероциклоалкильной группы, сконденсированной с арильной группой, циклоалкильной, арильной, гетероарильной, алкиларильной, -CO-алкильной, -CO-циклоалкильной, -CO-гетероциклоалкильной, -CO-арильной, -CO-гетероарильной, -CO-алкиларильной, -SO2-алкильной, -SO2-циклоалкильной, -SO2-арильной, причем алкильные, циклоалкильные, гетероциклоалкильные, арильные или гетероарильные группы необязательно замещены одной или несколькими группами, выбранными из атомов галогена и групп R, R’, OR, NRR’, -CN, -COOR, COR; или же R10 вместе с атомом азота, к которому он присоединен, и с атомом углерода, находящимся в любом положении циклической структуры формулы (а), но не в соседнем положении к указанному атому азота, образует мостик, содержащий 3-5 звеньев, R8 и R9 выбирают, независимо друг от друга, из атома водорода и алкильных или циклоалкильных групп; R и R’ обозначают, независимо друг от друга, атом водорода или алкильную, циклоалкильную, арильную группы; либо b) X обозначает звено – С(R6)(R7)-, где R6 выбирают из атома водорода, атома галогена, группы -(CH2)x-OR8, -(CH2)x-COOR8, -(CH2)x-NR8R9, -(СН2)х-CO-NR8R9 или -(CH2)x-NR8-COR9, в которых х=0, 1, 2, 3 или 4, алкильной, циклоалкильной, гетероциклоалкильной, арильной, гетероарильной, алкиларильной, алкилгетероарильной группы, гетероциклоалкильной группы, сконденсированной или несконденсированной, находящейся в спиро-положении к циклу формулы (а), к которому она присоединена, гетероциклоалкильной группы, сконденсированной с арильной группой, причем алкильные, циклоалкильные, гетероциклоалкильные, арильные или гетероарильные группы необязательно замещены одной или несколькими группами, выбираемыми из атомов галогена и групп R, R’, OR, NRR’, -CO-NRR’, -CN, -COOR, OCOR, COR, NRCOOR’; а гетероциклоалкильные группы необязательно сконденсированы с арильной группой; R7 выбирают из атомов водорода и галогена и алкильных, циклоалкильных, арильных, гетероарильных, алкиларильных, алкилгетероарильных групп, -OR, -O-арильных, -O-алкиларильных, -O-алкилгетероарильных групп, групп -NRR’, -CO-NRR’, -NR-CO-R’, -NR-CO-NRR’, -NR-COOR’, -NO2, -CN и -COOR, R8 и R9 выбирают, независимо друг от друга, из атома водорода и алкильных, циклоалкильных, гетероциклоалкильных, арильных, гетероарильных, алкиларильных, алкилгетероарильных групп, -CO-алкильных, -CO-циклоалкильных, -CO-арильных, -(CH2)x-OR групп, где х=0, 1, 2, 3 или 4, причем алкильные, циклоалкильные, гетероциклоалкильные, арильные и гетероарильные группы необязательно замещены одной или несколькими группами, выбираемыми из атомов галогена и групп R, R’, OR, NRR’, -CO-NRR’, -CN, -COOR, OCOR, COR, NRCOOR’; или же R8 и R9 образуют вместе циклоалкил или гетероциклоалкил; R и R’ обозначают, независимо друг от друга, атом водорода или алкильную, циклоалкильную, гетероциклоалкильную, арильную, или вместе могут образовывать циклоалкил или гетероциклоалкил; при этом гетероарильная группа представляет собой ароматическую группу, содержащую от 5 до 10 атомов и содержащую от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из азота, кислорода или серы; гетероциклоалкильная группа представляет собой циклоалкильную группу, содержащую от 5 до 10 атомов и содержащую от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из азота, кислорода или серы; в виде основания или кислотно-аддитивной соли, а также в виде гидрата или сольвата. Изобретение также относится к лекарственному средству, к фармацевтической композиции, к применению, к способу получения, а также к соединениям формул (IV), (V), (VI), (XXVIII), (XXIX), (II). Технический результат – получение новых биологически активных соединений, обладающих активностью агонистов рецепторов меланокортинов. 15 н. и 21 з.п. ф-лы, 2 табл.
Изобретение относится к соединениям, являющимся агонистами рецепторов меланокортинов, к их получению и применению в терапии. Рецепторы меланокортинов (МС-Rs) принадлежат надсемейству рецепторов, связанных с белками G, имеющими семь трансмембранных доменов. Их путь транскрипции проходит через продуцирование цАМФ (Cone, R.D., Recent Prog. Horm. Res., 1996, 51, 287). В настоящее время описано пять подтипов рецепторов МС-Rs: МС1-R, MC2-R, MC3-R, MC4-R и MC5-R, которые экспрессируются в различных тканях, основными из которых являются мозг (МС3, 4, 5-R), экзокринные железы (MC5-R), надпочечники (МС2-R) и кожа (МС1-R). Природными лигандами рецепторов MC-Rs – агонистов, являются ACTH, Меланокортиновая система задействована в многочисленных физиологических процессах, в числе которых пигментация, воспалительные процессы, формирование пищевого и полового поведения (в частности, эректильная функция), создание энергетического баланса (регулирование веса тела и отложение липидов), экзокринные функции, защита и регенерация нейронов, иммуномодуляция, аналгезия и т.д. В частности, было показано, что рецептор МС4-R задействован в формировании полового поведения (Van der Ploeg, L.H., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 2002, 99, 11381; Martin, W.J., Eur. J. Pharmacol., 2002, 454, 71). Также было показано на моделях мыши, у которой специально были удалены некоторые рецепторы МС-Rs (мыши knockout), что центральные рецепторы MC-Rs (MC3 и 4-R) были задействованы в формировании пищевого поведения, в ожирении, метаболизме и в создании энергетического баланса (Huszar, D., Cell, 1997, 88(1), 131; Chen, A.S., Nat. Genet., 2000, 26(1), 97; Bulter, A.A., Trends Genet., 2001, 17, S50-S54). Так, у нокаут-мышей отмечались гиперфагия и ожирение. Одновременно было обнаружено, что антагонисты к рецепторам МС3 и/или 4R побуждали к приему пищи, и, наоборот, стимуляция рецепторов МС4-R эндогенным агонистом, таким как Для того чтобы сохранить на продолжительное время эффективную потерю веса и ограничить сопутствующую склонность к заболеваниям, необходимо разработать долговременное лечение на каждый день. Это означает, что лекарство, назначенное терапевтом, должно приниматься простым для больного способом. В этом случае предпочтительным должен быть пероральный путь введения лекарства. Однако пептидные соединения обычно не являются наиболее подходящими соединениями, которые отвечают этому требованию. Поэтому важно разработать небольшие молекулы непептидного характера. С этой точки зрения, известны международные заявки РСТ, опубликованные под номерами WO 02/059095, WO 02/059108, WO 03/009850 и WO 03/061660, в которых описаны производные пиперазинового типа. В других заявках, таких как WO 03/092690 и WO 03/0932234, описаны производные пиперидинового типа. В заявках WO 99/64002 и WO 01/70337 описаны производные типа спиро-пиперидина. В заявке WO 01/91752 описаны производные, содержащие пиперидиновое звено, сконденсированное с пиразолиловым циклом. В заявке WO 02/059107 описаны производные пиперидинового и пиперазинового типа, замещенные бициклической структурой. В заявках WO 02/059117, WO 02/068388 и WO 03/009847 описаны производные пиперидинового и/или пиперазинового типа, замещенные фенильным кольцом. Что касается заявки WO 03/094918, то в ней описаны производные пиперазинового типа, замещенные фенильным или пиридинильным циклом. Можно также назвать заявки WO 00/74679, WO 01/70708, WO 02/15909, WO 02/079146, WO 03/007949 и WO 04/024720, в которых описаны производные типа замещенного пиперидина, или же заявку WO 04/037797; соединения, описанные в этих заявках на патент, всегда содержат амидогруппу, которая напоминает ранее известные пептидные структуры. Кроме того, можно назвать заявку WO 2005/047253, в которой описаны соединения, являющиеся агонистами меланокортиновых рецепторов и имеющие общую формулу:
Необходимость постоянно улучшать существующие терапевтические средства привела изобретателей к идее разработки новых соединений, которые являлись бы агонистами рецепторов меланокортинов. Настоящее изобретение относится к новым соединениям, отвечающим формуле (I):
в которой: n равно 1, Ra, Ra’, Rb, Rb’, одинаковые или разные, обозначают атом водорода или алкильную или циклоалкильную группу, причем Rb и Rb’ могут образовывать вместе с атомами углерода цикла, к которому они присоединены, углеродный мостик, содержащий 4-5 звеньев, R1 обозначает алкильную или циклоалкильную группу, R2 обозначает гетероарильную группу, R3 обозначает 1-3 группы, одинаковые или разные, находящиеся в любом положении цикла, к которому они присоединены, и выбираемые из атомов галогена и алкильных групп, циклоалкильных групп, групп -ОR, -NRR’, -CO-NRR’, -NR-CO-R’, -NR-CO-NRR’, -NR-COOR’, -NO2, -CN и -COOR, R5 обозначает атом водорода или алкильную или циклоалкильную группу, R4 выбирают из групп формул (a), (b) и (с), указанных ниже, необязательно замещенных оксогруппой или моно- или полизамещенных арильной или гетероарильной группой:
в которых р=0, 1, 2 или 3, m=0, 1 или 2, и либо а) Х обозначает звено -N(R10)-, где R10 выбирают из: группы -(CH2)x-OR8, -(CH2)x-COOR8, -(CH2)x-NR8R9, -(CH2)x-CO-NR8R9 или -(CH2)x-NR8-COR9, -(CH2)x-COR8, в которых х=1, 2, 3 или 4, циклоалкильной или гетероциклоалкильной группы, сконденсированной с арильной или гетероарильной группой, циклоалкильной, гетероциклоалкильной, арильной, гетероарильной, алкиларильной, алкилгетероарильной групп, -СО-алкильной, -СО-циклоалкильной, -СО-гетероциклоалкильной, -СО-арильной, -СО-гетероарильной, -СО-алкиларильной, -СО-алкилгетероарильной групп, -CS-алкильной, -СS-циклоалкильной, -СS-гетероциклоалкильной, -СS-арильной, -СS-гетероарильной, -СS-алкиларильной, -СS-алкилгетероарильной групп, групп CS-NR8R9, -C(=NH)-NR8R9, -SO2-алкильной, -SО2-циклоалкильной, -SО2-гетероциклоалкильной, -SО2-арильной, -SО2-гетероарильной, -SО2-алкиларильной, -SО2-алкилгетероарильной групп или группы -SO2-NR8R9, причем алкильные, циклоалкильные, гетероциклоалкильные, арильные или гетероарильные группы возможно замещены одной или несколькими группами, выбранными из атомов галогена и групп R, R’, OR, NRR’, -CO-NRR’, -NRCOR’, NRCONRR’, -NO2, -CN, -COOR, OCOR, COR, OCONRR’, NRCOOR’, а циклоалкильные или гетероциклоалкильные группы возможно сконденсированы с арильной или гетероарильной группой; или же R10 вместе с атомом азота, к которому он присоединен, и с атомом углерода, находящимся в любом положении циклической структуры формулы (а), но не в соседнем положении к указанному атому азота, образует мостик, содержащий 3-5 звеньев, R8 и R9 выбирают, независимо друг от друга, из атома водорода и алкильных, циклоалкильных, гетероциклоалкильных, арильных, гетероарильных, алкиларильнвх, алкилгетероарильных групп, -СО-алкильных, -СО-циклоалкильных, -СО-гетероциклоалкильных, -СО-арильных, -СО-гетероарильных, -СО-алкиларильных, -СО-алкилгетероарильных групп, -SO2-алкильных, -SО2-циклоалкильных, -SО2-гетероциклоалкильных, -SО2-арильных, -SО2-гетероарильных, -SО2-алкиларильных, -SО2-алкилгетероарильных групп, групп -C(=NH)-NRR’, -COOR, -CO-NRR’, -CS-NRR’ и -(CH2)x-OR, где х=0, 1, 2, 3 или 4, причем алкильные, циклоалкильные, гетероциклоалкильные, арильные и гетероарильные группы необязательно замещены одной или несколькими группами, выбираемыми из атомов галогена и групп R, R’, OR, NRR’, -CO-NRR’, -NRCOR’, NRCONRR’, -NO2, -CN, -COOR, OCOR, COR, OCONRR’, NRCOОR’; или же R8 и R9 образуют вместе циклоалкил или гетероциклоалкил; R и R’обозначают, независимо друг от друга, атом водорода или алкильную, циклоалкильную, гетероциклоалкильную, арильную, гетероарильную, алкиларильную или алкилгетероарильную группу или могут вместе образовывать циклоалкил или гетероциклоалкил; либо b) Х обозначает звено -С(R6)(R7)-, где R6 выбирают из атома водорода, атома галогена, группы -(CH2)x-OR8, -(CH2)x-COOR8, -(CH2)x-NR8R9, -(CH2)x-CO-NR8R9 или -(CH2)x-NR8-COR9, в которых х=0, 1, 2, 3 или 4, алкильной, циклоалкильной, гетероциклоалкильной, арильной, гетероарильной, алкиларильной, алкилгетероарильной групп, -СО-алкильной, -СО-циклоалкильной, -СО-гетероциклоалкильной, -СО-арильной, -СО-гетероарильной, -СО-алкиларильной или -СО-алкилгетероарильной групп, CS-алкильной, -СS-циклоалкильной, -СS-гетероциклоалкильной, -СS-арильной, -СS-гетероарильной, -СS-алкиларильной, -СS-алкилгетероарильной групп, группы -CS-NR8R9, -C(=NH)-NR8R9, циклоалкильной или гетероциклоалкильной группы, сконденсированной или несконденсированной, находящейся в положении спиро к циклу формулы (а), к которому она присоединена, циклоалкильной или гетероциклоалкильной группы, сконденсированной с арильной или гетероарильной группой, причем алкильные, циклоалкильные, гетероциклоалкильные, арильные или гетероарильные группы необязательно замещены одной или несколькими группами, выбираемыми из атомов галогена и групп R, R’, OR, NRR’, -CO-NRR’, -NRCOR’, NRCONRR’, -NO2, -CN, -COOR, OCOR, COR, OCONRR’, NRCOОR’, а циклоалкильные или гетероциклоалкильные группы необязательно сконденсированы с арильной или гетероарильной группой; R7 выбран из атомов водорода и галогена, и алкильных, циклоалкильных, арильных, гетероарильных, алкиларильных, алкилгетероарильных групп, -OR, -О-арильных, -О-гетероарильных, -О-алкиларильных, -О-алкилгетероарильных групп, групп -NRR’, -CO-NRR’, -NR-CO-R’, -NR-CO-NRR’, -NR-COOR’, -NO2, -CN и -COOR, R8 и R9 выбраны, независимо друг от друга, из атома водорода и алкильных, циклоалкильных, гетероциклоалкильных, арильных, гетероарильных, алкиларильных, алкилгетероарильных групп, -СО-алкильных, -СО-циклоалкильных, -СО-гетероциклоалкильных, -СО-арильных, -СО-гетероарильных, -СО-алкиларильных, -СО-алкилгетероарильных групп, -SO2-алкильных, -SО2-циклоалкильных, -SО2-гетероциклоалкильных, -SО2-арильных, -SО2-гетероарильных, -SО2-алкиларильных, -SО2-алкилгетероарильных групп, групп -C(=NH)-NRR’, -COOR, -CO-NRR’, -CS-NRR’ и -(CH2)x-OR, где х=0, 1, 2, 3 или 4, причем алкильные, циклоалкильные, гетероциклоалкильные, арильные и гетероарильные группы необязательно замещены одной или несколькими группами, выбираемыми из атомов галогена и групп R, R’, OR, NRR’, -CO-NRR’, -NRCOR’, NRCONRR’, -NO2, -CN, -COOR, OCOR, COR, OCONRR’, NRCOОR’; или же R8 и R9 образуют вместе циклоалкил или гетероциклоалкил; R и R’обозначают, независимо друг от друга, атом водорода или алкильную, циклоалкильную, гетероциклоалкильную, арильную, гетероарильную, алкиларильную или алкилгетероарильную группу или вместе могут образовывать циклоалкил или гетероциклоалкил; в виде основания или кислотно-аддитивной соли, а также в виде гидрата или сольвата. Из соединений формулы (I) согласно изобретению предпочтительными соединениями являются те, в которых R4 выбран из групп формул (a), (b) и (c) необязательно моно- или полизамещенных (ди-, три-, тетразамещенных) арильной или гетероарильной группой, в которых X обозначает звено -C(R6)(R7)-, в котором R6 выбран из: атома водорода, группы -(CH2)x-OR8, -(CH2)x-COOR8, -(CH2)x-NR8R9, -(CH2)x-CO-NR8R9 или -(CH2)x-NR8-COR9, в которых х=0, 1, 2, 3 или 4, алкильной, циклоалкильной, гетероциклоалкильной, арильной, гетероарильной, алкиларильной, алкилгетероарильной групп, -СО-алкильной, -СО-циклоалкильной, -СО-гетероциклоалкильной, -СО-арильной, -СО-гетероарильной, -СО-алкиларильной или -СО-алкилгетероарильной групп, циклоалкильной или гетероциклоалкильной группы, находящейся в спиро-положении к циклу формулы (а), к которому она присоединена, циклоалкильной или гетероциклоалкильной группы, сконденсированной с арильной или гетероарильной группой, R7 выбран из атомов водорода и галогена, и алкильных, циклоалкильных, арильных, гетероарильных, алкиларильных, алкилгетероарильных групп, -OR, -О-арильных, -О-гетероарильных, -О-алкиларильных, -О-алкилгетероарильных групп, групп -NRR’, -CO-NRR’, -NR-CO-R’, -NR-CO-NRR’, -NR-COOR’, -NO2, -CN и -COOR, R8 и R9 выбраны, независимо друг от друга, из атома водорода и алкильных, циклоалкильных, гетероциклоалкильных, арильных, гетероарильных, алкиларильных, алкилгетероарильных групп, -СО-алкильных, -СО-циклоалкильных, -СО-гетероциклоалкильных, -СО-арильных, -СО-гетероарильных, -СО-алкиларильных, -СО-алкилгетероарильных групп, -SO2-алкильных, -SО2-циклоалкильных, -SО2-гетероциклоалкильных, -SО2-арильных, -SО2-гетероарильных, -SО2-алкиларильных, -SО2-алкилгетероарильных групп, групп -C(=NH)-NRR’, -COOR, -CO-NRR’, -CS-NRR’ и -(CH2)x-OR, где х=0, 1, 2, 3 или 4, R и R’обозначают, независимо друг от друга, атом водорода или алкильную, циклоалкильную, гетероциклоалкильную, арильную, гетероарильную, алкиларильную или алкилгетероарильную группу. Из соединений формулы (I) согласно изобретению предпочитают также те, в которых R4 выбран из групп формул (a), (b) и (c), в которых X обозначает звено -C(R6)(R7)-, в котором R6 выбран из атома водорода или циклоалкильной или гетероциклоалкильной группы, сконденсированной или несконденсированной, находящейся в спиро-положении к циклу формулы (а), к которому он присоединен. Предпочтительными являются также те соединения, в которых R4 выбран из групп формул (a), (b) и (c), в которых X обозначает звено -C(R6)(R7)-, в котором R6 выбран из CS-алкильной, -СS-циклоалкильной, -СS-гетероциклоалкильной, -СS-арильной, -СS-гетероарильной, -СS-алкиларильной, -СS-алкилгетероарильной группы, группы CS-NR8R9, -C(=NH)-NR8R9. Предпочтительными являются также те соединения, в которых R4 выбран из групп формул (a), (b) и (c), в которых X обозначает звено -C(R6)(R7)-, в котором алкильные, циклоалкильные, гетероциклоалкильные, арильные или гетероарильные группы необязательно замещены одной или несколькими группами, выбираемыми из R или R’, OCOR, COR, OCONRR’, NRCOOR’. Предпочтительными являются также те соединения, в которых R4 выбран из групп формул (a), (b) и (c), в которых X обозначает звено -C(R6)(R7)-, в котором циклоалкильные или гетероциклоалкильные необязательно сконденсированы с арильной или гетероарильной группой. Предпочтительными являются также те соединения, в которых R4 выбран из групп формул (a), (b) и (c), в которых X обозначает звено -C(R6)(R7)-, в котором R8 и R9, выбираемые независимо друг от друга, обозначают алкильные, циклоалкильные, гетероциклоалкильные, арильные и гетероарильные группы, необязательно замещенные одной или несколькими группами, выбираемыми из групп R, R’, OCOR, COR, OCONRR’, NRCOОR’; или же R8 и R9 вместе образуют циклоалкил или гетероциклоалкил. Предпочтительными являются также те соединения, в которых R4 выбран из групп формул (a), (b) и (c), в которых X обозначает звено -C(R6)(R7)-, в котором R и R’ могут вместе образовывать циклоалкил или гетероциклоалкил. Из соединений формулы (I) согласно изобретению предпочитают также те, в которых R7 является атомом водорода. Из соединений формулы (I) согласно изобретению также предпочитают те, в которых R4 обозначает группу формулы (а), где р=2, в виде, как она представлена ниже:
Из соединений формулы (I) согласно изобретению предпочтительными соединениями являются также те, в которых R4 выбран из групп формул (a), (b) и (c), необязательно моно- или полизамещенных (ди-, три-, тетразамещенных) арильной или гетероарильной группой, в которых X обозначает звено -N(R10)-, в котором R10 выбран из: группы -CO-NR8R9, -COOR8, группы -(CH2)x-OR8, -(CH2)x-COOR8, -(CH2)x-NR8R9, -(CH2)x-CO-NR8R9 или -(CH2)x-NR8-COR9, в которых х=1, 2, 3 или 4, циклоалкильной или гетероциклоалкильной группы, сконденсированной с арильной или гетероарильной группой, циклоалкильной, гетероциклоалкильной, арильной, гетероарильной, алкиларильной, алкилгетероарильной группы, -СО-циклоалкильной, -СО-гетероциклоалкильной, -СО-гетероарильной, -СО-алкиларильной, -СО-алкилгетероарильной группы, CS-алкильной, -СS-циклоалкильной, -СS-гетероциклоалкильной, -СS-арильной, -СS-гетероарильной, -СS-алкиларильной, -СS-алкилгетероарильной группы, группы CS-NR8R9, -C(=NH)-NR8R9, -SО2-циклоалкильной, -SО2-гетероциклоалкильной, -SО2-гетероарильной, -SО2-алкиларильной, -SО2-алкилгетероарильной группы или -SO2-NR8R9, или же R10 вместе с атомом азота, к которому он присоединен, и с атомом углерода, находящимся в любом положении циклической структуры формулы (а), но не в соседнем положении к названному азоту, образует мостик, содержащий 3-5 звеньев; R8 и R9 выбраны, независимо друг от друга, из атома водорода и алкильных, циклоалкильных, гетероциклоалкильных, арильных, гетероарильных, алкиларильных, алкилгетероарильных групп, -СО-алкильных, -СО-циклоалкильных, -СО-гетероциклоалкильных, -СО-арильных, -СО-гетероарильных, -СО-алкиларильных, -СО-алкилгетероарильных групп, -SO2-алкильных, -SО2-циклоалкильных, -SО2-гетероциклоалкильных, -SО2-арильных, -SО2-гетероарильных, -SО2-алкиларильных, -SО2-алкилгетероарильных групп, групп -C(=NH)-NRR’, -COOR, -CO-NRR’, -CS-NRR’ и -(CH2)x-OR, где х=0, 1, 2, 3 или 4, R и R’обозначают, независимо друг от друга, атом водорода или алкильную, циклоалкильную, гетероциклоалкильную, арильную, гетероарильную, алкиларильную или алкилгетероарильную группу. Предпочитают также те соединения, в которых R4 выбран из групп формул (a), (b) и (с), необязательно замещенных оксогруппой, в которых Х обозначает звено -N(R10). Предпочитают также те соединения, в которых R4 выбран из групп формул (a), (b) и (с), в которых Х обозначает звено -N(R10), в котором R8 и R9, выбранные независимо друг от друга, обозначают алкильные, циклоалкильные, гетероциклоалкильные, арильные и гетероарильные группы, необязательно замещенные одной или несколькими группами, выбранными из атомов галогена и групп R, R’, OR, NRR’, -CO-NRR’, OCOR, -NRCOR’, NRCONRR’, COR, -NO2, -CN, -СOOR, OCONRR’, NRCOОR’; или же R8 и R9 вместе образуют циклоалкил или гетероциклоалкил. Предпочитают также те соединения, в которых R4 выбран из групп формул (a), (b) и (c), в которых X обозначает звено -N(R10), в котором R10 обозначает -(CH2)x-COR8, где х=1, 2, 3 или 4. Предпочитают также те соединения, в которых R4 выбран из групп формул (a), (b) и (с), в которых Х обозначает звено -N(R10), в котором алкильные, циклоалкильные, гетероциклоалкильные, арильные или гетероарильные группы необязательно замещены одной или несколькими группами, выбранными из R, R’, OCOR, COR, OCONRR’ или NRCOОR’. Предпочитают также те соединения, в которых R4 выбран из групп формул (a), (b) и (с), в которых Х обозначает звено -N(R10), в котором циклоалкильные или гетероциклоалкильные группы возможно сконденсированы с арильной или гетероарильной группой. Также предпочитают те соединения, в которых R4 обозначает группу формулы (а), где р=2, в виде, представленном ниже:
Соединения формулы (I) содержат по меньшей мере один асимметрический атом углерода. Следовательно, соединения могут существовать в форме энантиомеров или диастереоизомеров. Эти энантиомеры или диастереоизомеры, а также их смеси, в том числе рацемические, входят в объем изобретения. Из соединений формулы (I) согласно изобретению предпочитают те соединения, в которых атом углерода, отмеченный звездочкой* в представленной ниже формуле, имеет конфигурацию (R):
Соединения формулы (I) согласно изобретению могут также существовать в форме смеси стереоизомеров, которые входят в объем изобретения. Они могут также находиться в форме изомеров цис или транс, или изомеров эндо или эксо. Эти изомеры и их смеси входят в объем изобретения. Соединения формулы (I) согласно изобретению могут находиться в виде оснований или кислотно-аддитивных солей. Такие аддитивные соли входят в объем изобретения. Эти соли получают преимущественно с использованием фармацевтически приемлемых солей, но соли с другими кислотами, полезными, например, для очистки или выделения соединений формулы (I), входят в объем изобретения. Соединения формулы (I) согласно изобретению могут существовать также в виде гидратов или сольватов, а именно в виде ассоциаций или комбинаций с одной или несколькими молекулами воды или с растворителем. Такие гидраты и сольваты также входят в объем изобретения. В объеме изобретения, если в тексте не дано других указаний, понимают под: – атомом галогена: атом фтора, брома или йода; – алкильной группой: алифатическую насыщенную или ненасыщенную группу (т.е. содержащую 1-3 ненасыщенные связи этиленового или ацетиленового типа), содержащую 1-6 атомов углерода, линейную, циклическую или разветвленную. В качестве примера можно назвать метильную, этильную, пропильную, изопропильную, бутильную, изобутильную, трет-бутильную, пентильную, нео-пентильную группу и т.д. и циклоалкильные группы, описанные ниже, а также алкильные группы, частично циклизованные, такие как группа метил-циклопропил. Такая алкильная группа может быть замещена одной или несколькими группами (например, 1-6 группами), выбранными из атомов галогена (с образованием, например, группы -CF3), и из групп R, R’, -OR, -NRR’, -CO-NRR’, -NRCOR’, -NRCONRR’, -NO2, -CN, -СOOR, -OCOR, -COR, -OCONRR’, -NRCOОR’, в которых R и R’обозначают, независимо друг от друга, атом водорода или алкильную, циклоалкильную, гетероциклоалкильную, арильную, гетероарильную, алкиларильную или алкилгетероарильную группу, или могут вместе образовывать циклоалкил или гетероциклоалкил; – циклоалкильной группой: алкильную циклическую группу, содержащую 3-8 атомов углерода, причем все атомы углерода входят в циклическую структуру. В качестве примера можно назвать группы циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил и т.д. Такая циклоалкильная группа может быть замещена таким же образом, как описано выше для алкильной группы; – гетероциклоалкильной группой: циклоалкильную группу, в том виде, как она описана выше, содержащую дополнительно 1-4 гетероатома, такие как атом азота, кислорода и/или серы. Такая гетероциклоалкильная группа может быть замещена также, как описано выше для циклоалкильной группы, и может содержать одну или несколько, например, 1 или 2, этилен- или ацетиленненасыщенные связи, образующие, например, 2,5-дигидро-1Н-пирролил; – группой алкокси: радикал -О-алкил, в котором алкильная группа имеет значения, описанные выше; – арильной группой: ароматическую циклическую группу, содержащую 5-10 звеньев, например, группу фенил. Такая арильная группа может быть замещена одной или несколькими группами (например, 1-6 группами), выбираемыми из атомов галогена (с образованием, например, группы -CF3) и из групп R, R’, -OR, -NRR’, -CO-NRR’, -NRCOR’, -NRCONRR’, -NO2, -CN, -СOOR, -OCOR, -COR, -OCONRR’, -NRCOОR’; в которых R и R’ обозначают, независимо друг от друга, атом водорода или алкильную, циклоалкильную, гетероциклоалкильную, арильную, гетероарильную, алкиларильную или алкилгетероарильную группу, или могут вместе образовывать циклоалкил или гетероциклоалкил; – алкиларильной группой: алкильную группу, в том виде, как она описана выше, которая сама замещена арильной группой, в том виде, как она описана выше. Примером такой алкиларильной группы может служить бензил; – гетероарильной группой: ароматическую циклическую группу, содержащую 5-10 звеньев и содержащую 1-6 гетероатомов, таких как атом азота, кислорода и/или серы. В качестве примера можно назвать группу пиридинил. Такая гетероарильная группа может быть замещена так, как описано для арильной группы; – алкилгетероарильной группой: алкильную группу, в том виде, как она определена выше, которая сама замещена гетероарильной группой, в том виде, как она определена выше. Из соединений формулы (I) согласно изобретению можно назвать соединения, в которых n, Ra, Ra’, Rb, Rb’, R2, R3, R4 и R5 имеют значения, указанные выше, и R1 обозначает циклоалкил, такой как циклогексил. Из соединений формулы (I) согласно изобретению можно также назвать соединения, в которых n, Ra, Ra’, Rb, Rb’, R1, R3, R4 и R5 имеют значения, указанные выше, и R2 обозначает группу триазолил (преимущественно, группу 1,2,4-триазолил). Из соединений формулы (I) согласно изобретению можно также назвать соединения, в которых n, Ra, Ra’, Rb, Rb’, R1, R2, R4 и R5 имеют значения, указанные выше, и R3 обозначает 1-3 группы, одинаковые или разные, выбираемые из атомов галогена. Преимущественно, R3 обозначает только одну группу, предпочтительно, атом хлора. Из соединений формулы (I) согласно изобретению можно также назвать соединения, в которых n, Ra, Ra’, Rb, Rb’, R1, R2, R3 и R4 имеют значения, указанные выше, и R5 обозначает атом водорода или группу алкил, содержащую 1-4 атома углерода. Предпочтительно, R5 обозначает атом водорода. Можно также назвать другие подгруппы соединений формулы (I) согласно изобретению, в которых R1, R2, R3, R4 и R5 имеют любое из указанных выше значений, и в которых: n=1 и Ra=Ra’=Rb=Rb’=H, n=1, Ra=Ra’=H и Rb и Rb’ взятые вместе, образуют с атомами углерода цикла, к которому они присоединены, углеродный мостик, содержащий 4 звена. Каждое из значений, данных выше для групп Ra, Ra’, Rb, Rb’, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R и R’, может комбинироваться одно с другим с получением различных подгрупп соединений формулы (I) согласно изобретению. В соответствии с другим объектом изобретение относится к соединениям, наименования которых даны ниже. В представленном списке соединений цифры, поставленные перед каждым наименованием, соответствуют номерам примеров соединений, внесенных в таблицу. 5. N-{(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}-1-(2-фенилэтил)пиперидин-4-амин, 9. 4-[4-({(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}амино)циклогексил]фенол, 12. цис-N-{(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}циклогексан-1,4-диамин, 13. транс-N-{(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}циклогексан-1,4-диамин, 15. N-{(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}-8-метил-8-азабицикло[3.2.1]октан-3-амин, 16. N-{(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}-9-метил-9-азабицикло[3.3.1]нонан-3-амин, 20. N-{(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}-1-фенилпиперидин-4-амин, 28. 1-бензоил-N-{(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}пиперидин -4-амин, 29. 1-ацетил-N-{(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}пиперидин -4-амин, 32. N-{(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}-1,4-диоксаспиро[4.5]декан-8-амин, 33. N’-{(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}-N,N-диметилциклогексан-1,4-диамин, 34. 4-(аминометил)-N-{(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}циклогексанамин, 35. 3-({(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}-амино)-8-метил-8-азабицикло[3.2.1]октан-6-ол, 36. цис-4-({(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}амино)циклогексанол, транс-4-({(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}амино)циклогексанол, 37. N-{(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}-1-(трифторацетил)пиперидин-4-амин, 39. 4-({(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}-амино)пиперидин-1-карбоксамид, 40. цис-4-({(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}амино)-1-фенилциклогексанол, транс-4-({(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}амино)-1-фенилциклогексанол, 44. цис-N-{(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}-N’-(4-фторфенил)циклогексан-1,4-диамин, транс-N-{(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}-N’-(4-фторфенил)циклогексан-1,4-диамин, 45. N-[цис-4-({(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}амино)циклогексил]-2,2,2-трифторацетамид, N-[транс-4-({(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}амино)циклогексил]-2,2,2-трифторацетамид, 46. N-[цис-4-({(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}амино)циклогексил]ацетамид, N-[транс-4-({(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}амино)циклогексил]ацетамид, 47. N-{(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}-1-(4-фторбензоил)пиперидин-4-амин, 48. N-{(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}-1-(циклопентилкарбонил)пиперидин-4-амин, 49. N-{(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}-1-(циклобутилкарбонил)пиперидин-4-амин, 50. цис-N-{(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}-N’-метилциклогексан-1,4-диамин, 52. N-{(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}-1-(пиридин-2-илкарбонил)пиперидин-4-амин, 53. N-{(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}-1-(фенилацетил)пиперидин-4-амин, 54. N-{(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}-1-(метилсульфонил)пиперидин-4-амин, 55. N-[цис-4-({(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}амино)циклогексил]-N-метилацетамид, 56. N-{(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}-4-(1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-ил)циклогексанамин, 57. N-[цис-4-({(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}амино)циклогексил]-N-метилбензамид, 58. этил-цис-4-({(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}амино)циклогексанкарбоксилат, этил-транс-4-({(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}амино)циклогексанкарбоксилат, 62. транс-N-{(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}-N’-фенилциклогексан-1,4-диамин, 63. цис-N-{(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}-N’-фенилциклогексан-1,4-диамин, 69. N’-{(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}-N-метил-N-фенилциклогексан-1,4-диамин, 70. N’-{(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}-N-(4-фторфенил)-N-метилциклогексан-1,4-диамин, 73. цис- или транс-4-({(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}амино)-N,N-диэтилциклогексанкарбоксамид, 74. цис- или транс-4-({(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}амино)-N,N-диэтилциклогексанкарбоксамид, 75. цис- или транс-4-({(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}амино)-N,N-диметилциклогексанкарбоксамид, 76. цис- или транс-4-({(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}амино)-N,N-диметилциклогексанкарбоксамид, 78. цис-N-бензил-4-({(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}амино)-N-метилциклогексанкарбоксамид, транс-N-бензил-4-({(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}амино)-N-метилциклогексанкарбоксамид, 79. цис-N-{(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}-4-(3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)циклогексанамин, транс-N-{(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}-4-(3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)циклогексанамин, 80. цис-4-({(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}амино)циклогексанкарбоксамид, транс-4-({(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}амино)циклогексанкарбоксамид, 81. N-{(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}-1-изоникотиноилпиперидин-4-амин, 82. цис-4-({(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}амино)-1-(4-фторфенил)циклогексанол, транс-4-({(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}амино)-1-(4-фторфенил)циклогексанол, 83. N-{(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}-1-[(1-метил-1Н-имидазол-2-ил)карбонил]пиперидин-4-амин, 84. N-{(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}-1-[(5-метилизоксазол-3-ил)карбонил]пиперидин-4-амин, 85. N-{(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}-1-(3,4-дифторбензоил)пиперидин-4-амин, 86. 1-[(1-трет-бутил-5-метил-1Н-пиразол-3-ил)карбонил]-N-{(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}пиперидин-4-амин, 87. N-{(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}-1-[(3,5-диметилизоксазол-4-ил)карбонил]пиперидин-4-амин, 88. N-{(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}-1-(3-тиенилкарбонил]пиперидин-4-амин, 89. N-{(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}-1-(пирролидин-1-илкарбонил)пиперидин-4-амин, 90. 4-({(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}-амино)-N-фенилпиперидин-1-карбоксамид, 91. 4-({(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}-амино)-N,N-диметилпиперидин-1-карбоксамид, 92. 4-({(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}-амино)-N,N-диэтилпиперидин-1-карбоксамид, 93. N-{(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}-1-(пиперидин-1-илкарбонил)пиперидин-4-амин, 94. N-{(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}-1-(морфолин-4-илкарбонил)пиперидин-4-амин, 95. 4-({(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}-амино)-N-метил-N-фенилпиперидин-1-карбоксамид, 96. N-бензил-4-({(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}-амино)-N-метилпиперидин-1-карбоксамид, 97. N-({(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}-4–метоксициклогексанамин, 98. 4-[4-(бензилокси)фенил]-N-({(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}циклогексанамин, 100. N-[цис-4-({(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}амино)циклогексил]-2-метоксиацетамид, 101. 2-{[цис-4-({(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}амино)циклогексил]амино}-2-оксоэтилацетат, 102. 2-(бензилокси)-N-[цис-4-({(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}амино)циклогексил]ацетамид, 103. 3-[цис-4-({(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}амино)циклогексил]-1,3-оксазолидин-2-он, 3-[транс-4-({(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}амино)циклогексил]-1,3-оксазолидин-2-он, 104. цис-N-{(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}-N’-(2-метоксиэтил)циклогексан-1,4-диамин, транс-N-{(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}-N’-(2-метоксиэтил)циклогексан-1,4-диамин, 105. цис-N-{(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}-4-морфолин-4-илциклогексанамин, транс-N-{(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}-4-морфолин-4-илциклогексанамин, 106. 1-[цис-4-({(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}амино)циклогексил]пирролидин-2-он, 1-[транс-4-({(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}амино)циклогексил]пирролидин-2-он, 107. N-{(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}-4–(2-метоксиэтокси)циклогексанамин, 108. этил-4-({(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}амино)пиперидин-1-карбоксилат, 109. метил-4-({(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}амино)пиперидин-1-карбоксилат, 110. N-{(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}-1-[(2S)-пиперидин-2-илкарбонил]пиперидин-4-амин, 111. N-{(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}-1-[(2R)-пиперидин-2-илкарбонил]пиперидин-4-амин, 112. цис-4-({(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}амино)циклогексанкарбонитрил, транс-4-({(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}амино)циклогексанкарбонитрил, 113. 1-[цис-4-({(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}амино)циклогексил]пиперидин-2-он, 1-[транс-4-({(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}амино)циклогексил]пиперидин-2-он, 114. N-[4-({(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}-амино)циклогексил]пропанамид, 115. трет-бутил (2{[цис-4-({(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}амино)циклогексил]амино}-2-оксоэтил)карбамат, 116. N-[цис-4-({(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}-амино)циклогексил]глицинамид, 117. N-[цис-4-({(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}-амино)циклогексил]-2-гидроксиацетамид, 118. N-[цис-4-({(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}-амино)циклогексил]-2,2-диметилпропанамид, N-[транс-4-({(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}-амино)циклогексил]-2,2-диметилпропанамид, 119. цис-N-{(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}-N’-(4-метоксифенил)циклогексан-1,4-диамин, транс-N-{(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}-N’-(4-метоксифенил)циклогексан-1,4-диамин, 120. цис-N-{(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}-4-(2Н-тетразол-5-ил)циклогексанамин, транс-N-{(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}-4-(2Н-тетразол-5-ил)циклогексанамин, 121. 2-{[цис-4-({(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}амино)циклогексил]аминo}фенол, 2-{[транс-4-({(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}амино)циклогексил]аминo}фенол, 122. 4-({(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}амино)циклогексилацетат, 123. N2-[цис-4-({(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}-амино)циклогексил]-N,N-диметилглицинамид, N2-[транс-4-({(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}-амино)циклогексил]-N,N-диметилглицинамид, 124. N2-[цис-4-({(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}-амино)циклогексил]глицинамид, N2-[транс-4-({(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}-амино)циклогексил]глицинамид, 125. 4-[цис-4-({(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}амино)циклогексил]-пиперазин-2-он, 4-[транс-4-({(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}амино)циклогексил]-пиперазин-2-он, 126. цис-4-(4-ацетилпиперазин-1-ил)-N-{(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}циклогексанамин, транс-4-(4-ацетилпиперазин-1-ил)-N-{(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}циклогексанамин, 127. N-{(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}-1-пиридин-2-илпиперидин-4-амин, 128. метил-N-[4-({(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}-амино)циклогексил]глицинат, 129. N-{(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}-1-(2,2-дифторэтил)пиперидин-4-амин, 130. цис-N-{(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}-N’-(4-хлорфенил)циклогексан-1,4-диамин, транс-N-{(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}-N’-(4-хлорфенил)циклогексан-1,4-диамин, 131. 4-({(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}-амино)циклогексилпивалат, 132. цис-N-{(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}-N’-(4-фтор-2-метилфенил)циклогексан-1,4-диамин, транс-N-{(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}-N’-(4-фтор-2-метилфенил)циклогексан-1,4-диамин, 133. 4-{[4-({(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}-амино)циклогексил]амино}бензонитрил, 134. N-[4-({(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}-амино)циклогексил]циклопропанкарбоксамид, 135. N-{(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}-1-(6-метилпиридазин-3-ил)пиперидин-4-амин, 136. метил-[4-({(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}амино)пиперидин-1-ил]ацетат, 137. цис- или транс-N-{(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}-N’-(4-морфолин-4-илфенил)циклогексан-1,4-диамин, 138. цис-N-{(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}-N’-(2,4-дифторфенил)циклогексан-1,4-диамин, транс-N-{(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}-N’-(2,4-дифторфенил)циклогексан-1,4-диамин, 139. цис-N-{(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}-N’-(5-фторпиридин-2-ил)циклогексан-1,4-диамин, транс-N-{(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}-N’-(5-фторпиридин-2-ил)циклогексан-1,4-диамин, 140. N-1Н-1,2,3-бензотриазол-5-ил-N’-{(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}-циклогексан-1,4-диамин, 141. N-{(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}-1-пиримидин-2-илпиперидин-4-амин, 142. 1-[цис-4-({(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}амино)циклогексил]-имидазолидин-2-он, 1-[транс-4-({(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}амино)циклогексил]-имидазолидин-2-он, 143. N-{(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}-1-циклопропилпиперидин-4-амин, 144. N-{(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}-1-{[(2S)-4,4-дифторпиперидин-2-ил]карбонил}пиперидин-4-амин, 145. N-{(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}-4,4-дифторциклогексанамин, 146. цис-N-{(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}-N’-(3,4-дифторфенил)циклогексан-1,4-диамин, транс-N-{(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}-N’-(3,4-дифторфенил)циклогексан-1,4-диамин, 147. цис-N-{(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}-N’-(4-фтор-3-метоксифенил)циклогексан-1,4-диамин, транс-N-{(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}-N’-(4-фтор-3-метоксифенил)циклогексан-1,4-диамин, 148. цис-N’-{(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}-N-этил-N-(4-фтор-3-метоксифенил)циклогексан-1,4-диамин, транс-N’-{(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}-N-этил-N-(4-фтор-3-метоксифенил)циклогексан-1,4-диамин, 149. цис-N-{(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}-N’-[4-(трифторметил)фенил]циклогексан-1,4-диамин, транс-N-{(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}-N’-[4-(трифторметил)фенил]циклогексан-1,4-диамин, 150. цис-N-{(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}-N’-(4-фтор-3-метилфенил)циклогексан-1,4-диамин, транс-N-{(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}-N’-(4-фтор-3-метилфенил)циклогексан-1,4-диамин, 151. N-{(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}-1-(4,4-дифтор-L-пролил)пиперидин-4-амин, 152. 1-(1Н-бензимидазол-2-ил)-N-{(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}пиперидин-4-амин, 153. 1-(2,1–бензизоксазол-3-илкарбонил)-N-{(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}пиперидин-4-амин, 154. 1-[4-({(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}амино)пиперидин-1-ил]бутан-2-он, 155. N-{(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}-1-(2,2,2-трифторэтил)пиперидин-4-амин, 156. 4-({(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}амино)-N-(4-метоксифенил)пиперидин-1-карбоксамид, 157. 4-({(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}амино)-N-(4-фторфенил)пиперидин-1-карбоксамид, 158. 4-({(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}амино)-N-(2,4-дифторфенил)пиперидин-1-карбоксамид, 159. 4-({(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}амино)-N-(3,4-дифторфенил)пиперидин-1-карбоксамид, 160. 4-({(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}амино)-N-(2-фторфенил)пиперидин-1-карбоксамид, 161. 4-({(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}амино)-N-(2-метоксифенил)пиперидин-1-карбоксамид, 162. 4-({(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}амино)-N-[4-(диметиламино)фенил]пиперидин-1-карбоксамид, 163. N-{(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}-1-[(5-фтор-1Н индол-2-ил)карбонил]пиперидин-4-амин, 164. N-{(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}-1-(пиразин-2-илкарбонил]пиперидин-4-амин, 165. N-{(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}-1-[(5-фенил-1,3-оксазол-4-ил)карбонил]пиперидин-4-амин, 166. N-{(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}-1-(изоксазол-5-илкарбонил]пиперидин-4-амин, 167. 3-[транс-4-({(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}амино)циклогексил]-6-фтор-1,3-бензоксазол-2(3Н)-он, 3-[цис-4-({(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}амино)циклогексил]-6-фтор-1,3-бензоксазол-2(3Н)-он, 168. N-[цис-4-({(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}амино)циклогексил]пиридин-2-карбоксамид, 169. 2–{[цис-4-({(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}амино)циклогексил]амино}-5-фторфенол или 2–{[транс-4-({(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}амино)циклогексил]амино}-5-фторфенол, 170. N-{(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}-1-(хинолин-2-илкарбонил)пиперидин-4-амин, 171. N-{(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}-1-[(3-метилпиридин-2-ил)карбонил]пиперидин-4-амин, 172. N-{(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}-1-(1Н-1,2,4-триазол-3-илкарбонил)пиперидин-4-амин, 173. N-[цис-4-({(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}амино)циклогексил]-2,1-бензизоксазол-3-карбоксамид, 174. 1-(1,3–бензотиазол-2-илкарбонил)-N-{(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}пиперидин-4-амин, 175. N-{(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}-1-[(6-метилпиридин-2-ил)карбонил]пиперидин-4-амин, 176. 1-(1–бензофуран-2-илкарбонил)-N-{(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}пиперидин-4-амин, 177. N-{(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}-1-[(6-фторпиридин-2-ил)карбонил]пиперидин-4-амин, 178. N-{(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}-1-[(1-фенил-1Н-пиразол-5-ил)карбонил]пиперидин-4-амин, 179. N-{(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}-1-(2,4-дифторбензоил)пиперидин-4-амин, 180. цис-N-(1,3-бензотиазол-2-илметил)-N’-{(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}-циклогексан-1,4-диамин, 181. цис-N-{(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}-N’-(1,3-тиазол-2-илметил)циклогексан-1,4-диамин, 182. 2-{[цис-4–({(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}амино)-циклогексил]амино}-5-фтор-N,N-диметилбензамид, 2-{[транс-4-({(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}амино)-циклогексил]амино}-5-фтор-N,N-диметилбензамид, 183. N-{(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}-1-[(6-фенилпиридин-2-ил)карбонил]пиперидин-4-амин, 184. транс-N-(трет-бутил)-4-({(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}амино)циклогексанкарбоксамид, 185. цис-4-({(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}амино)-N-(3,4-дифторфенил)циклогексанкарбоксамид, 186. цис-N-{(1S)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}циклогексан-1,4-диамин, 187. транс-N-{(1S)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}циклогексан-1,4-диамин. Из предпочтительных соединений формулы (I), в которых Х обозначает -CR6R7, можно назвать следующие соединения: 9. 4-[4-({(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}амино)циклогексил]фенол, 12. цис-N-{(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}циклогексан-1,4-диамин, 13. транс-N-{(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}циклогексан-1,4-диамин, 22. цис-N-{(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[3-циклогексил-3-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)-8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил]-2-оксоэтил}циклогексан-1,4-диамин, 23. транс-N-{(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[3-циклогексил-3-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)-8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил]-2-оксоэтил}циклогексан-1,4-диамин, 32. N-{(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}-1,4-диоксаспиро[4.5]декан-8-амин, 33. N’-{(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}-N,N-диметилциклогексан-1,4-диамин, 34. 4-(аминометил)-N-{(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}циклогексанамин, 36. цис-4-({(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}амино)циклогексанол, транс-4-({(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}амино)циклогексанол, 38. N-{(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}-4-фенилциклогексанамин, 40. цис-4-({(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}амино)-1-фенилциклогексанол, транс-4-({(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}амино)-1-фенилциклогексанол, 41. цис-4-({(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}амино)-1-фенилциклогексанкарбонитрил, транс-4-({(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}амино)-1-фенилциклогексанкарбонитрил, 44. цис-N-{(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}-N’-(4-фторфенил)циклогексан-1,4-диамин, транс-N-{(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}-N’-(4-фторфенил)циклогексан-1,4-диамин, 45. N-[цис-4-({(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}амино)циклогексил]-2,2,2-трифторацетамид, N-[транс-4-({(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}амино)циклогексил]-2,2,2-трифторацетамид, 46. N-[цис-4-({(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}амино)циклогексил]-ацетамид, N-[транс-4-({(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}амино)циклогексил]ацетамид, 50. цис-N-{(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}-N’-метилциклогексан-1,4-диамин, 55. N-[цис-4-({(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}амино)циклогексил]-N-метилацетамид, 56. N-{(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}-4-(1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-ил)циклогексанамин, 57. N-[цис-4-({(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}амино)циклогексил]-N-метилбензамид, 58. этил-цис-4-({(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}амино)циклогексанкарбоксилат, этил-транс-4-({(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}амино)циклогексанкарбоксилат, 59. цис-N-{(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}-4-(трифторметил)циклогексанамин, транс-N-{(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}-4-(трифторметил)циклогексанамин, 62. транс-N-{(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}-N’-фенилциклогексан-1,4-диамин, 63. цис-N-{(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}-N’-фенилциклогексан-1,4-диамин, 64. N-{(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}-4-(2,5-диметил-2,5-дигидро-1Н-пиррол-1-ил)циклогексанамин, 65. N-бензил-N’-{(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}-N-метилциклогексан-1,4-диамин, 66. N-{(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}-4-пирролидин-1-илциклогексанамин, 67. 2-{[4-({(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}амино)циклогексил]амино}этанол, 68. 2-{бензил[4-({(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}амино)циклогексил]амино}этанол, 69. N’-{(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}-N-метил-N-фенилциклогексан-1,4-диамин, 70. N’-{(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}-N-(4-фторфенил)-N-метилциклогексан-1,4-диамин, 71. цис- или транс-4-({(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}амино)циклогексанкарбоновая кислота, 72. цис- или транс-4-({(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}амино)циклогексанкарбоновая кислота, 73. цис- или транс-4-({(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}амино)-N,N-диэтилциклогексанкарбоксамид, 74. цис- или транс-4-({(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}амино)-N,N-диэтилциклогексанкарбоксамид, 75. цис- или транс-4-({(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}амино)-N,N-диметилциклогексанкарбоксамид, 76. цис- или транс-4-({(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}амино)-N,N-диметилциклогексанкарбоксамид. Из предпочтительных соединений формулы (I), в которой Х обозначает -CR6R7, можно назвать следующие соединения: 78. цис-N-бензил–4-({(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}амино)-N-метилциклогексанкарбоксамид, транс-N-бензил–4-({(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}амино)-N-метилциклогексанкарбоксамид, 79. цис-N-{(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}-4-(3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)циклогексанамин, транс-N-{(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}-4-(3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)циклогексанамин, 80. цис-4-({(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}амино)циклогексанкарбоксамид, транс-4-({(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}амино)циклогексанкарбоксамид, 82. цис-4-({(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}амино)-1-(4-фторфенил)циклогексанол, транс-4-({(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}амино)-1-(4-фторфенил)циклогексанол, 97. N-{(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}-4-метоксициклогексанамин, 98. 4-[4-(бензилокси)фенил]-N-{(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}циклогексанамин, 99. 4-(бензилокси)-N-{(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}циклогексанамин, 100. N-[цис-4-({(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}-амино)циклогексил]-2-метоксиацетамид, 102. 2-(бензилокси)-N-[цис-4-({(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}-амино)циклогексил]ацетамид, 103. 3-[цис-4–({(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}амино)циклогексил]-1,3-оксазолидин-2-он, 3-[транс-4–({(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}амино)циклогексил]-1,3-оксазолидин-2-он, 104. цис-N-{(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}-N’-(2-метоксиэтил)циклогексан-1,4-диамин, транс-N-{(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}-N’-(2-метоксиэтил)циклогексан-1,4-диамин, 105. цис-N-{(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}-4-морфолин-4-илциклогексанамин, транс-N-{(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}-4-морфолин-4-илциклогексанамин, 106. 1-[цис-4–({(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}амино)циклогексил]пирролидин-2-он, 1-[транс-4–({(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}амино_циклогексил]пирролидин-2-он, 107. N-{(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}-4-(2-метоксиэтокси)циклогексанамин, 112. цис-4–({(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}аминоциклогексанкарбонитрил, транс-4–({(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}амино1ё256циклогексанкарбонитрил, 113. 1-[цис-4–({(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}амино)циклогексил]пиперидин-2-он, 1-[транс-4–({(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}амино)циклогексил]пиперидин-2-он, 114. N-[4-({(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}-амино)циклогексил]пропанамид, 116. N-[цис-4-({(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}амино)циклогексил]глицинамид, 117. N-[цис-4-({(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}амино)циклогексил]-2-гидроксиацетамид, 118. N-[цис-4-({(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}амино)циклогексил]-2,2-диметилпропанамид, N-[транс-4-({(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}амино)циклогексил]-2,2-диметилпропанамид, 119. цис-N-{(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}-N’-(4-метоксифенил)циклогексан-1,4-диамин, транс-N-{(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}-N’-(4-метоксифенил)циклогексан-1,4-диамин, 120. цис-N-{(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}-4–(2Н-тетразол-5-ил)циклогексанамин, транс-N-{(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}-4–(2Н-тетразол-5-ил)циклогексанамин, 121. 2-{[цис-4-({(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}амино)циклогексил]амино}фенол, 2-{[транс-4-({(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}амино)циклогексил]амино}фенол, 122. 4-({(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}амино)циклогексилацетат, 123. N2–[цис-4-({(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}амино)циклогексил]-N,N-диметилглицинамид, N2–[транс-4-({(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}амино)циклогексил]-N,N-диметилглицинамид, 124. N2–[цис-4-({(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}амино)циклогексил]глицинамид, N2–[транс-4-({(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}амино)циклогексил]глицинамид, 125. 4-[цис-4-({(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}амино)циклогексил]пиперазин-2-он, 4-[транс-4-({(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}амино)циклогексил]пиперазин-2-он, 126. цис-4-(4-ацетилпиперазин-1-ил)-N-{(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}циклогексанамин, транс-4-(4-ацетилпиперазин-1-ил)-N-{(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}циклогексанамин, 130. цис-N-{(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}-N’-(4-хлорфенил)циклогексан-1,4-диамин, транс-N-{(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}-N’-(4-хлорфенил)циклогексан-1,4-диамин, 131. 4-({(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}амино)циклогексилпивалат, 132. цис-N-{(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}-N’-(4-фтор-2-метилфенил)циклогексан-1,4-диамин, транс-N-{(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}-N’-(4-фтор-2-метилфенил)циклогексан-1,4-диамин, 133. 4-{[4-({(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}амино)циклогексил]амино}бензонитрил, 134. N-[4-({(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}-амино)циклогексил]циклопропанкарбоксамид, 138. цис-N-{(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}-N’-(2,4-дифторфенил)циклогексан-1,4-диамин, транс-N-{(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}-N’-(2,4-дифторфенил)циклогексан-1,4-диамин, 139. цис-N-{(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}-N’-(5-фторпиридин-2-ил)циклогексан-1,4-диамин, транс-N-{(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}-N’-(5-фторпиридин-2-ил)циклогексан-1,4-диамин, 140. N-1H-1,2,3-бензотриазол-5-ил-N’-{(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}циклогексан-1,4-диамин, 142. 1-[цис-4-({(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}амино)циклогексил]имидазолидин-2-он, 1-[транс-4-({(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}амино)циклогексил]имидазолидин-2-он, 146. цис-N-{(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}-N’-(3,4-дифторфенил)циклогексан-1,4-диамин, транс-N-{(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}-N’-(3,4-дифторфенил)циклогексан-1,4-диамин, 147. цис-N-{(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}-N’-(4-фтор-3-метоксифенил)циклогексан-1,4-диамин, транс-N-{(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}-N’-(4-фтор-3-метоксифенил)циклогексан-1,4-диамин, 148. цис-N’-{(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}-N-этил-N-(4-фтор-3-метоксифенил)циклогексан-1,4-диамин, транс-N’-{(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}-N-этил-N-(4-фтор-3-метоксифенил)циклогексан-1,4-диамин, 149. цис-N-{(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}-N’-[4-(трифторметил)фенил]циклогексан-1,4-диамин, транс-N-{(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}-N’-[4-(трифторметил)фенил]циклогексан-1,4-диамин, 150. цис-N-{(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}-N’-(4-фтор-3-метилфенил)циклогексан-1,4-диамин, транс-N-{(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}-N’-(4-фтор-3-метилфенил)циклогексан-1,4-диамин, 167. 3-[транс-4-({(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}амино)циклогексил]-6-фтор-1,3-бензоксазол-2(3Н)-он, 3-[цис-4-({(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}амино)циклогексил]-6-фтор-1,3-бензоксазол-2(3Н)-он, 168. N-[цис-4-({(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}амино)циклогексил]пиридин-2-карбоксамид, 169. 2-{[цис-4-({(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}амино)циклогексил]амино}-5-фторфенол или 2-{[транс-4-({(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}амино)циклогексил]амино}-5-фторфенол, 173. N-[цис-4-({(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}амино)циклогексил]-2,1-бензизоксазол-3-карбоксамид, 180. цис-N-(1,3-бензотиазол-2-илметил)-N’-{(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}циклогексан-1,4-диамин, 181. цис-N-{(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}-N’-(1,3-тиазол-2-илметил)циклогексан-1,4-диамин, 182. 2-{[цис-4-({(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}амино)циклогексил]амино}-5-фтор-N,N-диметилбензамид, 2-{[транс-4-({(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}амино)циклогексил]амино}-5-фтор-N,N-диметилбензамид, 184. транс-N-(трет-бутил)-4-({(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}-амино)циклогексанкарбоксамид, 185. цис-4-({(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}амино)-N-(3,4-дифторфенил)циклогексанкарбоксамид, 186. цис-N-{(1S)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}циклогексан-1,4-диамин, 187. транс-N-{(1S)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}циклогексан-1,4-диамин. Из предпочтительных соединений формулы (I), в которой Х обозначает -CR6R7, можно назвать следующие соединения: 101. 2-{[цис-4-({(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}амино)циклогексил]амино}-2-оксоэтилацетат, 115. трет-бутил–(2-{[цис-4-({(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}амино)циклогексил]амино}-2-оксоэтил)карбамат, 137. цис- или транс-N-{(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}-N’-(4-морфолин-4-илфенил)циклогексан-1,4-диамин, 145. N-{(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}-4,4-дифторциклогексанамин. Из предпочтительных соединений формулы (I), в которой Х обозначает -NR10, можно назвать следующие соединения: 4. 1-бензил-N-{(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}пиперидин-4-амин, 5. N-{(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}-1-(2-фенилэтил)пиперидин-4-амин, 6. 2-[4-({(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}амино)пиперидин-1-ил]этанол, 7. 3-[4-({(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}амино)пиперидин-1-ил]пропан-1-ол, 8. 4-[4-({(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}амино)пиперидин-1-ил]бутан-1-ол, 10. трет-бутил-4-({(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}амино)пиперидин-1-карбоксилат, 14. N-{(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}-8-азабицикло[3.2.1]октан-3-амин, 15. N-{(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}-8-метил-8-азабицикло[3.2.1]октан-3-амин, 16. N-{(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}-9-метил-9-азабицикло[3.3.1]нонан-3-амин, 17. N-{(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}хинуклидин-3-амин, 18. N-{(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}азепан-4-амин, 19. N-{(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}пиперидин-3-амин, 20. N-{(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}-1-фенилпиперидин-4-амин, 21. N-{(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[3-циклогексил-3-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)-8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил]-2-оксоэтил}пиперидин-4-амин, 24. 1-бензил-N-{(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}пирролидин-3-амин, 28. 1-бензоил-N-{(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}пиперидин-4-амин, 29. 1-ацетил-N-{(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}пиперидин-4-амин, 35. 3-({(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}амино)-8-метил-8-азабицикло[3.2.1]октан-6-ол, 37. N-{(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}-1-(трифторацетил)пиперидин-4-амин, 39. 4-({(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}амино)пиперидин-1-карбоксамид, 47. N-{(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}-1-(4-фторбензоил)пиперидин-4-амин, 48. N-{(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}-1-(циклопентилкарбонил)пиперидин-4-амин, 49. N-{(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}-1-(циклобутилкарбонил)пиперидин-4-амин, 51. N-{(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}-1-[(4-метилфенил)сульфонил]пиперидин-4-амин, 52. N-{(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}-1-(пиридин-2-илкарбонил)пиперидин-4-амин, 53. N-{(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}-1-(фенилацетил)пиперидин-4-амин, 54. N-{(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}-1-(метилсульфонил)пиперидин-4-амин, 60. N-{(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}-2-фенилпиперидин-4-амин, 61. (1S,3R,5S,7S)-4-({(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}амино)адамантан-1-ол. Из предпочтительных соединений формулы (I), в которой Х обозначает -NR10, можно назвать следующие соединения: 81. N-{(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}-1-изоникотиноилпиперидин-4-амин, 83. N-{(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}-1-[(1-метил-1Н-имидазол-2-ил)карбонил]пиперидин-4-амин, 84. N-{(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}-1-[(5-метилизоксазол-3-ил)карбонил]пиперидин-4-амин, 85. N-{(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}-1-(3,4-дифторбензоил)пиперидин-4-амин, 86. 1-[(1-трет-бутил-5-метил-1Н-пиразол-3-ил)карбонил]-N-{(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}пиперидин-4-амин, 87. N-{(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}-1-[(3,5-диметилизоксазол-4-ил)карбонил]пиперидин-4-амин, 88. N-{(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}-1-(3-тиенилкарбонил)пиперидин-4-амин, 89. N-{(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}-1-(пирролидин-1-илкарбонил)пиперидин-4-амин, 90. 4-({(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}амино)-N-фенилпиперидин-1-карбоксамид, 91. 4-({(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}амино)-N,N-диметилпиперидин-1-карбоксамид, 92. 4-({(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}амино)-N,N-диэтилпиперидин-1-карбоксамид, 93. N-{(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}-1-(пиперидин-1-илкарбонил)пиперидин-4-амин, 94. N-{(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}-1-(морфолин-4-илкарбонил)пиперидин-4-амин, 95. 4-({(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}амино)-N-метил-N-фенилпиперидин-1-карбоксамид, 96. N-бензил-4-({(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}амино)-N-метилпиперидин-1-карбоксамид, 108. этил-4-({(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}амино)пиперидин-1-карбоксилат, 109. метил-4-({(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}амино)пиперидин-1-карбоксилат, 110. N-{(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}-1-[(2S)-пиперидин-2-илкарбонил]пиперидин-4-амин, 111. N-{(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}-1-[(2R)-пиперидин-2-илкарбонил]пиперидин-4-амин, 127. N-{(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}-1-пиридин-2-илпиперидин-4-амин, 128. метил-N-[4-({(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}амино)циклогексил]глицинат, 129. N-{(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}-1-(2,2-дифторэтил)пиперидин-4-амин, 135. N-{(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}-1-(6-метилпиридазин-3-ил)пиперидин-4-амин, 136. метил-[4-({(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}амино)пиперидин-1-ил]ацетат, 141. N-{(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}-1-пиримидин-2-илпиперидин-4-амин, 143. N-{(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}-1-циклопропилпиперидин-4-амин, 144. N-{(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}-1-{[(2S)-4,4-дифторпиперидин-2-ил]карбонил}пиперидин-4-амин, 151. N-{(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}-1-(4,4-дифтор-L-пролил)пиперидин-4-амин, 152. 1-(1H-бензимидазол-2-ил)-N-{(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}пиперидин-4-амин, 153. 1-(2,1-бензизоксазол-3-илкарбонил)-N-{(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}пиперидин-4-амин, 155. N-{(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}-1-(2,2,2-трифторэтил)пиперидин-4-амин, 156. 4-({(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}амино)-N-(4-метоксифенил)пиперидин-1-карбоксамид, 157. 4-({(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}амино)-N-(4-фторфенил)пиперидин-1-карбоксамид, 158. 4-({(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}амино)-N-(2,4-дифторфенил)пиперидин-1-карбоксамид, 159. 4-({(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}амино)-N-(3,4-дифторфенил)пиперидин-1-карбоксамид, 160. 4-({(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}амино)-N-(2-фторфенил)пиперидин-1-карбоксамид, 161. 4-({(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}амино)-N-(2-метоксифенил)пиперидин-1-карбоксамид, 162. 4-({(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}амино)-N-[4-(диметиламино)фенил]пиперидин-1-карбоксамид, 163. N-{(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}-1–[(5-фтор-1Н-индол-2-ил)карбонил]пиперидин-4-амин, 164. N-{(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}-1–(пиразин-2-илкарбонил)пиперидин-4-амин, 166. N-{(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}-1–(изоксазол-5-илкарбонил)пиперидин-4-амин, 170. N-{(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}-1–(хинолин-2-илкарбонил)пиперидин-4-амин, 171. N-{(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}-1–[(3-метилпиридин-2-ил)карбонил]пиперидин-4-амин, 172. N-{(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}-1–(1Н-1,2,4-триазол-3-илкарбонил)пиперидин-4-амин, 174. 1-(1,3-бензотиазол-2-илкарбонил)-N-{(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}пиперидин-4-амин, 175. N-{(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}-1–[(6-метилпиридин-2-ил)карбонил]пиперидин-4-амин, 176. 1-(1-бензофуран-2-илкарбонил)-N-{(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}пиперидин-4-амин, 177. N-{(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}-1–[(6-фторпиридин-2-ил)карбонил]пиперидин-4-амин, 179. N-{(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}-1–(2,4-дифторбензоил)пиперидин-4-амин. Из предпочтительных соединений формулы (I), в которой Х обозначает -NR10, можно назвать следующие соединения: 154. 1-[4-({(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}амино)-пиперидин-1-ил]бутан-2-он, 165. N-{(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}-1–[(5-фенил-1,3-оксазол-4-ил)карбонил]пиперидин-4-амин, 178. N-{(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}-1–[(1-фенил-1Н-пиразол-5-ил)карбонил]пиперидин-4-амин, 183. N-{(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}-1–[(6-фенилпиридин-2-ил)карбонил]пиперидин-4-амин. В соответствии с другим объектом, изобретение относится к лекарственному средству, отличающемуся тем, что оно содержит соединение формулы (I), описанное выше, или аддитивную соль этого соединения с фармацевтически приемлемой кислотой, или гидрат или сольват соединения формулы (I). В соответствии с другим объектом, изобретение относится к фармацевтической композиции, отличающейся тем, что она содержит соединение формулы (I), описанное выше, или фармацевтически приемлемую соль этого соединения, или гидрат или сольват этого соединения, а также по меньшей мере один фармацевтически приемлемый эксципиент. В соответствии с другим объектом, изобретение относится к применению соединения формулы (I), описанного выше, для получения лекарственного средства, предназначенного для лечения и профилактики ожирения, диабета и половых дисфункций, которым могут быть подвержены оба пола, в частности, эректильной дисфункции, для лечения сердечно-сосудистых заболеваний, а также для применения при противовоспалительном лечении или при лечении алкогольной зависимости. В соответствии с другим объектом, изобретение относится к способу получения соединения формулы (I), отличающемуся тем, что осуществляют восстановительное аминирование соединения формулы (V):
в присутствии производного группы R4 кетонового типа, причем R1, R2, R3, R4, R5, Ra, Ra’, Rb, Rb’ и n имеют значения, указанные выше. В настоящем описании под защитной группой (Рg) понимают группу, которая может, с одной стороны, защитить реакционно-способную функциональную группу, такую как гидроксильная или аминогруппа, в процессе синтеза, и, с другой стороны, высвободить сохранившуюся реакционно-способную функциональную группу в конце синтеза. Примеры защитных групп, а также способы защиты и снятия защиты приведены в работе В соответствии с другим объектом, изобретение относится к соединениям формул (IV) и (V):
в которых R1, Ra, Ra’, Rb и Rb’ имеют значения, указанные выше, Pg обозначает защитную группу и n=1, Ra и Ra’, одинаковые или различные, обозначают атом водорода или алкильную или циклоалкильную группу, и Rb и Rb’ вместе с атомами углерода цикла, к которому они присоединены, образуют углеродный мостик, содержащий 4-5 звеньев. В соответствии с другим объектом, изобретение относится к соединениям формул (VI), (XXVIII) и (XXIX), в которых R1, R2, R3, R4, R5, Ra, Ra’, Rb, Rb’ и n имеют значения, указанные выше, и в которых R4 обозначает группу формулы (a) или (b), в том виде, как она описана выше, и Pg обозначает защитную группу аминной или гидроксильной функциональной группы:
В соответствии с другим объектом, изобретение относится к соединениям формулы (II):
в которой R1, Ra, Ra’, Rb и Rb’ имеют значения, указанные выше, Pg обозначает защитную группу и n=1, Ra и Ra’, одинаковые или различные, обозначают атом водорода или алкильную или циклоалкильную группу, и Rb и Rb’, вместе с атомами углерода цикла, к которому они присоединены, образует углеродный мостик, содержащий 4-5 звеньев. Под удаляемой группой (Lg) в настоящем описании понимают группу, которая легко отщепляется от молекулы путем гетеролитического разрыва связи одновременно с уходом электронной пары. Таким образом, эту группу можно легко заменить на другую группу, например, в процессе реакции замещения. Такими удаляемыми группами, являются, например, атомы галогена или активированная гидроксильная группа, такая как мезильная, тозильная, трифторметансульфоновая группа, ацетильная группа, и т.д. Примеры удаляемых групп, а также документы, описывающие их получение, приведены в работе Под группой Вос понимают группу трет-бутоксикарбонил, под группой Bn понимают группу бензил, под группой CBz – группу бензилоксикарбонил, под группой Fmoc – группу 9-флуоренилметилкарбамат, а буквы «час» означают «часы». В соответствии с изобретением соединения общей формулы (I) можно получить в соответствии со способом, представленным на схеме 1. Схема 1:
Следуя схеме 1, соединения формулы (IV) можно получить путем реакции сочетания между промежуточными соединениями формулы (II) c аминокислотой формулы (III), у которой аминогруппа защищена защитной группой Pg (например, группой Вос, CBz, Bn или Fmoc) в условиях классического сочетания пептидного типа с использованием в качестве сшивающего агента, например, дициклокарбодиимида, гидрохлорида 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида или бром-трис-пирролидинофосфонийгексафторфосфата, в присутствии гидроксибензотриазола или без него, и с использованием в качестве органического основания триэтиламина или диизопропилэтиламина в растворителе, таком как диоксан, дихлорметан или ацетонитрил. Аминокислоты общей формулы (III) доступны в продаже или их можно получить согласно методам, описанным в литературе (Williams, R.M., Synthesis of Optically Active Соединения формулы (V) получают путем удаления защиты с аминогруппы в соединениях формулы (IV) способами, выбираемыми из тех, что известны специалисту. Они включают, в частности, использование трифторуксусной или хлористоводородной кислоты в дихлорметане, диоксане, тетрагидрофуране или в диэтиловом эфире, в случае, если защита производилась трет-бутоксикарбонильной группой, или гидрирование с использованием соответствующего металла в метаноле или этаноле, в случае, если защита осуществлена группами CBz или бензильной (Bn), и использование пиперидина, если защитной группой является Fmoc, при температуре в интервале от -10 На последней стадии соединения формулы (I) получают методом восстановительного аминирования, осуществляемого с соединениями формулы (V) в присутствии производного группы R4 кетонового типа с использованием восстановителя, такого как боргидрид натрия, триацетоксиборгидрид натрия или цианоборгидрид натрия, в присутствии или без кислоты Бренстеда (такой как хлористоводородная кислота) или кислоты Льюиса (такой как тетраизопропоксид титана) в растворителе, таком как дихлорэтан, дихлорметан, уксусная кислота или метанол, при температуре в интервале от -10 Производными группы R4 кетонового типа могут быть продукты, доступные в продаже, или они могут быть получены способами, известными специалисту, например, ацилированием свободной аминогруппы или гидроксильной группы в производном кетонового типа, или восстановительным аминированием свободной аминогруппы в производном кетонового типа, причем сама кетоновая группа является свободной или она защищена группами, такими как ацетальные, или в форме гидроксила. В соответствии с вариантом осуществления последней стадии, изображенной на схеме 1, соединения общей формулы (I), в которой R4 соответствуют формуле (а) или (b), могут быть также получены путем осуществления: – стадии (i): восстановительное аминирование, осуществляемое с соединениями формулы (V) в присутствии производного группы R4 кетонового типа, как описано выше, причем указанная группа R4 несет группу Pg, защищающую аминную или гидроксильную группы, затем: – стадии (ii): удаление защиты с аминогруппы в соединении формулы (VI) способами, известными специалисту, как описано выше. В соответствии с вариантом, соединения формулы (VI), которые приводят к соединениям формулы (I), можно получить в соответствии со способом, представленным на схеме 2. Схема 2:
Следуя схеме 2, соединения формулы (VIII) могут быть получены методом восстановительного аминирования, описанного выше, исходя из аминокислот формулы (VII). Аминокислота формулы (VII), в которых R5=H, доступна в продаже, или она может быть получена способами, описанными в литературе (Williams, R.M., Synthesis of Optically Active R5 обозначает алкил, аминокислоты формулы (VII) могут быть получены путем алкилирования аминокислоты, доступной в продаже, у которой защищена аминогруппа, в соответствии с классическими способами алкилирования, известными специалисту. Соединения формулы (IX) можно получить путем омыления сложных эфиров формулы (VIII), например, в присутствии гидроксида натрия или гидроксида лития в растворителе, таком как метанол, тетрагидрофуран или вода, или в смеси этих растворителей. Соединения формулы (VI) могут быть получены по методу сочетания пептидного типа, осуществляемого между промежуточными соединениями формулы (II) и аминокислотой формулы (IX) в условиях классического сочетания пептидного типа, описанных со ссылкой на схему 1. Соединения формулы (II) могут быть получены в соответствии со способом, представленным на схеме 3. Схема 3:
Следуя схеме 3, соединения формулы (XI) получают путем замены удаляемой группы Lg в промежуточных соединениях формулы (Х) на анион гетероарила, осуществляемой в растворителе, например, в диметилформамиде, при температуре от 20 до 200 В случае, если R1 обозначает циклогексильную группу, то соединения формулы (Х) могут быть получены, следуя схеме 4, представляющей адаптацию метода, описанного Sehbat et coll. (J. Med. Chem. (2002), 45, 4589). Схема 4:
(X) R1=циклогексил В соединениях формулы (XIIa) J обозначает атом водорода или алкил. Эти соединения, в которых Ra=Ra’=Rb=Rb’=H и n=1, доступны в продаже. Соединения формулы (XIIIa) получают путем восстановления кислот или сложных эфиров формулы (XIIa) с использованием восстановителей, таких как литийалюминийгидрид, или после образования смешанного ангидрида в присутствии изобутилхлорформиата и триэтиламина в тетрагидрофуране или диоксане, боргидрида натрия в метаноле или этаноле, при температуре от -40 Соединения формулы (XIVa) получают путем превращения гидроксильной группы в соединениях формулы (XIIIa) в удаляемую группу, такую как мезилат или тозилат, в условиях, известных специалисту, например, действуя метансульфонилхлоридом или п-толуолсульфонилхлоридом в присутствии органического основания, такого как триэтиламин, при температуре от -20 Затем, для получения соединений формулы (Х), гидрируют фенильную группу в соединениях формулы (XIVa) в присутствии катализатора, такого как Pd/C или Rh/глинозем при давлении 5-100 бар и при температуре в интервале 20-80 Соединения формулы (XIIa), и, в целом, соединения формулы (XII), описанные ниже, в которых J является атомом водорода или алкилом, можно получать согласно представленным ниже схемам. Соединения формулы (XII) можно подразделить на соединения различных формул (XIIb) и (XIId): – соединения формулы (XIIb) соответствуют формуле (XII), в которой n=1 и Ra, Ra’, Rb и Rb’, одинаковые или различные, обозначают атом водорода или алкильную или циклоалкильную группу; – соединения формулы (XIIb) соответствуют формуле (XII), в которой n=1, Ra и Ra’, одинаковые или различные, обозначают атом водорода или алкильную или циклоалкильную группу, а Rb и Rb’, вместе с атомами углерода цикла, к которому они присоединены, образуют углеродный мостик, содержащий 4-5 звеньев (t=1 или 2).
Способы получения промежуточных соединений синтеза пиперидинового типа, соответствующих формуле (XIIb), и тропанового типа, соответствующих формуле (XIId), описаны на схемах, представленных ниже. Схема 5:
Следуя схеме 5 пиперидины формулы (XIIb) можно получить алкилированием соединений формулы (XVb), доступных в продаже, с помощью галогенпроизводного групп R1 (если R1 является алкильной или циклоалкильной группой), которое также доступно в продаже. Тропаны формулы (XIId) можно получить согласно методу, изображенному на схеме 7, в соответствии с данными Daum et coll., описанными в J. Med. Chem. (1975), 18, 496. Схема 7:
Исходные сложные диэфиры формулы (XVIII), в которых J обозначает алкильную группу и которые доступны в продаже, можно восстановить до соединений формулы (XIX) согласно реакции Гриньяра, затем восстановить до соединений формулы (ХХ), например, действуя литийалюминийгидридом или бораном в растворителе, таком как тетрагидрофуран или диэтиловый эфир, при температуре от -78 Согласно варианту, когда Ra=Ra’=H, можно в одну стадию перейти от соединений формулы (XVIII) к соединениям формулы (ХХ), в которых Ra=Ra’=H, с использованием восстановителя, такого как литийалюминийгидрид, в растворителе, таком как тетрагидрофуран или диэтиловый эфир, при температуре от -78 Затем гидроксильные группы соединений формулы (ХХ) превращают в удаляемые группы Lg, например, путем мезилирования или тозилирования, в частности, под действием метансульфонилхлорида в присутствии триэтиламина при температуре от -20 Соединения формулы (XXII) можно получать путем взаимодействия нитрилов формулы R1-CH2-CN с соединениями формул (XXI) в присутствии основания, такого как гидрид натрия, в растворителе, таком как диметилформамид, или в присутствии диизопропиламида лития в растворителе, таком как тетрагидрофуран или диэтиловый эфир, при температуре от -78 В соответствии с вариантом, можно использовать реактив формулы (R1)’-CH2-CN, в которой (R1)’ обозначает предшественник группы R1; например, если R1 обозначает циклоалкил в соединении формулы (I), то промежуточное соединение синтеза соединения формулы (XXII) может содержать группу (R1)’= фенил, которую можно подвергнуть гидрированию на следующей стадии с получением желаемой группы R1=циклоалкил. Затем, для получения соединений формулы (XIId), в которых J обозначает атом водорода, осуществляют кислотный гидролиз нитрильной группы в соединениях формулы (XII) при температуре от 100 Соединения формулы (XII), способы получения которых описаны со ссылками на схемы 5 и 7, представленные выше, конвертируют в соединения формулы (X), используемые в качестве исходных продуктов в схеме 3, путем восстановления функциональной группы -CO2J до спиртовой с последующим введением удаляемой группы, как это описано выше со ссылкой на схему 4. Согласно варианту способа, представленного на схеме 1, в случае, когда соединения формулы (I) содержат в качестве группы R4 группу формулы (а), в которой Х=-N(R10)-, где R10 является алкильной группой, замещенной гидроксилом (т.е. R10 представляет собой группу формулы -(CH2)x-OH, в которой х обозначает целое число от 1 до 4), то промежуточным соединением синтеза указанных соединений формулы (I) может быть соединение формулы (XXVI), получаемое согласно схеме 8. Схема 8:
Следуя схеме 8, соединения формулы (XXIII) могут быть получены из бромсодержащих спиртов, в которых гидроксильная группа защищена с помощью Pg согласно способам, известным специалисту. Эти способы включают, в частности, использование дигидропирана в условиях кислотного катализа в растворителях, таких как дихлорметан. Соединения формулы (XXV) могут быть получены замещением брома в соединениях формулы (XXIII) на аминогруппу в соединениях формулы (XXIV) в присутствии минерального основания, такого как карбонат натрия, в растворителях, таких как диметилформамид или толуол, при температуре от 0 Соединения формулы (XXVI) могут быть получены путем окисления гидроксильной группы, находящейся на циклической части соединений формулы (XXV), например, в присутствии оксалилхлорида, диметилсульфоксида и органического основания, такого как триэтиламин или диизопропиламид, или хромсодержащего комплекса, при температуре от -78 Полученные таким образом соединения формулы (XXVI) подвергают взаимодействию с соединениями формулы (V) в соответствии с тем, как описано со ссылкой на схему 1 (стадия восстановительного аминирования). Согласно другому варианту способа, представленного на схеме 1, в случае, когда соединения формулы (I) содержат в качестве группы R4 группу формулы (а) циклогексилового типа, т.е. группу формулы (а), в которой р=2 и X=-C(R6)(R7)-, где R6 обозначает группу -OR8, причем R7 и R8 имеют значения, указанные выше, то соединения формулы (I) можно получить, следуя схеме 9. Схема 9:
Следуя схеме 9, соединения формулы (XXVIII) могут быть получены путем реакции восстановительного аминирования между соединениями формулы (XXVII), доступными в продаже, и соединениями формулы (V), в условиях, которые описаны со ссылкой на схему 1. Освобождение оксогруппы от защитной группы в соединении формулы (XXVIII), осуществляемое в присутствии кислоты, такой как хлористоводородная кислота или пиридинийтозилат, в тетрагидрофуране или ацетоне, приводит к получению соединения формулы (XXIX). Соединения формулы (Ie) получают восстановлением соединений формулы (XXIX) в условиях, которые описаны со ссылкой на схему 7. Когда R8 отличается от атома водорода, осуществляют функционализацию соединений формулы (Ie), например, алкилируя в присутствии основания, такого как гидрид натрия, производным группы R8, содержащим удаляемую группу Lg, и получают соединения формулы (If). Согласно другому варианту способа, представленного на схеме 1, в случае, когда соединения формулы (I) содержат в качестве группы R4 группу формулы (а) циклогексильного типа, т.е. группу формулы (а), в которой р=2 и X=-C(R6)(R7)-, где R6 обозначает группу -NR8R9, причем R7, R8 и R9 имеют значения, указанные выше, то получение соединений формулы (I) может быть осуществлено согласно схеме 10. Схема 10:
Следуя схеме 10, соединения формулы (Ig) могут быть получены путем реакции восстановительного аминирования между соединениями формулы (XXIX), описанными со ссылкой на схему 9, и аминами формулы R8R9NH, в условиях, которые описаны со ссылкой на схему 1. В схемах 1-10 исходные соединения и реактивы, если их получение не описано, являются продуктами, доступными в продаже, или описанными в литературе, или же могут быть получены согласно способам, описанным в литературе или известным для специалиста. Настоящее изобретение относится также к соединениям формул (VI), (VIII), (IX), (XIId), (XXVIII) и (XXIX), пригодным в качестве промежуточных продуктов синтеза соединений формулы (I). Другие соединения, пригодные в качестве промежуточных продуктов синтеза соединений формулы (I) и составляющие часть изобретения, являются соединениями формул (II),(IV),(V), (X),(XI), (XIIa), (XIIb), (XIIIa) и (XIVa), в которых: n=1, Ra и Ra’, одинаковые или различные, обозначают атом водорода или алкил или циклоалкил, а Rb и Rb’ вместе с атомами углерода цикла, к которому они присоединены, образуют углеродный мостик, содержащий 4-5 звеньев (t=1 или 2). Следующие ниже примеры описывают получение некоторых соединений согласно изобретению. Эти примеры не носят ограничивающий характер и служат только иллюстрацией настоящего изобретения. Номера соединений, указанные в примерах, являются номерами, указанными в приведенной ниже таблице, которая иллюстрирует химическую структуру и физические свойства соединений согласно изобретению. Пример 1: N-{(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}пиперидин-4-амин (соединение 1.1: трет-бутил-4-(гидроксиметил)-4-фенилпиперидин-1-карбоксилат. Растворяют в атмосфере азота 48 г 1-(трет-бутоксикарбонил)-4-фенилпиперидин-4-карбоновой кислоты, доступной в продаже, в 437 мл безводного тетрагидрофурана. Среду охлаждают до -20 1.2: трет-бутил-4-{[(метилсульфонил)окси]метил}-4-фенилпиперидин-1-карбоксилат. Помещают при 0 1.3: трет-бутил-4-циклогексил-4-{[(метилсульфонил)окси]метил}пиперидин-1-карбоксилат. В реактор помещают 15 г трет-бутил-4-{[(метилсульфонил)окси]метил}-4-фенилпиперидин-1-карбоксилата в 406 мл этанола, затем добавляют 4,18 г 5%-ного родия на угле. Реактор встряхивают в течение 4 часов при 30 1.4: трет-бутил-4-циклогексил-4-(1Н-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-карбоксилат. Вводят в атмосфере азота 7,83 г трет-бутил-4-циклогексил-4-{[(метилсульфонил)окси]метил}пиперидин-1-карбоксилата и 5,68 г 1,2,4-триазола натрия в сосуд емкостью 100 мл. Прибавляют 42 мл диметилформамида. После проведения реакции в микроволновой печи при мощности 150 Вт, температуре 150 1.5: 4-циклогексил-4-(1Н-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин. Помещают 11,2 г трет-бутил-4-циклогексил-4-(1Н-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-карбоксилата в 80 мл 4N хлористоводородной кислоты в диоксане. Реакционную среду перемешивают в течение 16 часов при комнатной температуре. После выпаривания досуха центрифугируют полученный осадок и промывают диэтиловым эфиром. Полученный гидрохлорид сушат над Р2О5 при пониженном давлении. Получают 9,65 г 4-циклогексил-4-(1Н-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидина. 1.6: 9Н-флуорен-9-илметил-{(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1Н-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}карбамат. Солюбилизируют 2,98 г 4-циклогексил-4-(1Н-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидина в 100 мл дихлорметана в присутствии 5,06 г 4-хлор-D-Fmoc-фенилаланина, 1,62 г гидроксибензотриазола, 2,3 г гидрохлорида 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида и 2,3 мл диизопропилэтиламина. Смесь перемешивают 16 часов при комнатной температуре. После выпаривания досуха остаток промывают насыщенным водным раствором хлорида аммония, затем водой. После сушки над Na2SO4 и концентрирования досуха, сырой полученный продукт хроматографируют, элюируя с градиентом метанола в дихлорметане, изменяющимся от 0% до 3%. Получают 7,8 г 9Н-флуорен-9-илметил-{(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1Н-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}карбамата 1.7: (2R)-3-(4-хлорфенил)-1-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-1-оксопропан-2-амин. Солюбилизируют 6,98 г 9Н-флуорен-9-илметил-{(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1Н-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}карбамата в 82 мл дихлорметана, затем прибавляют 10,6 мл пиперидина. Перемешивают при комнатной температуре в течение 16 часов в атмосфере азота. После упаривания реакционной среды сырой полученный продукт хроматографируют, элюируя с градиентом метанол/гидроксид аммония в дихлорметане, изменяющимся от 99/1/0,1 до 90/10/1, и получают 4,19 г (2R)-3-(4-хлорфенил)-1-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-оксопропан-2-амина. 1.8: трет-бутил-4-({(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}амино)пиперидин-1-карбоксилат. Солюбилизируют 0,20 г (2R)-3-(4-хлорфенил)-1-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-оксопропан-2-амина в 2,3 мл дихлорметана в присутствии 0,93 г N-Вос-пиперидона. Перемешивание поддерживают 10 минут при 0 1.9: гидрохлорид N-{(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}пиперидин-4-амина. Помещают 0,29 г трет-бутил-4-({(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}амино)пиперидин-1-карбоксилата в 1,17 мл 4N хлористоводородной кислоты в диоксане. Реакционную среду растирают в течение 20 минут при комнатной температуре, затем полученный осадок центрифугируют и промывают диэтиловым эфиром. Полученный гидрохлорид сушат над Р2О5 при пониженном давлении. Получают 0,26 г гидрохлорида трет-бутил-N-{(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}пиперидин-4-амина в виде твердого вещества белого цвета. Т.плавления=255 Пример 2: N-{(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}циклогексанамин (соединение Солюбилизируют 0,25 г (2R)-3-(4-хлорфенил)-1-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-оксопропан-2-амина, полученного на стадии 1.7, в 2,9 мл дихлорметана в присутствии 0,06 г циклогексанона. Реакционную среду охлаждают до 0 Т.плавления=60 Пример 3: 2-[4-({(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}амино)пиперидин-1-ил]этанол (соединение 3.1: 2-(2-бромэтокси)тетрагидро-2Н-пиран. Помещают 3,97 мл бромэтанола в 44 мл тетрагидрофурана. Раствор охлаждают до -10 3.2: 1-[2-(тетрагидро-2Н-пиран-2-илокси)этил]пиперидин-4-ол. Растворяют в атмосфере азота 2,72 г 2-(2-бромэтокси)тетрагидро-2Н-пирана, 1,31 г 4-гидроксипиперидина и 2,33 г карбоната калия в 130 мл диметилформамида. После перемешивания в течение 16 часов добавляют 1,31 г 4-гидроксипиперидина и 2,33 г карбоната калия. Перемешивание продолжают 72 часа. После водного гидролиза экстрагируют дихлорметаном до истощения водной фазы. Органические фазы промывают водой, сушат над Na2SO4 и концентрируют досуха. Полученный сырой продукт хроматографируют на силикагеле, элюируя с градиентом метанол/гидроксид аммония в дихлорметане, изменяющимся от 0% до 90/10/1, и получают 1,25 г 1-[2-(тетрагидро-2Н-пиран-2-илокси)этил]пиперидин-4-ола. 3.3: 1-[2-(тетрагидро-2Н-пиран-2-илокси)этил]пиперидин-4-он. Помещают 0,68 мл оксалилхлорида в 15 мл дихлорметана и смесь охлаждают до -78 3.4: N-{(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}-1-{2-(тетрагидро-2Н-пиран-2-илокси)этил]пиперидин-4-амин. Солюбилизируют 0,30 г (2R)-3-(4-хлорфенил)-1-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-оксопропан-2-амина, полученного на стадии 1.7, в 3,5 мл дихлорметана в присутствии 0,16 г 1-[2-(тетрагидро-2Н-пиран-2-илокси)этил]пиперидин-4-она и оставляют для перемешивания в течение 30 минут при 0 3.5: 2-[4-({(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}амино)пиперидин-1-ил]этанол. Помещают 0,32 г N-{(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}-1-[2-(тетрагидро-2Н-пиран-2-илокси)этил]пиперидин-4-амина в 1,05 мл 4N хлористоводородной кислоты в диоксане. Реакционную среду перемешивают в течение 18 часов при комнатной температуре. Полученный осадок центрифугируют и промывают диэтиловым эфиром. Полученный гидрохлорид сушат над Р2О5 при пониженном давлении. Получают 0,21 г гидрохлорида 2-[4-({(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}амино)пиперидин-1-ил]этанола в виде твердого вещества белого цвета. Т.плавления=257 Пример 4: N-{(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}тетрагидро-2Н-пиран-4-амин (соединение Солюбилизируют 0,25 г (2R)-3-(4-хлорфенил)-1-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-оксопропан-2-амина, полученного на стадии 1.7, в 2,9 мл дихлорметана в присутствии 0,06 г тетрагидро-4Н-пиран-4-она. Реакционную среду охлаждают до 0 Т.плавления =75 ЯМР 1Н (200 МГц, CDCl3): 7,96 (с, 1H), 7,90 (с, 1H), 7,25 (д, J=8 Гц, 2H), 7,14 (д, J=8 Гц, 2H), 4,18-2,10 (м, 14H), 2,05-0,82 (м, 19H). Элементный анализ: Найдено: %С=64,14, %Н=7,69, %N=13,22 Рассчитано: %С=64,43, %Н=7,89, %N=13,42 Пример 5: Гидрохлорид N-{(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[3-циклогексил-3-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)-8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил]-2-оксоэтил}пиперидин-4-амина (соединение 5.1: (2R,5S)-1-бензилпирролидин-2,5-диметанол. Помещают в сосуд в атмосфере азота 64,84 мл литийалюминийгидрида (1N раствор в диэтиловом эфире) при температуре 0 5.2: (2R,5S)-бис(хлорметил)-1-бензилпирролидин Солюбилизируют 4,5 г (2R,5S)-1-бензилпирролидин-2,5-диметанола в 68 мл толуола, затем добавляют при 0 5.3: 8-бензил-3-фенил-8-азабицикло[3.2.1]октан-3-карбонитрил. Солюбилизируют 10 г (2R,5S)-бис(хлорметил)-1-бензилпирролидина в 171 мл диметилформамида и прибавляют 5,2 мл фенилацетонитрила. Затем порциями вводят 4,07 г гидрида натрия и реакционную среду перемешивают в течение 3 часов при комнатной температуре, и в течение 1 часа при 100 5.4: 8-бензил-3-фенил-8-азабицикло[3.2.1]октан-3-карбоновая кислота. Вводят 8,9 мл серной кислоты и 4,15 мл воды к 7,75 г 8-бензил-3-фенил-8-азабицикло[3.2.1]октан-3-карбонитрила. Нагревают при 170 5.5: 3-фенил-8-азабицикло[3.2.1]октан-3-карбоновая кислота. Солюбилизируют 1 г 8-бензил-3-фенил-8-азабицикло[3.2.1]октан-3-карбоновой кислоты в 19,5 мл метанола и добавляют 1,86 г формиатаммония и 0,5 г 10%-ного Pd/C (50% в Н2О). Нагревают с обратным холодильником в течение 2 часов. После фильтрации концентрируют досуха. Получают 0,68 г 3-фенил-8-азабицикло[3.2.1]октан-3-карбоновой кислоты, которую используют без очистки в последующем синтезе. 5.6: 8-(трет-бутоксикарбонил)-3-фенил-8-азабицикло[3.2.1]октан-3-карбоновая кислота. Солюбилизируют 0,68 г 3-фенил-8-азабицикло[3.2.1]октан-3-карбоновой кислоты в смеси 15 мл тетрагидрофурана и 8,85 мл 1N водного раствора гидроксида натрия. После 15 минут перемешивания добавляют 0,95 г трет-бутилбикарбоната. Перемешивание продолжают в течение 18 часов. Затем охлаждают реакционную среду до 0 5.7: трет-бутил-3-(гидроксиметил)-3-фенил-8-азабицикло[3.2.1]октан-8-карбоксилата. Помещают в атмосфере азота 0,27 г 8-(трет-бутоксикарбонил)-3-фенил-8-азабицикло[3.2.1]октан-3-карбоновой кислоты в 4 мл тетрагидрофурана при 0 5.8: трет-бутил-3-{[(метилсульфонил)окси]метил}-3-фенил-8-азабицикло[3.2.1]октан-8-карбоксилат. Помещают в атмосфере азота при 0 5.9: трет-бутил-3-циклогексил-3-{[(метилсульфонил)окси]метил}-8-азабицикло[3.2.1]октан-8-карбоксилат. Помещают в реактор, находящийся под высоким давлением, 0,17 г трет-бутил-3-{[(метилсульфонил)окси]метил}-3-фенил-8-азабицикло[3.2.1]октан-8-карбоксилата, солюбилизируют в этаноле и добавляют 0,22 г 5%-го Rh/C. Реактор, в котором давление водорода составляет 110 бар, встряхивают в течение 6 часов. Реакционную среду фильтруют и концентрируют досуха. Получают 0,14 г трет-бутил-3-циклогексил-3-{[(метилсульфонил)окси]метил}-8-азабицикло[3.2.1]октан-8-карбоксилата, используемого без очистки в последующем синтезе. 5.10: трет-бутил-3-циклогексил-3-(1Н-1,2,4-триазол-1-илметил)окси]метил}-8-азабицикло[3.2.1]октан-8-карбоксилат. Помещают 0,09 г трет-бутил-3-циклогексил-3-{[(метилсульфонил)окси]метил}-8-азабицикло[3.2.1]октан-8-карбоксилата в 0,6 мл НМРА в присутствии 0,063 г 1,2,4-триазола натрия. После осуществления реакции в микроволновой печи при 140 5.11: 3-циклогексил-3-(1Н-1,2,4-триазол-1-илметил)-8-азабицикло[3.2.1]октан. Помещают 0,05 г трет-бутил-3-циклогексил-3-(1Н-1,2,4-триазол-1-илметил)окси-8-азабицикло[3.2.1]октан-8-карбоксилата в 0,6 мл 4N хлористоводородной кислоты в диоксане. Реакционную среду перемешивают в течение 5 часов при комнатной температуре. После упаривания досуха получают 0,05 г 3-циклогексил-3-(1Н-1,2,4-триазол-1-илметил)-8-азабицикло[3.2.1]октана, который используется в дальнейшем синтезе без очистки. 5.12: метил-N-[1-(трет-бутоксикарбонил)пиперидин-4-ил]-4-хлор-D-фенилаланинат Солюбилизируют 10 г метилового эфира п-D-хлорфенилаланина в 248 мл дихлорметана в присутствии 8,8 г N-Boc-пиперидона и 14,4 г триацетоксиборгидрида натрия в атмосфере азота. Перемешивание поддерживают в течение 18 часов при комнатной температуре. После введения метанола и упаривания досуха сырой продукт поглощают насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и экстрагируют этилацетатом до истощения водной фазы. После сушки над MgSO4 и концентрирования досуха получают 15,87 г метил-N-[1-(трет-бутоксикарбонил)пиперидин-4-ил]-4-хлор-D-фенилаланината. 5.13: N-[1-(трет-бутоксикарбонил)пиперидин-4-ил]-4-хлор-D-фенилаланин. Солюбилизируют 15,8 г метил-N-[1-(трет-бутоксикарбонил)пиперидин-4-ил]-4-хлор-D-фенилаланината в 200 мл смеси тетрагидрофуран/вода (1/1) и добавляют 3,35 г гидрата гидроксида лития. Перемешивание осуществляют в течение 16 часов при комнатной температуре. Прибавляют сульфат калия до установления рН 7. Полученный осадок центрифугируют и промывают диэтиловым эфиром. После сушки над Р2О5 получают 11,38 г N-[1-(трет-бутоксикарбонил)пиперидин-4-ил]-4-хлор-D-фенилаланина. 5.14: трет-бутил-4-({(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[3-циклогексил-3-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)-8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил]-2-оксоэтил}амино)пиперидин-1-карбоксилат. Солюбилизируют 0,05 г 3-циклогексил-3-(1Н-1,2,4-триазол-1-илметил)-8-азабицикло[3.2.1]октана, полученного на стадии 5.11, в 2,4 мл дихлорметана в присутствии 0,083 г N-[1-(трет-бутоксикарбонил)пиперидин-4-ил]-4-хлор-D-фенилаланина, полученного на стадии 5.13, 0,029 г гидроксибензотриазола, 0,041 г гидрохлорида 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида и 0,09 мл диизопропилэтиламина. Смесь перемешивают в течение 16 часов при комнатной температуре. После выпаривания досуха остаток поглощают 1N водным раствором гидроксида натрия и этилацетата. Экстрагируют этилацетатом до истощения водной фазы. Органическую фазу промывают водой, затем насыщенным водным раствором хлорида натрия. После сушки над MgSO4 и концентрирования досуха, полученный сырой продукт хроматографируют, элюируя с градиентом метанола в дихлорметане, изменяющимся от 0% до 10%. Получают 0,066 г трет-бутил-4-({(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[3-циклогексил-3-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)-8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил]-2-оксоэтил}амино)пиперидин-1-карбоксилата. 5.15: N-{(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[3-циклогексил-3-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)-8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил]-2-оксоэтил}пиперидин-4-амин. Помещают 0,066 г трет-бутил-4-({(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[3-циклогексил-3-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)-8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил]-2-оксоэтил}амино)пиперидин-1-карбоксилата в 0,4 мл 4N хлористоводородной кислоты в диоксане. Реакционную среду перемешивают в течение 4 часов при комнатной температуре. После выпаривания досуха остаток поглощают 1N водным раствором гидроксида натрия и этилацетатом. Экстрагируют этилацетатом до истощения водной фазы. Органическую фазу промывают водой, затем насыщенным водным раствором хлорида натрия. После сушки над MgSO4 и концентрирования досуха, полученный сырой продукт хроматографируют, элюируя смесью дихлорметана с метанолом 97,5/2,5, затем смесью дихлорметан/метанол/гидроксид аммония 9/1/0,1. Получают 0,020 г N-{(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[3-циклогексил-3-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)-8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил]-2-оксоэтил}пиперидин-4-амина. 5.16: гидрохлорид N-{(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[3-циклогексил-3-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)-8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил]-2-оксоэтил}пиперидин-4-амина. Помещают 0,02 г N-{(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[3-циклогексил-3-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)-8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил]-2-оксоэтил}пиперидин-4-амина в 0,4 мл дихлорметана и добавляют 0,74 мл 0,1N хлористоводородной кислоты в изопропаноле. После упаривания досуха остаток поглощают водой и раствор лиофилизуют. Получают 0,024 г гидрохлорида N-{(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[3-циклогексил-3-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)-8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил]-2-оксоэтил}пиперидин-4-амина. Т.плавления >270 Пример 6: Гидрохлорид 1-бензоил-N-{(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}пиперидин-4-амина (соединение 6.1: 1-бензоил-N-{(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}пиперидин-4-амин. Солюбилизируют 0,19 г (2R)-3-(4-хлорфенил)-1-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-оксопропан-2-амина, полученного на стадии 1.7, в 2,3 мл дихлорметана в присутствии 0,12 г 1-бензоилпиперидин-4-она. Прибавляют в атмосфере азота 0,22 г триацетоксиборгидрида. Перемешивание осуществляют в течение 18 часов при комнатной температуре. После гидролиза насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия, экстрагируют дихлорметаном до истощения водной фазы. Органическую фазу промывают водой, затем насыщенным водным раствором хлорида натрия. После сушки над MgSO4 и концентрирования досуха, полученный сырой продукт хроматографируют на силикагеле, элюируя с градиентом метанола в дихлорметане, изменяющимся от 0% до 10%. Получают 0,17 г 1-бензоил-N-{(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}пиперидин-4-амина. 6.2: Гидрохлорид 1-бензоил-N-{(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}пиперидин-4-амина. Помещают 0,19 г 1-бензоил-N-{(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}пиперидин-4-амина в 2 мл метанола и добавляют 2,7 мл 0,1N хлористоводородной кислоты в изопропаноле. После выпаривания досуха реакционную среду растирают, затем центрифугируют выделившийся осадок и промывают диэтиловым эфиром. Полученный гидрохлорид сушат над Р2О5 при пониженном давлении. Получают 0,17 г гидрохлорида 1-бензоил-N-{(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}пиперидин-4-амина в виде твердого вещества белого цвета. Т. плавления >200 Пример 7: Гидрохлорид N-{(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}-4-(1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-ил)циклогексанамина (соединение 7.1: N-{(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}-1,4-диоксаспиро[4.5]декан-8-амин. Солюбилизируют 0,65 г (2R)-3-(4-хлорфенил)-1-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-1-оксопропан-2-амина, полученного на стадии 1.7, в 15 мл дихлорметана в присутствии 0,3 г ацеталя 1,4-циклогександионмоноэтилена. Добавляют в атмосфере азота 0,63 г триацетоксиборгидрида натрия. Перемешивание осуществляют в течение 48 часов при комнатной температуре. После гидролиза насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия, экстрагируют дихлорметаном до истощения водной фазы. Органическую фазу промывают водой, затем насыщенным водным раствором хлорида натрия. После сушки над MgSO4 и концентрирования досуха, полученный сырой продукт хроматографируют на силикагеле, элюируя смесью дихлорметана с метанолом 95/5. Получают 0,85 г N-{(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}-1,4-диоксаспиро[4.5]декан-8-амина. 7.2: 4–({(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}амино)циклогексанон. Солюбилизируют 0,86 г N-{(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}-1,4-диоксаспиро[4.5]декан-8-амина в 25 мл 6N водного раствора хлористоводородной кислоты и нагревают при 60 7.3: N-({(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}-4-(1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-ил)циклогексанамин. Солюбилизируют 0,35 г 4–({(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}амино)циклогексанона в 6,7 мл дихлорметана в присутствии 0,09 г изоиндолина. Добавляют в атмосфере азота 0,63 г триацетоксиборгидрида натрия. Перемешивание осуществляют в течение 18 часов при комнатной температуре. После гидролиза 1N водным раствором гидроксида натрия, экстрагируют дихлорметаном до истощения водной фазы. После сушки над MgSO4 и концентрирования досуха, полученный сырой продукт хроматографируют на силикагеле, элюируя смесью дихлорметана с метанолом 9/1. Получают 0,2 г N-({(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}-4-(1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-ил)циклогексанамина. 7.4 Гидрохлорид N-{(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}-4-(1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-ил)циклогексанамина. Помещают 0,2 г N-({(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}-4-(1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-ил)циклогексанамина в 5 мл метанола и добавляют 3,18 мл 0,1 N хлористоводородной кислоты в изопропаноле. После выпаривания досуха реакционную среду растирают в диэтиловом эфире, затем выделившийся осадок центрифугируют и промывают диэтиловым эфиром. Полученный гидрохлорид сушат над Р2О5 при пониженном давлении. Получают 0,15 г гидрохлорида N-{(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}-4-(1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-ил)циклогексанамина в виде твердого вещества белого цвета. Т.плавления=215 Пример 8: Гидрохлорид N-{(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}-8-метил-8-азабицикло[3.2.1]октан-3-амина (соединение 8.1: N-{(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}-8-метил-8-азабицикло[3.2.1]октан-3-амин. Солюбилизируют 0,30 г (2R)-3-(4-хлорфенил)-1-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-оксопропан-2-амина, полученного на стадии 1.7, в 3,2 мл дихлорметана в присутствии 0,11 г тропинона. Затем добавляют в атмосфере азота 0,30 г триацетоксиборгидрида натрия. Перемешивание осуществляют в течение 18 часов при комнатной температуре. После гидролиза 0,5N водным раствором гидроксида натрия среду экстрагируют этилацетатом до истощения водной фазы. Органическую фазу промывают водой, затем насыщенным водным раствором хлорида натрия. После сушки над MgSO4 и концентрирования досуха, полученный сырой продукт хроматографируют на силикагеле, элюируя смесью дихлорметан/метанол/гидроксид аммония, изменяющейся от 95/5/0 до 90/10/0,1. Получают 0,145 г N-{(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}-8-метил-8-азабицикло[3.2.1]октан-3-амина. 8.2: Гидрохлорид N-{(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}-8-метил-8-азабицикло[3.2.1]октан-3-амина. Помещают 0,145 г N-{(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}-8-метил-8-азабицикло[3.2.1]октан-3-амина в 2 мл дихлорметана и добавляют 5,2 мл 0,1N хлористоводородной кислоты в изопропаноле. После выпаривания досуха реакционную среду поглощают этилацетатом и растирают. Затем выделившийся осадок центрифугируют и промывают этилацетатом. Полученный гидрохлорид сушат над Р2О5 при пониженном давлении. Получают 0,095 г гидрохлорида N-{(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}-8-метил-8-азабицикло[3.2.1]октан-3-амина. Т.плавления=262 Пример 9: Гидрохлорид N-бензил–4-({(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}амино)-N-метилциклогексанкарбоксамида (соединение 9.1: N-бензил-4-гидрокси-N-метилциклогексанкарбоксамид. Солюбилизируют 2,0 г 4-гидроксициклогексанкарбоновой кислоты в 69 мл дихлорметана в присутствии 3,58 мл N-метилбензиламина, 3,74 г гидроксибензотриазола, 5,32 г гидрохлорида 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида и 4,94 мл диизопропилэтиламина. Смесь перемешивают 16 часов при комнатной температуре. После гидролиза добавляют 14 мл 1N водного раствора хлористоводородной кислоты. Экстрагируют дихлорметаном до истощения водной фазы. Органическую фазу промывают водой, затем насыщенным водным раствором хлорида натрия. После сушки над MgSO4 и концентрирования досуха полученный сырой продукт хроматографируют, элюируя с градиентом метанола в дихлорметане, изменяющимся от 0% дл 10%. Получают 3,57 г N-бензил-4-гидрокси-N-метилциклогексанкарбоксамида (смесь стереоизомеров цис и транс). 9.2: N-бензил-N-метил-4-оксоциклогексанкарбоксамид Солюбилизируют 3,57 г N-бензил-4-гидрокси-N-метилциклогесанкарбоксамида в 50 мл диметилсульфоксида в присутствии 12,07 мл триэтиламина. Добавляют по каплям комплекс триоксида серы с пиридином, растворенного в 25 мл диметилсульфоксида, наблюдая за тем, чтобы температура реакционной среды не превышала 25 9.3: N-бензил-4-({(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}амино)-N-метилциклогексанкарбоксамид. Солюбилизируют 0,30 г (2R)-3-(4-хлорфенил)-1-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-1-оксопропан-2-амина, полученного на стадии 1.7, в 7 мл дихлорметана в присутствии 0,26 г N-бензил-N-метил-4-оксоциклогексанкарбоксамида, полученного на стадии 9.2. Затем прибавляют в атмосфере азота 0,30 г триацетоксиборгидрида натрия. Перемешивают 18 часов при комнатной температуре. После гидролиза насыщенным водным раствором карбоната натрия среду экстрагируют дихлорметаном до истощения водной фазы. Органическую фазу промывают водой, затем насыщенным водным раствором хлорида натрия. После сушки над MgSO4 и концентрирования досуха, полученный сырой продукт хроматографируют на силикагеле, элюируя смесью дихлорметан/ацетон/метанол/, изменяющейся от 100/0/0 до 75/25/5. Получают 0,36 г и 0,090 г N-бензил-4-({(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}амино)-N-метилциклогексанкарбоксамида в форме стереоизомеров (R,цис) и (R,транс) не установленной конфигурации. 9.4: гидрохлорид N-бензил-4-({(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}амино)-N-метилциклогексанкарбоксамида. Помещают 0,36 г N-бензил-4-({(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}амино)-N-метилциклогексанкарбоксамида в виде чистого стереоизомера (R,цис) или (R,транс) в 2 мл дихлорметана и добавляют 5,2 мл 0,1N хлористоводородной кислоты в изопропаноле. После выпаривания досуха реакционную среду поглощают этилацетатом и растирают. Образовавшийся осадок центрифугируют и промывают этилацетатом. Полученный гидрохлорид сушат над Р2О5 при пониженном давлении. Получают 0,095 гидрохлорида N-бензил-4-({(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}амино)-N-метилциклогексанкарбоксамида в форме чистого стереоизомера (R,цис) или (R,транс). Т.плавления=160 Пример 10: Гидрохлорид N-{(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}-4-(3-метил–1,2,4-оксадиазол-5-ил)циклогексанамина (соединение 10.1: 4-оксоциклогексанкарбоновая кислота. Солюбилизируют 8,5 г 4-оксоциклогексанэтилкарбоксилата в 68 мл метанола и 45 мл воды. Добавляют при 0 10.2: N-{[(4-оксоциклогексил)карбонил]окси}этанимидамин. Солюбилизируют 2,0 г 4-оксоциклогексанкарбоновой кислоты в 70 мл дихлорметана в присутствии 1,15 г N-гидроксиэтанимидамида, 1,90 г гидроксибензотриазола и 1,95 г диизопропилкарбодиимида. Смесь перемешивают 16 часов при комнатной температуре. После гидролиза добавляют 1N водный раствор гидроксида натрия до установления рН 12. Экстрагируют дихлорметаном до истощения водной фазы. После сушки над MgSO4 и концентрирования досуха полученный сырой продукт поглощают 10 мл этилацетата. Диизопропилкарбамид фильтруют, и фильтрат концентрируют. Получают 1,38 г N-{[(4-оксоциклогексил)карбонил]окси}этанимидамина. 10.3: 4-(3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)циклогексанон. Солюбилизируют 1,38 г N-{[(4-оксоциклогексил)карбонил]окси}этанимидамида в 58 мл этанола и 22 мл воды. Добавляют 1,37 г ацетата натрия. Реакционную среду нагревают при 90 10.4: N-{(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}-4-(3-метил–1,2,4-оксадиазол-5-ил)циклогексанамин. Солюбилизируют 0,30 г (2R)-3-(4-хлорфенил)-1-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-1-оксопропан-2-амина, полученного на стадии 1.7, в 7 мл дихлорметана в присутствии 0,19 г 4-(3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)циклогексанона, полученного на стадии 10.3. Затем прибавляют в атмосфере азота 0,30 г триацетоксиборгидрида натрия. Перемешивают 18 часов при комнатной температуре. После гидролиза насыщенным водным раствором карбоната натрия среду экстрагируют дихлорметаном до истощения водной фазы. Органическую фазу промывают водой, затем насыщенным водным раствором хлорида натрия. После сушки над MgSO4 и концентрирования досуха, полученный сырой продукт хроматографируют на силикагеле, элюируя смесью дихлорметан/ацетон/метанол, изменяющейся от 100/0/0 до 70/25/5. Получают 0,26 г и 0,11 г N-{(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}-4-(3-метил–1,2,4-оксадиазол-5-ил)циклогексанамина в форме стереоизомеров (R,цис) и (R,транс) не установленной конфигурации. 10.5: гидрохлорид N-{(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}-4-(3-метил–1,2,4-оксадиазол-5-ил)циклогексанамина. Помещают 0,25 г N-{(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}-4-(3-метил–1,2,4-оксадиазол-5-ил)циклогексанамина в виде чистого стереоизомера (R,цис) или (R,транс) в 2 мл метанола и добавляют 4,32 мл 0,1N хлористоводородной кислоты в изопропаноле. После выпаривания досуха реакционную среду поглощают диэтиловым эфиром и растирают. Полученный осадок центрифугируют и промывают диэтиловым эфиром. Полученный гидрохлорид сушат над Р2О5 при пониженном давлении. Получают 0,27 гидрохлорида N-{(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}-4-(3-метил–1,2,4-оксадиазол-5-ил)циклогексанамина, в форме чистого стереоизомера (R,цис) или (R,транс). Т.плавления >200 Пример 11: Гидрохлорид 4–({(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}амино)-1-(4-фторфенил)циклогексанол (соединение 11.1: 4-(4-фторфенил)-4-гидроксициклогексанон Помещают при -35 11.2: 4–({(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}амино)-1-(4-фторфенил)циклогексанол. Солюбилизируют 0,20 г (2R)-3-(4-хлорфенил)-1-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-1-оксопропан-2-амина, полученного на стадии 1.7, в 4,7 мл дихлорметана в присутствии 0,145 г 4-(4-фторфенил)-4-гидроксициклогексанона, полученного на стадии 11.1. Затем прибавляют в атмосфере азота 0,25 г триацетоксиборгидрида натрия. Перемешивают 18 часов при комнатной температуре. После гидролиза насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия среду экстрагируют дихлорметаном до истощения водной фазы. Органическую фазу промывают водой. После сушки над MgSO4 и концентрирования досуха, полученный сырой продукт хроматографируют на силикагеле, элюируя смесью дихлорметан/ацетон/метанол, изменяющейся от 100/0/0 до 70/25/5. Получают 0,10 г и 0,15 г 4–({(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}амино)-1-(4-фторфенил)циклогексанола в форме стереоизомеров (R,цис) и (R,транс) не установленной конфигурации. 11.3: Гидрохлорид 4–({(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}амино)-1-(4-фторфенил)циклогексанола. Помещают 0,10 г 4-({(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}амино)-1-(4-фторфенил)циклогексанола в виде чистого стереоизомера (R,цис) или (R,транс) в 2 мл метанола и добавляют 4,32 мл 0,1N хлористоводородной кислоты в изопропаноле. После выпаривания досуха реакционную среду поглощают диэтиловым эфиром и растирают. Полученный осадок центрифугируют и промывают диэтиловым эфиром. Полученный гидрохлорид сушат над Р2О5 при пониженном давлении. Получают 0,1 г гидрохлорида 4–({(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}амино)-1-(4-фторфенил)циклогексанола в форме чистого стереоизомера (R,цис) или (R,транс). Т.плавления=150 Пример 12: Гидрохлорид 4–({(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}амино)-N-фенилпиперидин-1-карбоксамид (соединение 12.1: 4-оксо-N-фенилпиперидин-1-карбоксамид. Помещают 0,91 мл фенилизоцианата в 42 мл дихлорметана. Затем добавляют 1,36 г пиперидин-4-она и 2,32 г карбоната калия. После перемешивания в течение 18 часов при комнатной температуре реакционную среду гидролизуют и экстрагируют дихлорметаном до истощения водной фазы. Органическую фазу промывают 1N водным раствором хлористоводородной кислоты. После сушки над MgSO4 и концентрирования досуха, полученный сырой продукт хроматографируют на силикагеле, элюируя с градиентом метанола в дихлорметане от 0% до 1%. Получают 1,85 г 4-оксо-N-фенилпиперидин-1-карбоксамида в виде твердого белого вещества. 12.2: 4–({(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}амино)-N-фенилпиперидин-1-карбоксамид. Солюбилизируют 0,25 г (2R)-3-(4-хлорфенил)-1-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-1-оксопропан-2-амина, полученного на стадии 1.7, в 2,9 мл дихлорметана в присутствии 0,13 г 4-оксо-N-фенилпиперидин-1-карбоксамида, полученного на стадии 12.1. Затем прибавляют в атмосфере азота 0,16 г триацетоксиборгидрида натрия. Перемешивают 18 часов при комнатной температуре. Затем добавляют 0,013 г 4-оксо-N-фенилпиперидин-1-карбоксамида и 0,016 г триацетоксиборгидрида натрия в атмосфере азота. Перемешивание продолжают 24 часа. После гидролиза 1N водным раствором гидроксида натрия среду экстрагируют дихлорметаном до истощения водной фазы. Органическую фазу промывают водой. После сушки над MgSO4 и концентрирования досуха, полученный сырой продукт хроматографируют на силикагеле, элюируя смесью дихлорметан/этилацетат/метанол/гидроксид аммония, изменяющейся от 95/5/0,1/0 до 85/15/3/0,3. Получают 0,35 г 4–({(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}амино)-N-фенилпиперидин-1-карбоксамида. 12.3: гидрохлорид 4–({(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}амино)-N-фенилпиперидин-1-карбоксамида. Помещают 0,35 г 4–({(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}амино)-N-фенилпиперидин-1-карбоксамида в 2 мл этилацетата и добавляют 0,32 мл 2N раствора хлористоводородной кислоты в диэтиловом эфире. После выпаривания досуха реакционную среду поглощают этилацетатом и растирают. Образовавшийся осадок центрифугируют и промывают этилацетатом. Полученный гидрохлорид сушат над Р2О5 при пониженном давлении. Получают 0,1 г гидрохлорида 4–({(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}амино)-N-фенилпиперидин-1-карбоксамида. Т.плавления=198 Пример 13: Гидрохлорид 3-[4–({(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}амино)циклогексил]-1,3-оксазолидин-2-она (соединение 13.1: 2-(1,4-диоксаспиро[4.5]дец-8-иламино)этанол. Солюбилизируют 3,12 г 1,4-диоксаспиро[4.5]декан-8-она в 80 мл дихлорметана в присутствии 1,16 г этаноламина. Прибавляют затем в атмосфере азота 6,75 г триацетоксиборгидрида натрия. Перемешивают 18 часов при комнатной температуре. После гидролиза 1N водным раствором гидроксида натрия экстрагируют дихлорметаном до истощения водной фазы. После сушки над MgSO4 и концентрирования досуха получают 4,0 г 2-(1,4-диоксаспиро[4.5]дец-8-иламино)этанола, который используют без очистки в последующем синтезе. 13.2: 3-(1,4-диоксаспиро[4.5]дец-8-ил)-1,3-оксазолидин-2-он. Помещают в атмосфере азота при 0 13.3: 3-(4-оксоциклогексил)-1,3-оксазолидин-2-он. Солюбилизируют 0,75 г 3-(1,4-диоксаспиро[4.5]дец-8-ил)-1,3-оксазолидин-2-она в 27,5 мл 6N HCl. Реакционную среду нагревают при 65 13.4: 3-[4–({(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}амино)циклогексил]-1,3-оксазолидин-2-он. Солюбилизируют 0,26 г (2R)-3-(4-хлорфенил)-1-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-1-оксопропан-2-амина, полученного на стадии 1.7, в 6 мл дихлорметана в присутствии 0,12 г 3-(4-оксоциклогексил)-1,3-оксазолидин-2-она, полученного на стадии 13.3. Затем прибавляют в атмосфере азота 0,17 г триацетоксиборгидрида натрия. Перемешивают 18 часов при комнатной температуре. После гидролиза насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия среду экстрагируют дихлорметаном до истощения водной фазы. Органическую фазу промывают водой, затем насыщенным водным раствором хлорида натрия. После сушки над MgSO4 и концентрирования досуха, полученный сырой продукт хроматографируют на силикагеле, элюируя смесью дихлорметан/ацетон/метанол, изменяющейся от 100/0/0 до 70/25/5. Получают 0,18 г и 0,16 г 3-[4–({(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}амино)циклогексил]-1,3-оксазолидин-2-она в форме стереоизомеров (R,цис) и (R,транс) не установленной конфигурации. 13.5: гидрохлорид 3-[4–({(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}амино)циклогексил]-1,3-оксазолидин-2-она. Помещают 0,18 г 3-[4–({(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}амино)циклогексил]-1,3-оксазолидин-2-она в форме чистого стереоизомера (R,цис) и (R,транс) в 2 мл метанола и добавляют 3,0 мл 0,1N хлористоводородной кислоты в изопропаноле. После выпаривания досуха реакционную среду поглощают диэтиловым эфиром и растирают. Образовавшийся осадок центрифугируют и промывают диэтиловым эфиром. Полученный гидрохлорид сушат над Р2О5 при пониженном давлении. Получают 0,17 г гидрохлорида 3-[4-({(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}амино)циклогексил]-1,3-оксазолидин-2-она в форме чистого стереоизомера (R,цис) или (R,транс) Т.плавления=163 Пример 14: Гидрохлорид 1-[4–({(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}амино)циклогексил]-пирролидин-2-она (соединение 14.1: 1-(1,4-диоксаспиро[4.5]дец-8-ил)пирролидин-2-он. Солюбилизируют 1,8 г 1,4-диоксаспиро[4.5]декан-8-она в 100 мл дихлорметана в присутствии 3,02 г этилкарбоксилата 4-аминобутановой кислоты. Прибавляют затем в атмосфере азота 3,54 г триацетоксиборгидрида натрия и 6,96 мл триэтиламина. Перемешивают 18 часов при комнатной температуре. Получают 1,5 г 1-(1,4-диоксаспиро[4.5]дец-8-ил)пирролидин-2-она. 14.2: 1-(4-оксоциклогексил)пирролидин-2-он Помещают 1,5 г 1-(1,4-диоксаспиро[4.5]дец-8-ил)пирролидин-2-она в 22 мл 6N хлористоводородной кислоты. Реакционную среду перемешивают в течение 18 часов при комнатной температуре, затем гидролизуют 1N водным раствором гидроксида натрия. Экстрагируют дихлорметаном до истощения водной фазы. После сушки над MgSO4 и концентрирования досуха получают 0,45 г 1-(4-оксоциклогексил)пирролидин-2-она, который используют без очистки в последующем синтезе. 14.3: 1-[4–({(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}амино)циклогексил]-пирролидин-2-он. Солюбилизируют 0,34 г (2R)-3-(4-хлорфенил)-1-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-1-оксопропан-2-амина, полученного на стадии 1.7, в 8 мл дихлорметана в присутствии 0,17 г 1-(4-оксоциклогексил)пирролидин-2-она, полученного на стадии 14.2. Затем прибавляют в атмосфере азота 0,25 г триацетоксиборгидрида натрия. Перемешивают 18 часов при комнатной температуре. После гидролиза насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия среду экстрагируют дихлорметаном до истощения водной фазы. Органическую фазу промывают водой, затем насыщенным водным раствором хлорида натрия. После сушки над MgSO4 и концентрирования досуха, полученный сырой продукт хроматографируют на силикагеле, элюируя смесью дихлорметан/ацетон/метанол, изменяющейся от 100/0/0 до 70/25/5. Получают 0,25 г и 0,21 г 1-[4–({(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}амино)циклогексил]-пирролидин-2-она в форме стереоизомеров (R,цис) или (R,транс) не установленной конфигурации. 14.4: гидрохлорид 1-[4–({(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}амино)циклогексил]-пирролидин-2-она. Помещают 0,25 г 1-[4–({(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}амино)циклогексил]пирролидин-2-она в форме чистого стереоизомера (R,цис) или (R,транс) в 2 мл этилацетата и добавляют 0,21 мл 2N хлористоводородной кислоты в диэтиловом эфире. После выпаривания досуха реакционную среду поглощают этилацетатом и растирают. Полученный осадок центрифугируют и промывают этилацетатом. Полученный гидрохлорид сушат над Р2О5 при пониженном давлении. Получают 0,24 г гидрохлорида 1-[4–({(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}амино)циклогексил]-пирролидин-2-она в форме чистого стереоизомера (R,цис) или (R,транс). Т.плавления >200 Пример 15: Гидрохлорид N-{(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}-4-(2-метоксиэтокси)циклогексанамина (соединение 15.1: 8-(2-метоксиэтокси)-1,4-диоксаспиро[4.5]декан. Помещают в атмосфере азота 1,32 г 4-гидроксициклогексанона в 17 мл безводного диметилформамида. Добавляют 0,40 г гидрида натрия. Реакционную среду перемешивают 1 час при комнатной температуре. Затем добавляют 1,57 мл 2-бромметилового эфира. Реакционную среду перемешивают при комнатной температуре в течение 18 часов. Затем снова добавляют 0,2 г гидрида натрия и 0,78 мл 2-бромметилового эфира. Реакционную среду перемешивают 24 часа при комнатной температуре. Затем реакционную среду выливают на лед. Экстрагируют этилацетатом до истощения водной фазы. Органическую фазу промывают водой. После сушки над MgSO4 и концентрирования досуха, полученный сырой продукт хроматографируют на силикагеле, элюируя с градиентом метанола в дихлорметане, изменяющимся от 0% до 2%. Получают 0,77 г 8-(2-метоксиэтокси)-1,4-диоксаспиро[4.5]декана. 15.2: 4-(2-метоксиэтокси)циклогексанон. Помещают 0,77 г 8-(2-метоксиэтокси)-1,4-диоксаспиро[4.5]декана в 11,9 мл 6N хлористоводородной кислоты и нагревают при 60 15.3: N-{(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}-4-(2-метоксиэтокси)циклогексанамина. Солюбилизируют 0,5 г (2R)-3-(4-хлорфенил)-1-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-1-оксопропан-2-амина, полученного на стадии 1.7, в 11,6 мл дихлорметана в присутствии 0,24 г 4-(2-метоксиэтокси)циклогексанона, полученного на стадии 15.2. Затем прибавляют в атмосфере азота 0,37 г триацетоксиборгидрида натрия. Перемешивают 18 часов при комнатной температуре. После гидролиза среду экстрагируют дихлорметаном до истощения водной фазы. Органическую фазу промывают водой, затем насыщенным водным раствором хлорида натрия. После сушки над MgSO4 и концентрирования досуха, полученный сырой продукт хроматографируют на силикагеле, элюируя смесью дихлорметан/ацетон/метанол/, изменяющейся от 100/0/0 до 70/25/5. Получают 0,53 г N-{(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}-4-(2-метоксиэтокси)циклогексанамина в виде смеси стереоизомеров (R,цис) и (R,транс). 15.4: гидрохлорид N-{(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}-4-(2-метоксиэтокси)циклогексанамина. Помещают 0,53 г N-{(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}-4-(2-метоксиэтокси)циклогексанамина в 2 мл этилацетата и добавляют 0,21 мл 0,5N хлористоводородной кислоты в диэтиловом эфире. После выпаривания досуха реакционную среду поглощают этилацетатом и растирают. Образовавшийся осадок центрифугируют и промывают этилацетатом. Полученный гидрохлорид сушат над Р2О5 при пониженном давлении. Получают 0,54 г гидрохлорида N-{(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}-4-(2-метоксиэтокси)циклогексанамина в виде смеси стереоизомеров (R,цис) и (R,транс). Т.плавления=257 Пример 16: Гидрохлорид N-{(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}-1-[(2S)-пиперидин-2-илкарбонил]пиперидин-4-амин (соединение 16.1: трет-бутил(2S)-2-[(4-оксопиперидин-1-ил)карбонил]пиперидин-1-карбоксилат. Помещают 0,68 г пиперидин-4-она в 51 мл дихлорметана в присутствии 1,15 г (2S)-1-(трет-бутоксикарбонил)пиперидин-2-карбоновой кислоты, 0,68 г гидроксибензотриазола, 0,97 г гидрохлорида 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида и 1,79 мл диизопропилэтиламина. Смесь перемешивают 18 часов при комнатной температуре. После выпаривания досуха и гидролиза экстрагируют дихлорметаном до истощения водной фазы. Органическую фазу промывают водой, затем насыщенным водным раствором хлорида натрия. После сушки над MgSO4 и концентрирования досуха, полученный сырой продукт хроматографируют, элюируя с градиентом метанола в дихлорметане от 0% до 10%. Получают 1,56 г трет-бутил(2S)-2-[(4-оксопиперидин-1-ил)карбонил]пиперидин-1-карбоксилата. 16.2: трет-бутил(2S)-2-{[4-({(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}амино)пиперидин-1-ил]карбонил}пиперидин-1-карбоксилат. Солюбилизируют 0,3 г (2R)-3-(4-хлорфенил)-1-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-1-оксопропан-2-амина, полученного на стадии 1.7, в 7 мл дихлорметана в присутствии 0,48 г трет-бутил(2S)-2-[(4-оксопиперидин-1-ил)карбонил]пиперидин-1-карбоксилата, полученного на стадии 16.1. Затем прибавляют в атмосфере азота 0,22 г триацетоксиборгидрида натрия. Перемешивают 18 часов при комнатной температуре. После добавки 0,3 г (2R)-3-(4-хлорфенил)-1-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-1-оксопропан-2-амина и 0,47 г триацетоксиборгидрида натрия реакционную среду перемешивают 24 часа. После гидролиза насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия среду экстрагируют дихлорметаном до истощения водной фазы. Органическую фазу промывают водой, затем насыщенным водным раствором хлорида натрия. После сушки над MgSO4 и концентрирования досуха, полученный сырой продукт хроматографируют на силикагеле, элюируя с градиентом метанола в дихлорметане от 0% до 10%. Получают 0,39 г трет-бутил(2S)-2-{[4-({(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}амино)пиперидин-1-ил]карбонил}пиперидин-1-карбоксилата. 16.3: N-{(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}-1-[(2S)-пиперидин-2-илкарбонил]пиперидин-4-амин. Солюбилизируют 0,39 г трет-бутил(2S)-2-{[4-({(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}амино)пиперидин-1-ил]карбонил}пиперидин-1-карбоксилата в 1 мл диоксана. Добавляют 1,35 мл 4N хлористоводородной кислоты в диоксане. Реакционную среду перемешивают 18 часов при комнатной температуре. После выпаривания досуха, остаток поглощают дихлорметаном. Добавляют насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия. Экстрагируют дихлорметаном до истощения водной фазы. Органическую фазу промывают водой, затем насыщенным водным раствором хлорида натрия. После сушки над MgSO4 и концентрирования досуха, полученный сырой продукт хроматографируют, элюируя смесью дихлорметан/метанол/гидроксид аммония, изменяющейся от 100/0/0 до 90/10/1. Получают 0,30 г N-{(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}-1-[(2S)-пиперидин-2-илкарбонил]пиперидин-4-амина. 16.4: гидрохлорид N-{(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}-1-[(2S)-пиперидин-2-илкарбонил]пиперидин-4-амина. Помещают 0,3 г N-{(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}-1-[(2S)-пиперидин-2-илкарбонил]пиперидин-4-амина в 2 мл дихлорметана и добавляют 2,4 мл 0,2N хлористоводородной кислоты в диэтиловом эфире. После выпаривания досуха реакционную среду поглощают диэтиловым эфиром и растирают. Образовавшийся осадок центрифугируют и промывают диэтиловым эфиром. Полученный гидрохлорид сушат над Р2О5 при пониженном давлении. Получают 0,23 г гидрохлорида N-{(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}-1-[(2S)-пиперидин-2-илкарбонил]пиперидин-4-амина. Т.плавления=207 Пример 17: Гидрохлорид 4–({(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}амино)циклогексанкарбонитрил (соединение 17.1: 4-[(триметилсилил)окси]циклогекс-3-ен-1-карбонитрил. Солюбилизируют 14,2 г 2-(триметилсилокси)-1,3-бутадиена и 5,3 г акрилонитрила в 35 мл безводного толуола. Добавляют 0,11 г гидрохинона и реакционную среду нагревают при 140 17.2: 4-оксоциклогексанкарбонитрил. Помещают 4,0 г 4-[(триметилсилил)окси]циклогекс-3-ен-1-карбонитрила в 7 мл 2%-ного водного раствора серной кислоты. После перемешивания в течение 30 минут реакционную среду гидролизуют насыщенным водным раствором хлорида аммония. Экстрагируют дихлорметаном до истощения водной фазы. Органическую фазу промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия. После сушки над MgSO4 и концентрирования досуха получают 2,6 г 4-оксоциклогексанкарбонитрила, используемого без очистки в дальнейшем синтезе. 17.3: 4–({(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}амино)циклогексанкарбонитрил. Солюбилизируют 1,08 г (2R)-3-(4-хлорфенил)-1-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-1-оксопропан-2-амина, полученного на стадии 1.7, в 25 мл дихлорметана в присутствии 0,615 г 4-оксоциклогексанкарбонитрила, полученного на стадии 17.2. Затем прибавляют в атмосфере азота 1,32 г триацетоксиборгидрида натрия. Перемешивание поддерживают 18 часов при комнатной температуре. После гидролиза насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия среду экстрагируют дихлорметаном до истощения водной фазы. Органическую фазу промывают водой, затем насыщенным водным раствором хлорида натрия. После сушки над MgSO4 и концентрирования досуха, полученный сырой продукт хроматографируют на силикагеле, элюируя смесью дихлорметан/ацетон/метанол, изменяющейся от 100/0/0 до 70/25/5. Получают 0,55 г и 0,25 г 4–({(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}амино)циклогексанкарбонитрила, в форме стереоизомеров (R,цис) и (R,транс) не установленной структуры. 17.4: гидрохлорид 4–({(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}амино)циклогексанкарбонитрила. Помещают 0,2 г 4–({(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}амино)циклогексанкарбонитрила в форме чистого стереоизомера (R,цис) или (R,транс) в 2 мл дихлорметана и добавляют 1,86 мл 0,2N хлористоводородной кислоты в диэтиловом эфире. После выпаривания досуха реакционную среду поглощают диэтиловым эфиром и растирают. Образовавшийся осадок центрифугируют и промывают диэтиловым эфиром. Полученный гидрохлорид сушат над Р2О5 при пониженном давлении. Получают 0,21 г гидрохлорида 4–({(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}амино)циклогексанкарбонитрила в форме чистого стереоизомера (R,цис) или (R,транс). Т.плавления=272 Пример 18: Гидрохлорид N-[цис-4-({(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}амино)циклогексил]глицинамид (соединение 18.1: метил-N-{цис-4-[(трет-бутоксикарбонил)амино]циклогексил}-4-хлор-D-фенилаланината. Помещают 10 г гидрохлорида метил-4-хлор-L-фенилаланината в присутствии 8,5 г трет-бутил(4-оксоциклогексил)карбамата в 200 мл дихлорметана. Добавляют 11,0 г триацетоксиборгидрида натрия. Перемешивание при комнатной температуре осуществляют в течение 18 часов. Раствор гидролизуют насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и экстрагируют дихлорметаном до истощения водной фазы. После сушки над MgSO4 и концентрирования досуха, полученный сырой продукт хроматографируют на силикагеле, элюируя смесью дихлорметан/этилацетат/метанол/гидроксид аммония, изменяющейся от 95/5/1/0,1 до 85/15/3/0,3. Получают 6,1 г метил-N-{цис-4-[(трет-бутоксикарбонил)амино]циклогексил}-4-хлор-D-фенилаланината и 7,4 г метил-N-{транс-4-[(трет-бутоксикарбонил)амино]циклогексил}-4-хлор-D-фенилаланината. 18.2: N-{цис-4-[(трет-бутоксикарбонил)амино]циклогексил}-4-хлор-D-фенилаланин. Помещают 4,8 г метил-N-{цис-4-[(трет-бутоксикарбонил)амино]циклогексил}-4-хлор-D-фенилаланината в 180 мл смеси Н2О/ТГФ/МеОН, затем добавляют 0,83 г гидрата гидроксида лития при 0 18.3: трет-бутил–[цис-4-({(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}амино)циклогексил]карбамат. Помещают 2,0 г 4-циклогексил-4-(1Н-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидина, полученного на стадии 1.5, в 40 мл дихлорметана в присутствии 3,2 г литийкарбоксилата N-{цис-4-[(трет-бутоксикарбонил)амино]циклогексил}-4-хлор-D-фенилаланина, полученного на стадии 18.2, 1,1 г гидроксибензотриазола, 1,5 г гидрохлорида 1-(3-диметиламинопропил)-3-этил-карбодиимида и 1,68 мл диизопропилэтиламина. Смесь перемешивают 16 часов при комнатной температуре. После выпаривания досуха и гидролиза экстрагируют этилацетатом до истощения водной фазы. Органическую фазу промывают 1N водным раствором хлористоводородной кислоты, затем 1N водным раствором гидроксида натрия и водой. После сушки над MgSO4 и концентрирования досуха, полученный сырой продукт хроматографируют, элюируя с градиентом метанола в дихлорметане, изменяющимся от 0% до 5%. Получают 2,4 г трет-бутил–[цис-4-({(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}амино)циклогексил]карбамата. 18.4: цис–N-{(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}циклогексан-1,4-диамин. Помещают 2,4 г трет-бутил–[цис-4-({(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}амино)циклогексил]карбамата в 5 мл диоксана. Затем добавляют 9,6 мл 4N хлористоводородной кислоты в диоксане. Реакционную смесь перемешивают 18 часов при комнатной температуре. После выпаривания досуха остаток поглощают насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и этилацетатом. Экстрагируют дихлорметаном до истощения водной фазы. Органическую фазу промывают водой, затем насыщенным водным раствором хлорида натрия. После сушки над MgSO4 и концентрирования досуха получают 1,98 г цис–N-{(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил} циклогексан-1,4-диамина. 18.5: трет-бутил-(2-{[цис-4-({(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}амино)циклогексил]амино}-2-оксоэтил)карбамат. Помещают 0,7 г цис–N-{(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}циклогексан-1,4-диамина, полученного на стадии 18.4, в 40 мл дихлорметана в присутствии 0,23 г Вос-Gly-OH, 0,18 г гидроксибензотриазола, 0,25 г гидрохлорида 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкабодиимида и 0,24 мл диизопропилэтиламина. Смесь перемешивают 18 часов при комнатной температуре. После выпаривания досуха и гидролиза, экстрагируют дихлорметаном до истощения водной фазы. Органическую фазу промывают водой, затем насыщенным водным раствором хлорида натрия. После сушки над MgSO4 и концентрирования досуха, полученный сырой продукт хроматографируют, элюируя с градиентом метанола в дихлорметане, изменяющимся от 0% до 10%. Получают 0,75 г трет-бутил-(2-{[цис-4-({(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}амино)циклогексил]амино}-2-оксоэтил)карбамата. 18.6: N-[цис-4-({(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}амино)циклогексил]глицинамид. Солюбилизируют 0,45 г трет-бутил-(2-{[цис-4-({(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}амино)циклогексил]амино}-2-оксоэтил)карбамата в 1 мл диоксана. Добавляют 1,63 мл 4N хлористоводородной кислоты в диоксане, затем около 1 мл метанола. Реакционную среду перемешивают 18 часов при комнатной температуре. После выпаривания досуха остаток поглощают дихлорметаном. Прибавляют насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия. Экстрагируют дихлорметаном до истощения водной фазы. Органическую фазу промывают водой, затем насыщенным водным раствором хлорида натрия. После сушки над MgSO4 и концентрирования досуха, полученный сырой продукт хроматографируют на силикагеле, элюируя смесью дихлорметан/метанол/гидроксид аммония, изменяющейся от 100/0/0 до 90/10/1. Получают 0,35 г N-[цис-4-({(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}амино)циклогексил]глицинамида. 18.7: гидрохлорид N-[цис-4-({(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}амино)циклогексил]глицинамида. Помещают 0,35 г N-[цис-4-({(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}амино)циклогексил]глицинамида в 2 мл дихлорметана и добавляют 3,0 мл 0,2N хлористоводородной кислоты в диэтиловом эфире. После выпаривания досуха реакционную среду поглощают диэтиловым эфиром и растирают. Выделившийся осадок центрифугируют и промывают диэтиловым эфиром. Полученный гидрохлорид сушат над Р2О5 при пониженном давлении. Получают 0,3 г гидрохлорида N-[цис-4-({(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}амино)циклогексил]глицинамида. Т.плавления=128 Пример 19: Гидрохлорид N-{(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}-4-(2,3-дигидро-1Н-тетразол-5-ил)циклогексанамин (соединение 19.1: N-{(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}-4-(2,3-дигидро-1Н-тетразол-5-ил)циклогексанамин. Помещают 0,3 г 4–({(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}амино)циклогексанкарбонитрила в форме чистого изомера (R,цис) или (R,транс), полученного на стадии 17.3, в 3 мл диметилформамида в присутствии 0,43 г азида натрия и 0,36 мл хлорида аммония в герметизированную пробирку. После проведения реакции в микроволновой печи при 140 19.2: гидрохлорид N-{(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}-4-(2,3-дигидро-1Н-тетразол-5-ил)циклогексанамина. Помещают 0,2 г N-{(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}-4-(2,3-дигидро-1Н-тетразол-5-ил)циклогексанамина в форме чистого изомера (R,цис) или (R,транс) в 2 мл дихлорметана и добавляют 1,86 мл 0,2N хлористоводородной кислоты в диэтиловом эфире. После выпаривания досуха реакционную среду поглощают диэтиловым эфиром и растирают. Образовавшийся осадок центрифугируют и промывают диэтиловым эфиром. Полученный гидрохлорид сушат над Р2О5 при пониженном давлении. Получают 0,095 г гидрохлорида N-{(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}-4-(2,3-дигидро-1Н-тетразол-5-ил)циклогексанамина в форме чистого изомера (R,цис) или (R,транс). Т.плавления=249 Пример 20: Гидрохлорид N-{(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}-1-пиридин-2-илпипердин-4-амина (соединение 20.1: 8-пиридин-2-ил-1,4-диокса-8-азаспиро[4.5]декан. Помещают 1,35 мл 1,4-диокса-8-азаспиро[4.5]декана в присутствии 4,54 мл 2-фторпиридина в герметизированную пробирку. После проведения реакции в микроволновой печи при мощности 100 Вт и температуре 150 20.2: 1-пиридин-2-илпиперидин-4-он. Помещают 1,6 г 8-пиридин-2-ил-1,4-диокса-8-азаспиро[4.5]декана в 6N водный раствор хлористоводородной кислоты. Реакционную среду нагревают при 60 20.3: N-{(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}-1-пиридин-2-илпиперидин-4-амин. Солюбилизируют 0,3 г (2R)-3-(4-хлорфенил)-1-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-1-оксопропан-2-амина, полученного на стадии 1.7, в 7 мл дихлорметана в присутствии 0,25 г 1-пиридин-2-илпиперидин-4-она, полученного на стадии 20.2. Затем прибавляют в атмосфере азота 0,22 г триацетоксиборгидрида натрия. Перемешивание поддерживают в течение 18 часов при комнатной температуре. После гидролиза насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия среду экстрагируют дихлорметаном до истощения водной фазы. Органическую фазу промывают водой, затем насыщенным водным раствором хлорида натрия. После сушки над MgSO4 и концентрирования досуха, полученный сырой продукт хроматографируют на силикагеле, элюируя смесью дихлорметан/ацетон/метанол с градиентом от 100/0/0 до 90/10/1. Получают 0,4 г N-{(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}-1-пиридин-2-илпиперидин-4-амина. 20.4: гидрохлорид N-{(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}-1-пиридин-2-илпипердин-4-амина. Помещают 0,58 г N-{(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}-1-пиридин-2-илпиперидин-4-амина в 2 мл дихлорметана и добавляют 3,47 мл 0,2N хлористоводородной кислоты в диэтиловом эфире. После выпаривания досуха реакционную среду поглощают диэтиловым эфиром и растирают. Выделившийся осадок центрифугируют и промывают диэтиловым эфиром. Полученный гидрохлорид сушат над Р2О5 при пониженном давлении. Получают 0,37 г гидрохлорида N-{(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}-1-пиридин-2-илпиперидин-4-амина. Т.плавления>296 Пример 21: Гидрохлорид 3-[4–({(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}амино)циклогексил]-6-фтор-1,3-бензоксазол-2(3Н)-она (соединение 21.1: 2-(1,4-диоксаспиро[4.5]дец-8-иламино)-5-фторфенол. Помещают 2,5 г 1,4-диоксаспиро[4.5]декан-8-она в 78 мл уксусной кислоты. Добавляют 2,0 г 2-амино-5-фторфенола, 10,0 г триацетоксиборгидрида натрия и 11,2 г сульфата натрия. Реакционную среду перемешивают 24 часа при комнатной температуре. После испарения уксусной кислоты остаток поглощают 1N водным раствором гидроксида натрия. Экстрагируют этилацетатом до истощения водной фазы. После сушки над MgSO4 и концентрирования досуха, полученный сырой продукт кристаллизуют в гептане. Полученные кристаллы центрифугируют и промывают гептаном. Получают 1,8 г 2-(1,4-диоксаспиро[4.5]дец-8-иламино)-5-фторфенола. 21.2: 4-[(4-фтор-2-гидроксифенил)амино]циклогексанон. Помещают 1,8 г 2-(1,4-диоксаспиро[4.5]дец-8-иламино)-5-фторфенола в 6N водный раствор хлористоводородной кислоты. Реакционную среду нагревают при 60 21.3: 6-фтор-3-(4-оксоциклогексил)-1,3-бензоксазол-2(3Н)-он. Солюбилизируют 0,24 г 4-[(4-фтор-2-гидроксифенил)амино]циклогексанона в 11 мл безводного дихлорметана и добавляют 0,27 г карбонилдиимидазола. Реакционную среду перемешивают 18 часов при комнатной температуре. После дополнительного добавления 0,05 г карбонилдиимидазола перемешивание продолжают 5 часов. После выпаривания досуха экстрагируют этилацетатом до истощения водной фазы. Органическую фазу промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия. После сушки над MgSO4 и концентрирования досуха, полученный сырой продукт хроматографируют на силикагеле, элюируя с градиентом метанола в дихлорметане, изменяющимся от 0% до 5%. Получают 0,3 г 6-фтор-3-(4-оксоциклогексил)-1,3-бензоксазол-2(3Н)-она. 21.4: 3-[4–({(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}амино)циклогексил]-6-фтор-1,3-бензоксазол-2(3Н)-он. Солюбилизируют 0,5 г (2R)-3-(4-хлорфенил)-1-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-1-оксопропан-2-амина, полученного на стадии 1.7, в 7 мл дихлорметана в присутствии 0,29 г 6-фтор-3-(4-оксоциклогексил)-1,3-бензоксазол-2(3Н)-она, полученного на стадии 21.3. Затем прибавляют в атмосфере азота 0,37 г триацетоксиборгидрида натрия. Перемешивание поддерживают в течение 18 часов при комнатной температуре. После выпаривания досуха и гидролиза среду экстрагируют этилацетатом до истощения водной фазы. Органическую фазу промывают водой, затем насыщенным водным раствором хлорида натрия. После сушки над MgSO4 и концентрирования досуха, полученный сырой продукт хроматографируют на силикагеле, элюируя смесью дихлорметан/этилацетат/метанол с градиентом от 100/0/0 до 7/2/1. Получают 0,24 г и 0,2 г 3-[4–({(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}амино)циклогексил]-6-фтор-1,3-бензоксазол-2(3Н)-она в форме стереоизомеров (R,цис) и (R,транс) не установленной конфигурации. 21.5: гидрохлорид 3-[4–({(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}амино)циклогексил]-6-фтор-1,3-бензоксазол-2(3Н)-она. Помещают 0,15 г 3-[4–({(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}амино)циклогексил]-6-фтор-1,3-бензоксазол-2(3Н)-она в форме чистого стереоизомера (R,цис) или (R,транс) в 2 мл дихлорметана и добавляют 2,23 мл 0,2N хлористоводородной кислоты в диэтиловом эфире. После выпаривания досуха реакционную среду поглощают этилацетатом и растирают. Выделившийся осадок центрифугируют и промывают этилацетатом. Полученный гидрохлорид сушат над Р2О5 при пониженном давлении. Получают 0,10 г гидрохлорида 3-[4–({(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}амино)циклогексил]-6-фтор-1,3-бензоксазол-2(3Н)-она в форме чистого стереоизомера (R,цис) или (R,транс). Т.плавления=286 Пример 22: Гидрохлорид 2-{[4–({(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}амино)циклогексил]амино}-5-фтор-N,N-диметилбензамида (соединение 22.1: метил-2-(1,4-диоксаспиро[4.5]дец-8-иламино)-5-фторбензоат. Помещают 4,1 г 1,4-диоксаспиро[4.5]декан-8-она в 88 мл уксусной кислоты. Добавляют 3,0 г метилового эфира 2-амино-5-фторбензойной кислоты, 11,3 г триацетоксиборгидрида натрия и 12,6 г сульфата натрия. Реакционную среду перемешивают 18 часов при комнатной температуре. После введения дополнительной порции 1,4-диоксаспиро[4.5]декан-8-она в количестве 1,5 г и перемешивания еще в течение 24 часов уксусную кислоту испаряют. Остаток обрабатывают 3N водным раствором гидроксида натрия. Экстрагируют этилацетатом до истощения водной фазы. После сушки над MgSO4 и концентрирования досуха, полученный сырой продукт хроматографируют на силикагеле, элюируя с градиентом метанола в дихлорметане, изменяющимся от 0% до 5%. Получают 0,67 г метил-2-(1,4-диоксаспиро[4.5]дец-8-иламино)-5-фторбензоата. 22.2: 2-(1,4-диоксаспиро[4.5]дец-8-иламино)-5-фторбензойная кислота. Помещают 0,65 г метил-2-(1,4-диоксаспиро[4.5]дец-8-иламино)-5-фторбензоата в 21 мл метанола и добавляют 8,3 мл 1N водного раствора гидроксида натрия. После добавления 5 мл тетрагидрофурана и нагревания при 70 22.3: 2-(1,4-диоксаспиро[4.5]дец-8-иламино)-5-фтор-N,N-диметилбензамид. Помещают 0,58 г 2-(1,4-диоксаспиро[4.5]дец-8-иламино)-5-фторбензойной кислоты, полученной на стадии 22.2, в 20 мл дихлорметана в присутствии 0,8 г гидрохлорида диметиламина, 0,27 г гидроксибензотриазола, 0,38 г гидрохлорида 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида и 2,4 мл диизопропилэтиламина. Смесь перемешивают 48 часов при комнатной температуре. После выпаривания досуха и гидролиза 1N водным раствором гидроксида натрия среду экстрагируют дихлорметаном до истощения водной фазы. Органическую фазу промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия. После сушки над MgSO4 и концентрирования досуха, полученный сырой продукт хроматографируют, элюируя с градиентом метанола в дихлорметане, изменяющимся от 0% до 10%. Получают 0,4 г 2-(1,4-диоксаспиро[4.5]дец-8-иламино)-5-фтор-N,N-диметилбензамида. 22.4: 5-фтор-N,N-диметил-2-[(4-оксоциклогексил)амино]бензамид. Помещают 0,38 г 2-(1,4-диоксаспиро[4.5]дец-8-иламино)-5-фтор-N,N-диметилбензамида в 1,7 мл 2N водного раствора хлористоводородной кислоты и перемешивают при 40 22.5: 2-{[4–({(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}амино)циклогексил]амино}-5-фтор-N,N-диметилбензамид. Солюбилизируют 0,35г (2R)-3-(4-хлорфенил)-1-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-1-оксопропан-2-амина, полученного на стадии 1.7, в 4 мл дихлорметана в присутствии 0,25 г 5-фтор-N,N-диметил-2-[(4-оксоциклогексил)амино]бензамида, полученного на стадии 22.4. Затем прибавляют в атмосфере азота 0,22 г триацетоксиборгидрида натрия. Перемешивание поддерживают в течение 18 часов при комнатной температуре. После концентрирования досуха и гидролиза 1N водным раствором гидроксида натрия среду экстрагируют этилацетатом до истощения водной фазы. Органическую фазу промывают водой, затем насыщенным водным раствором хлорида натрия. После сушки над MgSO4 и концентрирования досуха, полученный сырой продукт хроматографируют на силикагеле, элюируя смесью дихлорметан/этилацетат/метанол с градиентом от 100/0/0 до 7/2,5/0,5. Получают 0,22 г и 0,1 г 2-{[4–({(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}амино)циклогексил]амино}-5-фтор-N,N-диметилбензамида в форме стереоизомеров (R,цис) и (R,транс) не установленной конфигурации. 22.6: гидрохлорид 2-{[4–({(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}амино)циклогексил]амино}-5-фтор-N,N-диметилбензамида. Помещают 0,22 г 2-{[4–({(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}амино)циклогексил]амино}-5-фтор-N,N-диметилбензамида в форме чистого стереоизомера (R,цис) или (R,транс) в 2 мл дихлорметана и добавляют 3,15 мл 0,2N хлористоводородной кислоты в диэтиловом эфире. После концентрирования досуха реакционную среду поглощают этилацетатом и растирают. Выделившийся осадок центрифугируют и промывают этилацетатом. Полученный гидрохлорид сушат над Р2О5 при пониженном давлении. Получают 0,19 г гидрохлорида 2-{[4–({(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}амино)циклогексил]амино}-5-фтор-N,N-диметилбензамида в форме чистого стереоизомера (R,цис) или (R,транс). Т.плавления=145 Таблица, представленная ниже, иллюстрирует химическую структуру и физические свойства некоторых соединений согласно изобретению, в частности, соединений формулы (I бис), соответствующих соединениям формулы (I), в которой группа R1 обозначает циклогексильную группу, R2 обозначает группу 1,2,4-триазолил, а Ra=Ra’=R5=H, n=1 и R3 обозначает атом хлора, находящийся в пара-положении на фенильном цикле, к которому он присоединен. В представленной таблице: – атом углерода, несущий группу 4-Cl-бензил, имеет конфигурацию (R), – в колонке «соль» знак – «Т.пл.» обозначает температуру плавления соединения, – Me, Et, tBu и Bn обозначают, соответственно, группы метил, этил, трет-бутил и бензил. Таблицы
Таблица, представленная ниже, иллюстрирует химическую структуру и физические характеристики некоторых соединений согласно изобретению, в частности, соединений формулы (I ter), соответствующих соединениям формулы (I), в которой группа R1 обозначает циклогексильную группу, R2 обозначает группу 1,2,4-триазолил, а Ra=Ra’=R5=H, n=1, и R3 обозначает атом хлора, находящийся в пара-положении на фенильном цикле, к которому он присоединен. В представленной таблице: – атом углерода, несущий группу 4-Cl-бензил, имеет конфигурацию (S), – в колонке «соль» знак – «Т.пл.» обозначает температуру плавления соединения.
Соединения согласно изобретению прошли фармакологичесие исследования с целью изучения агонистического действия на рецепторы меланокортинов, в частности, агонистического действия на рецептор МС3 и/или МС4. Определение сродства соединений формулы (I) согласно изобретению с рецепторами МС3 и МС4. Этот тест на сродство был осуществлен путем измерения связывания лиганда [125I]-[Nle4, D-Phe7]- В этом опыте использовали мембраны, полученные из клеток СНО-К1, экспрессирующих рецептор человека МС4 высокой плотности, (Euroscreen) или приобретенные мембраны (Perkin Elmer Life Sciences, Receptor Biology) клеток HEK-293, экспрессирующих рецепторы hMC3. Клетки СНО-К1, трансфицированные с помощью гена рецептора hMC4 (Euroscreen), засевались в культуральную среду DMEM/Nutrient Mix F12, содержащую 10% бычьей сыворотки (Biowhittaker), 1% пирувата натрия, 1% L-глутамина, 1% нелетучих аминокислот, 0,4 мг/мл генетицина (G418) и 0,5% PenStrep, эти продукты были получены от Gibco/BRI, за исключением бычьей сыворотки. Клетки соскабливали при 80%-ной конфлюентности, и клеточные осадки замораживали при -80 Пробирки с клетками (около 70×106 клеток) размораживали на льду и повторно суспендировали в 10 мл связывающего буфера [25 мM HEPES, pH 7,0, 1 мМ MgCl2, 1,5 мМ CaCl2, 100 мМ NaCl, 1 мМ 1,10-фенантролина и 1 таблетка CompleteTR (ингибитор протеазы Роша) в 50 мл буфера] с помощью устройства Политрон в течение 20 секунд. Суспензию центрифугировали 20 минут при скорости 19500 об/мин при 4 Лиганд [125I]-[Nle4, D-Phe7]- Таким образом было определено, что соединения согласно изобретению имеют сродство с рецепторами МС3 и/или МС4. Значения IC50 этих соединений по отношению к рецепторам МС3 и МС4 были ниже 10 мкМ, у большинства соединений это значение находилось в интервале 1 нМ-1 мкМ. Например, соединения Определение агонистической активности соединений формулы (I) согласно изобретению по отношению к рецепторам МС3 и МС4. Этот функциональный тест использовали для отличия агонистической активности от антагонистической активности. Для этого определяли образование циклического аденозинмонофосфата (цАМФ), вырабатываемого при активации рецептора МС3 или рецептора МС4. Клетки СНО-К1, экспрессирующие рецептор человека МС4 средней плотности (Euroscreen), засевались в культуральную среду DMEM/Nutrient Mix F12 (Gibco/BRI), содержащую 10% бычьей сыворотки, 0,5% пирувата натрия, 1% L-глутамина, 1% нелетучих аминокислот, 200 мг/л гигромицина В и 0,5% PenStrep, эти продукты были получены от Gibco/BRI, за исключением бычьей сыворотки (Biowhittaker) и гигромицина В (Sigma). Клетки CHO (dhfr-), эспрессирующие рецептор человека МС3, засевались в культуральную среду MEM Eagle (Sigma), содержащую 10% диализованной бычьей сыворотки, 1% L-глутамина, 1% пирувата натрия, 20 мг/500 мл L-пролина, 0,3 мг/мл генетицина и 0,5% PenStrep, эти продукты были получены от Gibco/BRI, за исключением диализованной бычьей сыворотки (Cambrex) и L-пролина (Sigma). Исследуемые соединения (разбавленные в 10%-ном ДМСО) в количестве 10 мкл в концентрации, превышающей в 10 раз конечную концентрацию, помещали на клеточные планшеты (конечный объем=100 мкл/лунку). По окончании инкубации в течение 1 часа (37 Таким образом, было установлено, что соединения согласно изобретению являются агонистами рецептороа МС3 и/или МС4. Они имеют значения ЕС50 по отношению к рецепторам МС3 и МС4 ниже 10 мкМ, у большинства соединений это значение составляет от 1 нМ до 1 мкМ. Например, соединения Соединения согласно изобретению обладают агонистической активностью в отношении рецепторов меланокортинов, и, следовательно, они могут быть использованы для получения лекарственных средств. Таким образом, согласно одному из аспектов, изобретение относится к лекарственным средствам, которые содержат соединение формулы (I) или аддитивную соль этого соединения с фармацевтически приемлемой кислотой, или гидрат или сольват соединения формулы (I). Эти лекарственные средства могут найти применение в терапии патологий, в которых задействованы рецепторы меланокортинов, в частности, рецепторы МС3 и/или МС4: речь идет, в частности, о лечении и профилактике ожирения, диабета и половых расстройств, которые могут поразить оба пола, таких как эректильная дисфункция, сердечно-сосудистые заболевания, такие как инфаркт миокарда или гипертония, а также применяться при антивоспалительном лечении или при лечении алкогольной зависимости. Согласно другому аспекту настоящее изобретение относится к фармацевтическим композициям, содержащим в качестве активного начала соединение согласно изобретению. Эти фармацевтические композиции содержат эффективную дозу по меньшей мере одного соединения согласно изобретению или фармацевтической соли, или или гидрата или сольвата указанного соединения, а также по меньшей мере один фармацевтически приемлемый эксципиент. Указанные эксципиенты подбирают в зависимости от фармацевтической формы и желаемого способа введения и выбирают из числа обычных эксципиентов, известных специалисту. В фармацевтических композициях согласно настоящему изобретению, предназначенных для перорльного, подъязычного, чрескожного, внутримышечного, внутривенного введения, для топического или местного нанесения, для приема через трахею или через нос, для трансдермального или ректального введения, активное начало формулы (I), описанной выше, или его соль, сольват или, возможно, гидрат могут быть введены в разовой форме в смеси с классическими фармацевтическими эксципиентами животным или человеку с целью профилактики или лечения расстройств или заболеваний, указанных выше. Подходящие разовые формы, предусмотренные для введения, включают формы для перорального приема, такие как таблетки, желатиновые твердые или мягкие капсулы, порошки, гранулы и растворы или суспензии для перорального приема, формы для приема под язык или для рассасывания за щекой, для введения через трахею, через нос или глаза, формы для ингаляции, формы для топического нанесения, для трандермального, подкожного, внутримышечного или внутривенного введения, формы для ректального введения, а также трансплантаты. Для топического нанесения можно использовать соединения согласно изобретению в виде кремов, гелей, мазей или лосьонов. Предпочтительной формой введения является пероральный путь. Например, разовая форма введения соединения согласно изобретению в виде таблетки может содержать следующие компоненты: Соединение согласно изобретению 50 мг Манит 223,75 мг Кроскармеллоза натрия 6,0 мг Кукурузный крахмал 15,0 мг Гидроксипропилметилцеллюлоза 2,25 мг Стеарат магния 3,0 мг Могут возникнуть особые ситуации, когда дозы следует увеличить или снизить; такие дозы также входят в объем изобретения. Согласно общепринятой практике необходимую для каждого пациента дозу определяет врач в зависимости от способа введения, от массы тела пациента и его индивидуальной реакции. Согласно другому аспекту изобретение относится также к способу лечения патологий, указанных выше, который включает введение пациенту эффективного количества соединения согласно изобретению или его фармацевтически приемлемых солей или гидратов или сольватов.
Формула изобретения
1. Соединение, отвечающее формуле (I): 2. Соединение формулы (I) по п.1, отличающееся тем, что R4 выбирают из групп формул (а), (b) и (с), возможно моно- или полизамещенных арильной группой, в которых Х обозначает звено -С(R6)(R7)-, в котором 3. Соединение формулы (I) по п.1, отличающееся тем, что R4 выбирают из групп формул (a), (b) и (c), в которых Х обозначает звено -С(R6)(R7)-, в котором R6 выбирается из атома галогена или циклоалкильной или гетероциклоалкильной группы, находящейся в спиро-положении к циклу формулы (а), к которому она присоединена. 4. Соединение формулы (I) по п.1, отличающееся тем, что R4 выбирают из групп формул (a), (b) и (c), в которых Х обозначает звено -С(R6)(R7)-, в котором алкильные, циклоалкильные, гетероциклоалкильные, арильные или гетероарильные группы необязательно замещены 1 или несколькими группами, выбираемыми из R или R’, OCOR, COR, OCONRR’, NRCOOR’. 5. Соединение формулы (I) по п.1, отличающееся тем, что R4 выбирают из групп формул (а), (b) и (с), в которых Х обозначает звено -С(R6)(R7)-, в котором гетероциклоалкильные группы необязательно сконденсированы с арильной группой. 6. Соединение формулы (I) по п.1, отличающееся тем, что R4 выбран из групп формул (a), (b) и (c), в которых Х обозначает звено C(R6)(R7)-, в котором R8 и R9, выбранные, независимо друг от друга, из алкильных, циклоалкильных, гетероциклоалкильных, арильных и гетероарильных групп, необязательно замещены одной или несколькими группами, выбираемыми из R, R’, OCOR, COR, OCONRR’, NRCOOR’, 7. Соединение формулы (I) по п.1, отличающееся тем, что R4 выбран из групп формул (а), (b) и (с), в которых Х обозначает звено -С(R6)(R7)-, в котором R и R’ могут образовать вместе циклоалкил или гетероциклоалкил. 8. Соединение формулы (I) по п.1, отличающееся тем, что R7 является водородом. 9. Соединение формулы (I) по п.1, отличающееся тем, что R4 обозначает группу формулы (а), в которой р=2, описанную ниже: 10. Соединение формулы (I) по п.1, отличающееся тем, что R4 выбран из групп формул (а), (b) и (с), необязательно моно- или полизамещенных арильной или гетероарильной группой, в которых Х обозначает звено -N(R10)-, в котором: 11. Соединение формулы (I) по п.1, отличающееся тем, что R4 выбран из групп формул (а), (b) и (с), необязательно замещенных оксогруппой, в которых Х обозначает звено -N(R10). 12. Соединение формулы (I) по п.1, отличающееся тем, что R4 выбран из групп формул (а), (b) и (с), в которых Х обозначает звено -N(R10), в котором R8 и R9, выбранные независимо друг от друга, обозначают алкильную или циклоалкильную группы. 13. Соединение формулы (I) по п.1, отличающееся тем, что R4 выбран из групп формул (а), (b) и (с), в которых Х обозначает звено -N(R10), в котором R10 обозначает -(CH2)x-COR8, в котором х=1, 2, 3 или 4. 14. Соединение формулы (I) по п.1, отличающееся тем, что R4 выбран из групп формул (а), (b) и (с), в которых Х обозначает звено -N(R10), в котором алкильные, циклоалкильные, гетероциклоалкильные, арильные или гетероарильные группы необязательно замещены 1 или несколькими группами, выбираемыми из R или R’, COOR, COR. 15. Соединение формулы (I) по п.1, отличающееся тем, что R4 выбран из групп формул (а), (b) и (с), в которых Х обозначает звено -N(R10), в котором гетероциклоалкильные группы необязательно сконденсированы с арильной группой. 16. Соединение формулы (I) по пп.1, 10 или 15, отличающееся тем, что R4 обозначает группу формулы (а), в которой р=2, описанную ниже: 17. Соединение формулы (I) по п.1, отличающееся тем, что R2 обозначает циклоалкильную группу в виде основания или кислотно-аддитивной соли, а также в виде гидрата или сольвата. 18. Соединение формулы (I) по п.1, отличающееся тем, что R2 обозначает триазолильную группу в виде основания или кислотно-аддитивной соли, а также в виде гидрата или сольвата. 19. Соединение формулы (I) по п.1, отличающееся тем, что R3 обозначает 1-3 группы, одинаковые или различные, выбираемые из атомов галогена, в виде основания или кислотно-аддитивной соли, а также в виде гидрата или сольвата. 20. Соединение формулы (I) по п.1, отличающееся тем, что R5 обозначает атом водорода в виде основания или кислотно-аддитивной соли, а также в виде гидрата или сольвата. 21. Соединение формулы (I) по п.1, отличающееся тем, что: 22. Соединения, имеющие следующие наименования: 23. Соединения, имеющие следующие наименования: 24. Соединения, имеющие следующие наименования: 25. Соединения, имеющие следующие наименования: 26. Соединения, имеющие следующие наименования: 27. Соединения, имеющие следующие наименования: 28. Соединения, имеющие следующие наименования: 29. Лекарственное средство, предназначенное для лечения или профилактики ожирения, диабета и половых дисфункций, которым могут быть подвержены оба пола, для лечения сердечно-сосудистых заболеваний, для использования при противовоспалительном лечении или при лечении алкогольной зависимости, отличающееся тем, что оно содержит соединение формулы (I) по любому из пп.1-28 или аддитивную соль этого соединения с фармацевтически приемлемой кислотой, или гидрат или сольват соединения формулы (I). 30. Фармацевтическая композиция для лечения или профилактики ожирения, диабета и половых дисфункций, которым могут быть подвержены оба пола, для лечения сердечно-сосудистых заболеваний, для использования при противовоспалительном лечении или при лечении алкогольной зависимости, отличающаяся тем, что она содержит соединение формулы (I) по любому из пп.1-28 или фармацевтически приемлемую соль, или гидрат или сольват этого соединения, а также по меньшей мере один фармацевтически приемлемый эксципиент. 31. Применение соединения формулы (I) по любому из пп.1-28 для получения лекарственного средства, предназначенного для лечения или профилактики ожирения, диабета и половых дисфункций, которым могут быть подвержены оба пола, для лечения сердечно-сосудистых заболеваний, для использования при противовоспалительном лечении или при лечении алкогольной зависимости. 32. Применение по п.31, отличающееся тем, что указанные половые дисфункции представляют собой эректильные дисфункции. 33. Способ получения соединения формулы (I) по любому из пп.1-21, отличающийся тем, что осуществляют восстановительное аминирование соединения формулы (V): 34. Соединения формул (IV) и (V): 35. Соединения формул (VI), (XXVIII) и (XXIX), в которых R1, R2, R3, R4 R5, Ra, Ra’, Rb, Rb’ и n имеют значения, указанные в любом из пп.1-21, и в которых R4 обозначает группу формулы (а) или (b), в том виде, как они описаны в любом из пп.1-21, и Pg обозначает защитную группу амина или гидроксила: 36. Соединения формулы (II):
|
||||||||||||||||||||||||||
, 
и 
-MSH, а в отношении рецепторов-антагонистов такими лигандами являются агути-белок и белок, родственный белку агути. Ни один природный лиганд не является высоко селективным в отношении какого-либо из подтипов рецептора, за исключением 
). Таким образом, исследования позволили идентифицировать, в первую очередь, пептиды, псевдо-пептиды или циклические пептиды, способные взаимодействовать с МС-Rs и модулировать прием пищи.
Protective Groups in Organic Synthesis
, Green W. еt al., 1999, 3rd Edition (John Wiley & Sons, Inc., New York).
С до 100
1)
20=-2,0
