Патент на изобретение №2376284

(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 1,1-1,6-ГЕКСАМЕТИЛЕН-3,3,3′,3′-ТЕТРАКИС(2-ОКСИЭТИЛ)-БИСМОЧЕВИНЫ

(57) Реферат:

Изобретение относится к способу получения

1,1-1,6-гексаметилен-3,3,3,3-тетракис(2-оксиэтил)-бисмочевины, которая может быть использована в медицине, заключающемуся во взаимодействии 1,6-гексаметилендиизоцианата с диэтаноламином в водной среде, причем диэтаноламин берут в количестве 1,001÷1,01 от стехиометрического и после проведения синтеза удаляют избыток диэтаноламина на катионообменной смоле, которую добавляют в реакционную смесь в количестве 5-10% от массы исходных компонентов при перемешивании до снижения рН реакционной смеси в интервале 7,0-7,2. Технический результат – упрощение способа и увеличение выхода целевого продукта. 1 табл.

Изобретение относится к области органической химии, а именно к способу получения тетраоксиалкилзамещенной мочевины, которая может быть использована в медицине.

Известен способ получения 1,1-1,6-гексаметилен-3,3,33-тетракис(2-оксиэтил)-бисмочевины взаимодействием 1,6-гексаметилен-диизоцианата с диэтаноламином по реакции:

в среде инертного органического растворителя с последующим выделением продукта известными методами (авт.св.СССР 419517, МПК С07С 127/02, опубл. 15.03.1974). В качестве органического растворителя используют хлороформ. Исходные компоненты берут в стехиометрическом соотношении. Недостаток способа состоит в применении токсичного растворителя. Кроме того, очень сложно обеспечить строгую стехиометрию исходных реагентов, в результате чего продукт загрязнен тем или иным токсичным исходным реагентом.

Известен другой способ получения 1,1-1,6-гексаметилен-3,3,33-тетракис(2-оксиэтил)-бисмочевины, который по своей технической сущности наиболее близок к предлагаемому. Этот способ заключается во взаимодействии 1,6-гексаметилендиизоцианата с диэтаноламином в водной среде в избытке 1,6-гексаметилендиизоцианата, причем реакционную смесь после завершения синтеза 1,1-1,6-гексаметилен-3,3,3,3-тетракис(2-оксиэтил)-бисмочевины выдерживают при температуре 25-60°С для выработки 1,6-гексаметилендиизоцианата (пат. РФ 2072352, МПК⁶ С07С 275/10, 273/06, опубл. 27.01.1997). Способ характеризуется применением нетоксичного растворителя. Кроме того, благодаря длительной выдержке реакционной смеси при температуре 25-60°С избыток 1,6-гексаметилендиизоцианата полимеризуется и выпадает в осадок, который затем отделяют фильтрацией.

Недостаток способа состоит в сложности отделения осадка полимера избыточного гексаметилендиизоцианата от раствора 1,1-1,6-гексаметилен-3,3,3,3-тетракис(2-оксиэтил)-бисмочевины известными методами: фильтрацией или центрифугированием. Сложность отделения осадка приводит к уменьшению производительности процесса и снижению выхода готового продукта.

Техническая задача, решаемая с помощью заявляемого изобретения, состоит в упрощении способа, повышении производительности и увеличении выхода целевого продукта.

Поставленная техническая задача решается тем, что в способе получения 1,1-1,6-гексаметилен-3,3,3,3-тетракис(2-оксиэтил)-бисмочевины путем взаимодействия 1,6-гексаметилендиизоцианата с диэтаноламином в водной среде, согласно изобретению диэтаноламин берут в количестве 1,001÷1,01 от стехиометрического и после проведения синтеза удаляют избыток диэтаноламина на катионообменной смоле, которую добавляют в реакционную смесь в количестве 5-10% от массы исходных компонентов при перемешивании до снижения рН реакционной смеси в интервале 7,0-7,2.

Способ проверен в лабораторных условиях.

Пример 1

Синтез проводят на установке, состоящей из двугорлой колбы емкостью 0,5 л с магнитной мешалкой, капельной воронкой и термометром. Исходные продукты очищают известными методами. Для получения 50%-ного водного раствора 1,1-1,6-гексаметилен-3,3,33-тетракис(2-оксиэтил)-бисмочевины к раствору 75,038 г (0,7146 моль) диэтаноламина в 135 г дистиллированной воды при комнатной температуре и постоянном перемешивании прибавляют по каплям 59,962 г (0,3569 моль) 1,6-гексаметилендиизоцианата. По окончании добавления 1,6-гексаметилендиизоцианата смесь при перемешивании выдерживают 1 час, далее добавляют в реакционную смесь катионообменную смолу марки КУ-2-8 в количестве 14 г (5,2% от массы исходных компонентов) и продолжают перемешивать до снижения рН раствора на уровне 7,0 (в течение 10 мин). Полученный водный раствор фильтруют от катионообменной смолы. Получают 284,485 г 50%-ного водного раствора 1,1-1,6-гексаметилен-3,3,33-тетракис(2-оксиэтил)-бисмочевины. Показатель преломления полученного раствора n²⁰ 1,423.

Водный раствор выпаривают на водяной бане при температуре 40-50°С и разрежении 10-15 мм рт.ст. с получением белого кристаллического продукта. Получают 57,381 г продукта. Выход составляет 95,7% от теоретически возможного.

Пример 2

Синтез проводят на установке, описанной в примере 1, но к раствору 75,336 г (0,7175 моль) диэтаноламина в 135 г воды при комнатной температуре и постоянном перемешивании прибавляют 59,664 г (0,3551 моль) 1,6-гексаметилендиизоцианата. По окончании добавления 1,6-гексаметилендиизоцианата смесь при перемешивании выдерживают 30 мин, добавляют в реакционную смесь смолу КУ-2-8 в количестве 27 г (10,0% от массы исходных компонентов) и перемешивают до снижения рН раствора на уровне 7,2 (в течение 12 мин). Полученный водный раствор 1,1-1,6-гексаметилен-3,3,33-тетракис(2-оксиэтил)-бисмочевины фильтруют от катионообменной смолы. Получают 283,248 г водного раствора 1,1-1,6-гексаметилен-3,3,33-тетракис(2-оксиэтил)-бисмочевины. Показатель преломления полученного раствора n²⁰ 1,424.

Водный раствор выпаривают на водяной бане при температуре 40-50°С и разрежении 10-15 мм рт.ст. с получением белого кристаллического продукта. Получают 56,376 г продукта. Выход составляет 94,5% от теоретически возможного.

Пример 3

Синтез проводят на установке, описанной в примере 1, но к раствору 75,187 г (0,7161 моль) диэтаноламина в 135 г воды при комнатной температуре и постоянном перемешивании прибавляют по каплям 59,812 г (0,3560 моль) 1,6-гексаметилендиизоцианата. По окончании добавления смесь при перемешивании выдерживают 1 час, добавляют в реакционную смесь катионообменную смолу КУ-2-8 в количестве 26 г и продолжают перемешивать до снижения рН раствора на уровне 7,0. Полученный продукт фильтруют от катионообменной смолы. Получают 284,110 г 50%-ного водного раствора 1,1-1,6-гексаметилен-3,3,33-тетракис(2-оксиэтил)-бисмочевины. Показатель преломления полученного раствора n²⁰ 1,423.

Водный раствор выпаривают на водяной бане при температуре 40-50°С и разрежении 10-15 мм рт.ст. с получением белого кристаллического продукта. Получают 56,758 г продукта. Выход составляет 94,9% от теоретически возможного.

Как видно из примеров, избыток диэтаноламина гарантирует отсутствие в конечном продукте 1,6-гексаметилендиизоцианата и продуктов его взаимодействия с водой – нерастворимого осадка. Соотношение диэтаноламина к 1,6-гексаметилендиизоцианату в пределах 1,001÷1,01 определяется точностью дозировки. При соотношении менее 1,001 возможно протекание побочной реакции 1,6-гексаметилендиизоцианата с водой и образование осадка, при соотношении выше 1,01 наблюдается повышенный расход диэтаноламина и катионообменной смолы.

Дополнительно проведены токсикологические испытания 20%-ного водного раствора 1,1-1,6-гексаметилен-3,3,33-тетракис(2-оксиэтил)-бисмочевины.

Для определения токсичности полученного вещества 50%-ный водный раствор 1,1-1,6-гексаметилен-3,3,33-тетракис(2-оксиэтил)-бисмочевины разводят водой до 20%-ной концентрации, требуемой для инъекций. Тест-доза – 0,5 мл на мышь внутривенно. Срок наблюдения – 5 суток. Результаты наблюдений представлены в таблице.

Таблица
Определение токсичности раствора 1,1-1,6-гексаметилен-3,3,33-тетракис(2-оксиэтил)-бисмочевины
тест-доза 0,5 мл на мышь внутривенно, 20% водный р-р 1,1-1,6-гексаметилен-3,3,33-тетракис(2-оксиэтил)-бисмочевины
опы- та	Количество мышей	Время наблюдения, сутки
1	2	3	4	5
живы	умерли	живы	умерли	живы	умерли	живы	Умер- ли	живы	умерли
1	7	7	–	7	–	7	–	7	–	7	–
2	7	7	–	7	–	7	–	7	–	7	–
3	7	7	–	7	–	7	–	7	–	7	–

Как следует из таблицы, токсикологические испытания подтверждают отсутствие токсичности раствора 1,1-1,6-гексаметилен-3,3,33-тетракис(2-оксиэтил)-бисмочевины, полученного по предлагаемому способу.

Таким образом, предлагаемый способ позволяет упростить процесс получения 1,1-1,6-гексаметилен-3,3,33-тетракис(2-оксиэтил)-бисмочевины за счет сокращения времени синтеза и времени фильтрации, увеличить выход и качество продукта, а также получить продукт, непосредственно готовый для использования в медицине.

Формула изобретения

Способ получения 1,1-1,6-гексаметилен-3,3,3,3-тетракис(2-оксиэтил)-бисмочевины путем взаимодействия 1,6-гексаметилендиизоцианата с диэтаноламином в водной среде, отличающийся тем, что диэтаноламин берут в количестве 1,001÷1,01 от стехиометрического и после проведения синтеза удаляют избыток диэтаноламина на катионообменной смоле, которую добавляют в реакционную смесь в количестве 5-10% от массы исходных компонентов при перемешивании до снижения рН реакционной смеси в интервале 7,0-7,2.