|
|
(21), (22) Заявка: 2005139525/04, 19.05.2004
(24) Дата начала отсчета срока действия патента:
19.05.2004
(30) Конвенционный приоритет:
20.05.2003 US 60/472,067
(43) Дата публикации заявки: 10.08.2006
(46) Опубликовано: 27.11.2009
(56) Список документов, цитированных в отчете о
поиске:
Rami et al. “Synthetic ligands for PPAR – review of patent literature 1994 – 1999″, EXPERT OPINION ON THERAPEUTIC PATENTS, ASHLEY PUBLICATIONS, 2000, vol.10,  5, 623-634. Collins et al. “N-(2-Benzoylphenyl)L-tyrosine PPAR Agonists. 2. Structure-Activity Relationship and Optimization of the Phenyl Alkyl Ether Moiety”. – JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY, 1998, vol.41, 5037-5054. RU 2201937 C2, 10.04.2003.
(85) Дата перевода заявки PCT на национальную фазу:
20.12.2005
(86) Заявка PCT:
EP 2004/005434 20040519
(87) Публикация PCT:
WO 2004/103995 20041202
Адрес для переписки:
101000, Москва, М.Златоустинский пер., 10, кв.15, “ЕВРОМАРКПАТ”, пат.пов. И.А.Веселицкой, рег. 11
|
(72) Автор(ы):
КСАНДЕР Гэри Майкл (US),
ВЕДАНАНДА Талаттани Ралалаге (US)
(73) Патентообладатель(и):
НОВАРТИС АГ (CH)
|
(54) N-АЦИЛИРОВАННЫЕ АЗОТСОДЕРЖАЩИЕ ГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКИЕ СОЕДИНЕНИЯ В КАЧЕСТВЕ ЛИГАНДОВ PPAR-РЕЦЕПТОРОВ, АКТИВИРУЕМЫХ ПРОЛИФЕРАТОРОМ ПЕРОКСИСОМЫ
(57) Реферат:
Настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I), их R или S изомерам; или смеси R и S изомеров; или фармацевтически приемлемым солям. Соединения настоящего изобретения могут найти применение в качестве лекарственного средства, обладающего свойствами агонистов PPAR. В формуле (I) L означает (II) или (III); R1, R2, R3, Ya, R4a, R”, Yb, R4b представляют собой водород; R и R’ независимо представляют собой водород, С1-С4алкокси; n означает 0, 1 или 2; m означает 0, 1 или 2; X1 представляет собой группу -Z-(CH2)p-Q-W; Х2 представляет собой группу -СН2-, -С(СН3)2-, -О- или -S-. Изобретение также относится к фармацевтической композиции, включающей соединение изобретения, к применению фармацевтической композиции в качестве лекарственного средства, к применению соединения изобретения для получения фармацевтической композиции. 4 н. и 9 з.п. ф-лы.
  и 
Текст описания приведен в факсимильном виде.                                                             
Формула изобретения
1. Соединение формулы
где L означает
 и 
где R1 представляет собой водород;
R2 представляет собой водород;
R3 представляет собой водород;
Ya представляет собой водород;
R4a представляет собой водород;
R” представляет собой водород;
Yb представляет собой водород;
R4b представляет собой водород;
R и R’ независимо представляют собой водород, С1-С4алкокси;
n означает 0, 1 или 2;
m означает 0, 1 или 2;
X1 представляет собой группу -Z-(CH2)p-Q-W,
где Z означает простую связь или О;
р означает 1 или 2;
Q означает простую связь; или
Q обозначает -NHC(O)-,
W представляет собой
 ,  ,  ,
 ,  или 
X2 представляет собой группу -СН2-, -С(СН3)2-, -О- или -S-;
или R или S изомер; или смесь R и S изомеров; или фармацевтически приемлемая соль этого соединения.
2. Соединение по п.1 формулы
где L означает
 и 
где значения заместителей определены в п.1 или являются следующими:
Z означает простую связь;
р означает 1 или 2;
Q означает простую связь; или
Q обозначает -NHC(O)-,
W представляет собой
, , или ,
Х2 означает -С(СН3)2-, -О- или -S-;
или R или S изомер; или смесь R и S изомеров; или фармацевтически приемлемая соль этого соединения.
3. Соединение по п.2, где асимметрический центр радикала L имеет (R) конфигурацию; или фармацевтически приемлемая соль этого соединения.
4. Соединение по п.1 формулы
где значения заместителей определены в п.1 или являются следующими:
R1 представляет собой водород;
Z означает простую связь или О;
р означает 1 или 2;
Q означает простую связь; или
Q обозначает -NHC(O)-,
W представляет собой
, , ,
, или
Х2 означает -СН2-, -С(СН3)2-, -О- или -S-;
или R или S изомер; или смесь R и S изомеров; или фармацевтически приемлемая соль этого соединения.
5. Соединение по п.4,
где Z представляет собой О;
р означает 2;
Q представляет собой простую связь;
W выбран из группы, состоящее из:
, , ,
, и
или R или S изомер; или смесь R и S изомеров; или фармацевтически приемлемая соль этого соединения.
6. Соединение по п.4, где значения заместителей определены в п.1 или являются следующими:
Z представляет собой О;
р означает 1;
Х2 обозначает -С(СН3)2-;
W выбран из группы, состоящей из:
, , и ;
или R или S изомер; или смесь R и S изомеров; или фармацевтически приемлемая соль этого соединения.
7. Соединение по п.6, где асимметрический центр радикала L имеет (R) конфигурацию; или фармацевтически приемлемая соль этого соединения.
8. Соединение по п.1, которое выбирают из следующих соединений:
(R)-1-{2-[3-(5-метил-2-фенилоксазол-4-илметокси)фенил]ацетил}пирролидин-2-карбоновая кислота;
(R)-1-[3-(5-метил-2-фенилоксазол-4-илметокси)фенилсульфанилкарбонил]пирролидин-2-карбоновая кислота;
1-[3-(5-метил-2-фенилоксазол-4-илметокси)фенил]овый сложный эфир (R)-пирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты;
(R)-1-{2-метил-2-[3-(5-метил-2-фенилоксазол-4-илметокси)фенил]пропионил}пирролидин-2-карбоновая кислота;
(R)-1-{2-[4-(5-метил-2-фенилоксазол-4-илметокси)фенил]ацетил}пирролидин-2-карбоновая кислота;
(R)-1-{2-[4-(5-метил-2-фенилоксазол-4-илметокси)фенил]ацетил}пирролидин-2-карбоновая кислота;
(R)-1-(2-{3-[2-(4-фторфенил)-5-метилоксазол-4-илметокси]-4-метоксифенил}-2-метилпропионил)пирролидин-2-карбоновая кислота;
(R)-1-(2-{3-[2-(4-хлор-фенил)-5-метилоксазол-4-илметокси]фенил}-2-метилпропионил)пирролидин-2-карбоновая кислота;
(R)-1-(2-метил-2-{3-[5-метил-2-(4-трифторметилфенил)оксазол-4-илметокси]фенил}пропионил)пирролидин-2-карбоновая кислота;
(R)-1-(2-{3-[2-(4-фторфенил)-5-метилоксазол-4-илметокси]фенил}-2-метилпропионил)пирролидин-2-карбоновая кислота;
(R)-1-(2-{3-[2-(5-метил-2-фенилоксазол-4-ил)-этил]фенил}-ацетил)пирролидин-2-карбоновая кислота;
(R)-1-(2-{3-[2-(5-метил-2-фенилоксазол-4-ил)этокси]фенил}ацетил)пирролидин-2-карбоновая кислота;
(R)-1-(2-{3-[5-метил-2-(4-трифторметилфенил)оксазол-4-илметокси]-фенил}ацетил)пирролидин-2-карбоновая кислота;
(S)-1-{2-[3-(5-метил-2-фенилоксазол-4-илметокси)фенил]ацетил}пирролидин-2-карбоновая кислота;
(R)-1-{2-метил-2-[3-(5-метил-2-фенилоксазол-4-илметокси)фенил]-пропионил}-2,3-дигидро-1Н-индол-2-карбоновая кислота;
(R)-1-(2-{3-[2-(4-фторфенил)-5-метилоксазол-4-илметокси]-4-метоксифенил}-2-метилпропионил)-2,3-дигидро-1Н-индол-2-карбоновая кислота;
(R)-1-(2-метил-2-{3-[5-метил-2-(4-трифторметилфенил)оксазол-4-илметокси]фенил}пропионил)-2,3-дигидро-1Н-индол-2-карбоновая кислота;
(R)-1-(2-{3-[2-(4-хлорфенил)-5-метилоксазол-4-илметокси]фенил}-2-метилпропионил)-2,3-дигидро-1Н-индол-2-карбоновая кислота; и
(R)-1-(2-{3-[2-(4-фторфенил)-5-метилоксазол-4-илметокси]фенил}-2-метилпропионил)-2,3-дигидро-1Н-индол-2-карбоновая кислота;
или фармацевтически приемлемая соль этого соединения.
9. Фармацевтическая композиция, обладающая свойствами агонистов PPAR, включающая соединение по п.1 в эффективном количестве в комбинации с одним или более фармацевтически приемлемым носителем.
10. Фармацевтическая композиция по п.9 для применения в качестве лекарственного средства.
11. Применение фармацевтической композиции по п.9 в качестве лекарственного средства, обладающего свойствами агонистов PPAR.
12. Применение соединения по п.1 для получения фармацевтической композиции, обладающей свойствами агонистов PPAR.
13. Соединение по п.1 для применения в качестве лекарственного средства, обладающего свойствами агонистов PPAR.
РИСУНКИ
|
|
