|
|
(21), (22) Заявка: 2004132844/04, 02.04.2003
(24) Дата начала отсчета срока действия патента:
02.04.2003
(30) Конвенционный приоритет:
05.04.2002 GB 0207863.2
21.12.2002 GB 0229930.3
(43) Дата публикации заявки: 10.06.2005
(46) Опубликовано: 20.12.2009
(56) Список документов, цитированных в отчете о
поиске:
WO 0138322 A1, 31.05.2001. WO 0174791 A1, 11.01.2001. JP 2000302765, 31.10.2000. RU 94021690 A1, 10.12.1995.
(85) Дата перевода заявки PCT на национальную фазу:
05.11.2004
(86) Заявка PCT:
GB 03/01442 20030402
(87) Публикация PCT:
WO 03/087057 20031023
Адрес для переписки:
101000, Москва, М.Златоустинский пер., 10, кв.15, “ЕВРОМАРКПАТ”, пат.пов. И.А.Веселицкой, рег.  11
|
(72) Автор(ы):
СТОУКС Элейн Софи Элизабет (GB),
РОБЕРТС Крейг Антони (GB),
УОРИНГ Майкл Джеймс (GB)
(73) Патентообладатель(и):
АСТРАЗЕНЕКА АБ (SE)
|
(54) ПРОИЗВОДНЫЕ БЕНЗАМИДА, СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ, ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ И СПОСОБ ОБЕСПЕЧЕНИЯ ИНГИБИРУЮЩЕГО ДЕЙСТВИЯ ПО ОТНОШЕНИЮ К HDAC
(57) Реферат:
Изобретение относится к соединению формулы (I),
(значения радикалов изложены в формуле изобретения) или его фармацевтически приемлемым солям, к способам его получения, фармацевтической композиции, которая его содержит. Соединения обладают ингибирующей активностью в отношении HDAC. Описывается применение соединения для изготовления лекарственного средства, предназначенного для обеспечения ингибирующего действия по отношению к HDAC у теплокровного животного, при изготовлении средства, используемого для лечения злокачественного новообразования. Описывается также способ обеспечения ингибирующего действия у теплокровного животного. 10 н. и 5 з.п. ф-лы, 17 табл.
Текст описания приведен в факсимильном виде.                                                                                          
Формула изобретения
1. Соединение формулы (I)
в которой: кольцо А представляет собой пиридил, хинолил, пиримидинил, морфолинил, пиперидинил, пиперазинил, пиридазинил, пиразинил, тиазолил, тиенил, тиенопиримидинил, тиенопиридинил, пуринил, триазинил или фуранил, причем если кольцо А содержит -NH- часть, то атом азота может быть необязательно замещен группой, выбранной из К;
R1 представляет собой заместитель на атоме углерода и выбран из галогена, амино, C1-С6-алкила, C1-С6-алкокси, N-(С1-С6-алкил)амино, гетероциклической группы, где указанная гетероциклическая группа обозначает насыщенное или ненасыщенное моноциклическое кольцо, содержащее 6 атомов, из которых два атома представлены азотом, пиперидинил(С1-С6-алкила) или группы (В-Е-); где R1, включая группу (В-Е-), может быть необязательно замещен на атоме углерода одним W; и где если указанная гетероциклическая группа содержит -NH- часть, то атом азота может быть необязательно замещен J;
W представляет собой C1-С6-алкилтио, C1-С6-алкил, C1-С6алкокси,
N,N(C1-С6-алкил)2амино или группу (В’-Е’-); где W, включая группу (В’-Е’-), может быть необязательно замещен на атоме углерода одним Y;
Y и Z независимо выбраны из C1-С6-алкокси, N,N-(С1-С6-алкил)2амино;
G, J и К независимо выбраны из С1-С8-алкила, С2-С8-алкенила, C1-C8-алканоила, бензоила, арилС1-С6-алкила или (гетероциклической группы)С1-С6-алкила; где G, J и К могут быть необязательно замещены на атоме углерода одним или двумя Q;
Q представляет собой галоген, циано, гидрокси, C1-С6-алкокси, С1-С6-алкоксикарбонил, C1-С6-алкоксикарбониламино или группу (В”-Е”-); где Q, включая группу (В”-Е”-), может быть необязательно замещен на атоме углерода одним Z;
В, В’ и В” независимо выбраны из C1-С6-алкила, С3-С8циклоалкила, тетрагидрохинолинила, (гетероциклической группы)С1-С6-алкила, фенила или фенилС1-С6-алкила; где В, В’ и В” могут быть необязательно замещены на атоме углерода одним D; и где если указанная гетероциклическая группа содержит -NH- часть, то атом азота может быть необязательно замещен группой, выбранной из G;
Е, Е’ и Е” независимо выбраны из -N(Ra)-, -O-, -С(O)O-, -ОС(O)-, -С(O)-,
-N(Ra)C(O)-, -N(Ra)C(O)O-, -OC(O)N(Ra)-, где Ra выбраны из водорода или C1-С6-алкила;
D выбран из галогена, нитро, гидрокси, C1-С6-алкокси, N,N-(C1-C6-алкил)2амино, C1-С6-алканоиламино;
m представляет собой 0, 1 или 2, где значения R1 могут быть одинаковыми или разными;
R2 представляет собой галоген;
n представляет собой 0 или 1;
R3 представляет собой амино;
р представляет собой 0;
или его фармацевтически приемлемая соль;
при этом (i) если не указано иначе, гетероциклическая группа представляет собой насыщенное или ненасыщенное моноциклическое кольцо, содержащее 5 или 6 атомов, в котором 1-3 атома независимо выбраны из азота, серы или кислорода, где СН2 группа необязательно может быть заменена на С(O); а (ii) арильная группа представляет собой группу, выбранную из фенила или нафтила.
2. Соединение формулы (I) по п.1, в котором кольцо А представляет собой пиридин-4-ил, пиридин-3-ил, пиридин-2-ил, хинолин-8-ил, пиримидин-6-ил, пиримидин-5-ил, пиримидин-4-ил, морфолин-4-ил, пиперидин-4-ил, пиперидин-3-ил, пиперидин-2-ил, пиперазин-4-ил, пиридазин-5-ил, пиразин-6-ил, тиазол-2-ил, тиен-2-ил, тиено[3,2d]пиримидинил, тиено[3,2b]пиримидинил, тиено[3,2b]пиридинил, пурин-6-ил или триазин-6-ил; где если кольцо А содержит -NH- часть, то атом азота необязательно может быть замещен группой, выбранной из К.
3. Соединение формулы (I) по п.1, в котором кольцо А представляет собой пиридин-4-ил, пиридил-3-ил, хинолин-8-ил, пиперидин-4-ил или пиперазин-4-ил, где если кольцо А содержит -NH- часть, то атом азота необязательно может быть замещен группой, выбранной из К.
4. Соединение формулы (I) по п.1, в котором:
R1 представляет собой заместитель на атоме углерода и выбран из галогена, амино, C1-С6-алкила, C1-С6-алкокси, N-(С1-С6-алкил)амино, гетероциклической группы, где указанная гетероциклическая группа обозначает насыщенное или ненасыщенное моноциклическое кольцо, содержащее 6 атомов, в котором два атома представляют собой азот, пиперидинил(С1-С6-алкила) или группы (В-Е-); где R1, включая группу (В-Е-), может быть необязательно замещен на атоме углерода одним W; и где если указанная гетероциклическая группа содержит -NH- часть, то атом азота может быть необязательно замещен J;
W представляет собой C1-С6-алкилтио, C1-С6-алкил, C1-С6-алкокси, N,N-(С1-С6-алкил)2амино или группу (В’-Е’-); где W, включая группу (В’-Е’-), может быть необязательно замещен на атоме углерода одним Y;
Y и Z независимо выбраны из C1-С6-алкокси, N,N-(С1-С6-алкил)2амино;
G, J и К независимо выбраны из C1-C8-алкила, С2-С8-алкенила, C1-C8-алканоила, арилС1-С6-алкила или (гетероциклической группы)С1-С6-алкила; где G, J и К могут быть необязательно замещены на атоме углерода одним или двумя Q;
Q представляет собой циано, гидрокси, C1-С6-алкокси, C1-С6-алкоксикарбонил,
C1-С6-алкоксикарбониламино, или группу (В”-Е”-); где Q, включая группу (В”-Е”-), может быть необязательно замещен на атоме углерода одним Z;
В, В’ и В” независимо выбраны из C1-С6-алкила, С3-С8-циклоалкила, тетрагидрохинолинила, (гетероциклической группы)С1-С6-алкила, фенила или фенилС1-С6-алкила; где В, В’ и В” могут быть необязательно замещены на атоме углерода одним D; и где если указанная гетероциклическая группа содержит -NH- часть, то атом азота может быть необязательно замещен группой, выбранной из G;
Е, Е’ и Е” независимо выбраны из -N(Ra)-, -O-, -С(O)O-, -ОС(O)-, -С(O),
-N(Ra)C(O)-, -N(Ra)C(O)O-, -ОС(O)N(Ra)-, где Ra выбран из водорода или C1-С6-алкила;
D выбран из галогена, C1-С6-алкокси или N,N-(С1-С6-алкил)2амино.
5. Соединение формулы (1) по п.1, в котором m представляет собой 1.
6. Соединение формулы (1) по п.1, в котором R2 представляет собой фтор.
7. Соединение формулы (I) по п.1, в котором:
кольцо А представляет собой пиридин-4-ил, пиридин-3-ил, пиридин-2-ил, пиримидин-6-ил, пиримидин-5-ил, пиримидин-4-ил, морфолин-4-ил, пиперидин-4-ил, пиперидин-3-ил, пиперидин-2-ил, пиперазин-4-ил, пиридазин-5-ил, пиразин-6-ил или триазин-6-ил; где если кольцо А содержит -NH- часть, то атом азота необязательно может быть замещен группой, выбранной из К;
R1 представляет собой заместитель на атоме углерода и выбран из фтора, хлора, амино, метила, этила, пропила, метокси, N-метиламино, N-этиламино, N-пропиламино, N-бутиламино, пиперазин-1-ила, пиперидин-1-ил-метила или группы (В-Е-); где R1, включая группу (В-Е-), может быть необязательно замещен на атоме углерода одним W; и где если указанная гетероциклическая группа содержит -NH- часть, то атом азота может быть необязательно замещен J;
W представляет собой метил, этил, этокси, N,N-(диэтил)амино, N,N-(дибутил)амино, или группу (В’-Е’-); где W, включая группу (В’-Е’-), может быть необязательно замещен на атоме углерода одним Y;
Y и Z независимо выбраны из метокси, N,N-(диметил)амино;
G, J и К независимо выбраны из метила, этила, пропила, пентила, 2-метилбутила, бутила, ацетила, бензила, 3-(пиррол-1-ил)пропила или пирролидин-2-он-(5S)-метила; где G, J и К могут быть необязательно замещены на атоме углерода одним или двумя Q;
Q представляет собой циано, гидрокси, метокси, этокси, метилкарбонилокси, метоксикарбонил, третю-бутоксикарбониламино, или группу (В”-Е”-); где Q, включая группу (В”-Е”-), может быть необязательно замещен на атоме углерода одним Z;
В, В’ и В” независимо выбраны из метила, этила, пропила, циклогексила, фенила, бензила, 1,2,3,4-тетрагидрохинолинила, 2-морфолиноэтила, 2-пирролидин-1-ил-этила, 3-морфолинопропила, 3-(4-метилпиперазин-1-ил)пропила, 2-пиперидин-1-ил-этила, 3-пиперидин-1-ил-пропила, пиридин-3-ил-метила или имидазол-1-ил-пропила; где В, В’ и В” могут быть необязательно замещены на атоме углерода одним D; и где если указанная гетероциклическая группа содержит -NH- часть, то атом азота может быть необязательно замещен группой, выбранной из G;
Е, Е’ и Е” независимо выбраны из -N(Ra)-, -O-, -С(O)-, -NHC(O)-, -N(Ra)C(O)O-; где Ra представляет собой водород или метил;
D выбран из фтора, метокси или этокси;
m представляет собой 0, 1 или 2; где значения R1 могут быть одинаковыми или разными;
R2 представляет собой фтор;
n представляет 0 или 1;
R– представляет собой амино;
р представляет собой О,
или его фармацевтически приемлемая соль.
8. Способ получения соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, включающий
взаимодействие соединения формулы (II)
где Х представляет собой реакционно-способную группу с соединением формулы (III)
где L1 и L2 представляют собой лиганды;
и затем при необходимости превращение соединения формулы (1) в другое соединение формулы (1) и/или удаление любых защитных групп.
9. Способ получения соединения формулы (1) или его фармацевтически приемлемой соли, включающий
взаимодействие соединения формулы (IV)
где L1 и L2 представляют собой лиганды с соединением формулы (V)
где Х представляет собой реакционно-способную группу;
и затем при необходимости превращение соединения формулы (1) в другое соединение формулы (1) и/или удаление любых защитных групп.
10. Способ получения соединения формулы (1) или его фармацевтически приемлемой соли, включающий
взаимодействие в присутствии хлорида 4-(4,6-диметокси-1,3,5-триазинил-2-ил)-4-метилморфолиния, соединения формулы (VI)
с соединением формулы (VII)
и затем при необходимости превращение соединения формулы (I) в другое соединение формул и/или удаление любых защитных групп.
11. Фармацевтическая композиция, обладающая ингибирующей активностью в отношении HDAC, которая содержит соединение формулы (I), или его фармацевтически приемлемую соль по любому из пп.1-7 в сочетании с фармацевтически приемлемым разбавителем или носителем.
12. Соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль по любому из пп.1-7, предназначенное для использования в качестве лекарственного средства, обладающего активностью в отношении HDAC.
13. Применения соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли по любому из пп.1-7 при изготовлении лекарственного средства, предназначенного для обеспечения ингибирующего действия по отношению к HDAC у теплокровного животного, такого как человек.
14. Способ обеспечения ингибирующего действия по отношению к HDAC у теплокровного животного, такого как человек, которое нуждается в таком лечении, включающий введение указанному животному эффективного количества соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли по любому из пп.1-7.
15. Применение соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли по пп.1-7 для приготовления лекарственного средства, используемого для лечения злокачественного новообразования.
РИСУНКИ
|
|
