Патент на изобретение №2374233
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
(54) ЗАМЕЩЕННЫЕ 2-ТИОКАРБАМОИЛ-3-ФЕНИЛ-3,3а,4,5,6,7-ГЕКСАГИДРО-2Н-ИНДАЗОЛЫ, СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ (ВАРИАНТЫ) И ФУНГИЦИДНАЯ КОМПОЗИЦИЯ НА ИХ ОСНОВЕ
(57) Реферат:
Изобретение относится к новым замещенным 2-тиокарбамоил-3-фенил-3,3a,4,5,6,7-гексагидро-2H-индазолам общей формулы I, где R1=CH3, R2=H, СН3, R1+R2=(CH2)m, m=2-5; X=CkH2k+1, k=1-4, Hal, NO2, CkF2k+1 n=1-5; R3=CH3, Alk, Ar, и способам их получения, первый из которых заключается в конденсации 2-арилиденциклогексанонов II с тиосемикарбазидами III в алифатическом спирте в присутствии кислоты в качестве катализатора при нагревании (таким способом получают преимущественно 3,3а-цис-2-тиокарбамоил-3-фенил-3,3a,4,5,6,7- гексагидро-2H-индазолы формулы I); по второму способу конденсацией 2-арилиденциклогексанонов II с гидразингидратом при кипячении в алифатическом спирте, получают промежуточные N-незамещенные гексагидроиндазолы IV, которые ацилируют алкил- или арилизотиоцианатами в инертном растворителе в присутствии основного катализатора при комнатной температуре (таким способом получают преимущественно 3,3a-транс-2-тиокарбамоил-3-фенил-3,3a,4,5,6,7- гексагидро-2Н-индазолы формулы I).
Изобретение также относится к фунгицидной композиции, содержащей замещенные 2-тиокарбамоил-3-фенил-3,3a,4,5,6,7-гексагидро-2H-индазолы общей формулы I, например 7-метил- или 7,7-диметил-3-(4-хлорбензилиден)-3,3a,4,5,6,7-гексагидро-2H-индазолы, которые показывают фунгитоксичность выше, чем у эталона триадимефона. 4 н.п. ф-лы, 5 табл.
Изобретение относится к химии гетероциклических соединений, а именно к замещенным 2-тиокарбамоил-3-фенил-3,3a,4,5,6,7-гексагидро-2H-индазолам общей формулы I:
где R1 означает метильную группу, R2 означает атом водорода или метильную группу, либо R1 и R2 совместно означают полиметиленовую цепь с числом атомов углерода от 2 до 5; X, одинаковые или разные, означают алкильный заместитель с числом атомов углерода от 1 до 4, атом галогена, нитрогруппу или перфторалкильную группу с числом атомов углерода от 1 до 4; п означает целое число от 1 до 5; R3 означает атом водорода, алкильную или арильную группу, содержащую в качестве заместителей алкильную группу с числом атомов углерода от 1 до 4, атом галогена, нитрогруппу или перфторалкильную группу с числом атомов углерода от 1 до 4. Соединения общей формулы I могут найти применение в качестве сельскохозяйственных, промышленных, медицинских или ветеринарных фунгицидов. Изобретение относится также к способам получения соединений общей формулы I, к использованию этих соединений в композициях с другими активными и вспомогательными соединениями для борьбы с грибными болезнями растительных организмов, животных или человека.
R=CH3, (CH2)2N(CH3)2, (CH2)3N(CH3)2, (CH2)3N(C2H5)2
3-(5-Нитрофурфурил)-7-(5-нитрофурфурилиден)-3,3a,4,5,6,7-гексагидро-2H-индазол получают взаимодействием 2,6-ди-(5-нитрофурфурилиден)циклогексанона с гидразингидратом в среде пропанола-2 с выходом 80%. Техническая задача состоит в увеличении эффективности и расширении ассортимента фунгицидных препаратов. Техническим результатом является получение новых замещенных 2-тиокарбамоил-3-фенил-3,3a,4,5,6,7-гексагидро-2H-индазолов общей формулы I, обладающих фунгицидной активностью, способы их получения, а также увеличение эффективности фунгицидных средств за счет применения соединений общей формулы I и расширение ассортимента фунгицидных препаратов. Согласно настоящему изобретению замещенные 2-тиокарбамоил-3-Фенил-3,3a,4,5,6,7-гексагидро-2H-индазолы общей формулы I, где R1 означает метальную группу, R2 означает атом водорода или метальную группу, либо R1 и R2 совместно означают полиметиленовую цепь с числом атомов углерода от 2 до 5; X, одинаковые или разные, означают алкильный заместитель с числом атомов углерода от 1 до 4, атом галогена, нитрогруппу или перфторалкильную группу с числом атомов углерода от 1 до 4; n означает целое число от 1 до 5; R3 означает атом водорода, алкильную или арильную группу, содержащую в качестве заместителей алкильную группу с числом атомов углерода от 1 до 4, атом галогена, нитрогруппу или перфторалкильную группу с числом атомов углерода от 1 до 4, получают взаимодействием соответствующих 2-арилиденциклогексанонов III с тиосемикарбазидами IV, где R1, R2 и R3 имеют те же значения, что и в общей формуле I, в среде алифатического спирта, например этанола, с использованием кислотного катализатора, например соляной кислоты или n-толуолсульфокислоты, при нагревании. Таким способом получают преимущественно 3,3a-цис-2-тиокарбамоил-3-фенил-3,3a,4,5,6,7-гексагидро-2H-индазолы формулы I.
Согласно настоящему изобретению замещенные 2-тиокарбамоил-3-фенил-3,3a,4,5,6,7-гексагидро-2H-индазолы общей формулы I по другому способу получают в две стадии из 2-арилиденциклогексанонов III конденсацией с гидразингидратом при кипячении в алифатическом спирте, например этаноле, с последующим ацилированием промежуточных N-незамещенных гексагидроиндазолов V различными алкил- или арилизотиоцианатами VII в инертном растворителе, например диэтиловом эфире, при катализе основаниями, например триэтиламином, 1,8-диазобицикло[5.4.0]ундец-7-еном (ДБУ), тетраметилэтилендиамином (ТМЭДА) и др. Таким способом получают преимущественно 3,3a-транс-2-тиокарбамоил-3-фенил-3,3a,4,5,6,7-гексагидро-2H-индазолы формулы I.
Соединения формулы I и соединения, которые могут использоваться в качестве промежуточных в способах их получения, могут существовать в одной или нескольких изомерных формах как в зависимости от цис- и транс-взаимного расположения 3- и 3a-протонов, так и в зависимости от числа ассиметрических центров молекулы. Следовательно, изобретение также относится ко всем пространственным и оптическим изомерам, к их рацемическим смесям и к соответствующим диастереоизомерам соответствующего ряда.
Новые замещенные 2-тиокарбамоил-3-фенил-3,3a,4,5,6,7-гексагидро-2H-индазолы общей формулы I, обладают фунгицидной активностью. Техническим результатом изобретения также является разработка фунгицидных композиций, состоящих из замещенных 2-тиокарбамоил-3-фенил-3,3a,4,5,6,7-гексагидро-2H-индазолов общей формулы I в концентрации 0,1-99% и вспомогательных веществ, которые успешно могут быть применены для борьбы с вредоносными грибковыми болезнями сельскохозяйственных культур, животных или человека. Успешное применение пестицидов для борьбы с различными вредными организмами в большой степени зависит от препаративной формы препарата и условий, при которых действующее вещество контактирует с вредителями и возбудителями заболеваний растений. В зависимости от физико-химических свойств препарата, его назначения и способа применения выбирается наиболее эффективная и экономичная препаративная форма (композиция), это могут быть, например, дусты, гранулы, микрокапсулированные препараты, смачивающиеся порошки, концентраты эмульсий, мази, вододиспергируемые гранулы, суспензионные концентраты. Препаративные формы помимо действующего вещества, могут включать в свой состав наполнители, растворители, поверхностно-активные вещества, смягчители воды, синергические добавки и др. Известен препарат цинеб, который применяют в виде 70 и 80%-ного смачивающегося порошка для борьбы с болезнями яблони, сливы, картофеля томатов, огурцов капусты в период вегетации, а также как протравитель семян. [Пестициды и регуляторы роста растений: Справ, изд. / Н.Н.Мельников, К.В.Новожилов, С.Р.Белан. – М.: Химия, 1995, с.24, с.316.]. Изобретение может быть проиллюстрировано следующими примерами: Пример 1. 2-Тиокарбамоил-3-(4-хлорфенил)-7,7-диметил-3,3a,4,5,6,7 гексагидро-2H-индазол (1) Смесь 0.50 г (2.01 ммоль) 2,2-диметил-6 (4 хлорбензилиден) циклогексанона, 0.366 г (4.02 ммоль) тиосемикарбазида, 20 мл этанола и 2 мл (0,0236 моль) концентрированной соляной кислоты кипятят в течение 3 часов, охлаждают, упаривают растворитель в вакууме водоструйного насоса. К остатку прибавляют 15 мл диэтилового эфира и кипятят в течение 10 минут, осадок отфильтровывают, фильтрат упаривают в вакууме водоструйного насоса. Остаток перекристаллизовывают из изопропанола, получают 0.35 г (54%) 7,7-диметил-3-(4-хлорбензилиден)-3,3a,4,5,6,7-гексагидро-2H-индазола (1) с т.пл. 169-170°C, Rf=0,52 (хлороформ). 1Н ЯМР-спектр (в CDCl3: Найдено,%: C, 60.05; H, 6.45; N, 12.71; Cl, 10.93; S, 10.01. C16H20ClN3S. Вычислено, %: C, 59.70; H, 6.26; N, 13.06; Cl, 11.01; S, 9.96. ИК-спектр (в вазелиновом масле; Аналогично получены замещенные 2-тиокарбамоил-3-арил-3,3a,4,5,6,7-гексагидро-2H-индазолы (Таблица 1)
ЯМР 1Н спектры записаны на приборе «Bruker AC-200» (рабочая частота 200 МГц), химические сдвиги измерены относительно тетраметилсилана, в качестве растворителя использовали CDCl3 (для соединения * d6DMSO). ИК-спектры записаны на приборе “Specord M80” с призмами KBr или NaCl в тонком слое (жидкости) или в виде суспензии в вазелиновом масле (кристаллические вещества).
Пример 2. 3-(4-Хлорфенил)-7,7-диметил-3,3a,4,5,6,7-гексагидро-2H индазол (18) Раствор 3,73 г (0,015 моль) 2,2-диметил-6-(4-хлорбензилиден)циклогексанона и 1,65 г (0,033 моль; 1,65 мл) гидразин гидрата в 15 мл этанола кипятят в течение 2 часов, охлаждают, выпавший осадок отфильтровывают и промывают 2 мл этанола. Получают 3,70 г (94%) 3-(4-хлорфенил)-7,7-диметил-3,3a,4,5,6,7-гексагидро-2H-индазола (18) с т.пл. 104-106°C, Rf=0,36 (хлороформ). ИК ( Пример 3. 2-(N-Фенилтиокарбамоил)-3-(4-хлорфенил)-7,7-диметил-3,3a,4,5,6,7-гексагидро-2H-индазол(19) К раствору 1,0 г (0,0038 моль) 3-(4-хлорфенил)-7,7-диметил-3,3a,4,5,6,7-гексагидро-2Н-индазола в 8 мл диэтилового эфира прибавляют 1,03 г (0,0076 моль) фенилтиоизоцианата и 0,025 г (0,25 ммоль) триэтиламина, реакционную массу перемешивают при комнатной температуре в течение 3 часов, упаривают растворитель, к остатку прибавляют 5 мл гексана, перемешивают, остаток промывают 2 мл гексана и перекристаллизовывают из смеси изопропилового спирта и ДМФА (4:1 по объему), получают 1,04 г (56%) 2-(N-фенилтиокарбамоил)-3-(4-хлорфенил)-7,7-диметил-3,3a,4,5,6,7-гексагидро-2H-индазола (19) с т.пл. 168-169°C, Rf=0,61 (хлороформ). Аналогично получены замещенные 2-тиокарбамоил-3-арил-3,3a,4,5,6,7-гексагидро-2H-индазолы (Таблица 3)
Пример 4. Композиция концентрата эмульсии Действующее вещество: (замещенные 2-тиокарбамоил-3-фенил-3,3a,4,5,6,7-гексагидро-2H-индазолы) – 70 г Алкилбензолсульфокислоты кальциевая соль (АБСК) – 15 г Оксиэтилированный октилфенол (ОП-7) – 70 г Циклогексанон – 280 г Смесь ксилолов – 110 г 1-Метилнафталин – 45 г Керосин в количестве, достаточном для получения 1 л раствора. Пример 5. Испытания на фунгицидную активность соединений проводили в экспериментах in vitro. [Методические рекомендации по определению фунгицидной активности новых соединений. Черкассы: НИИТЭХИМ. 1984. 34 с.]. Действие препаратов на радиальный рост мицелия определяли растворением композиции соединения в ацетоне и внесением аликвоты в картофеле-сахарозный агар при 50°С до концентрации 30 мг/л по действующему веществу. Конечная концентрация ацетона в контрольных растворах и в растворах с действующими веществами составила 1%. В чашки Петри, содержащие 15 мл агаровой среды, наносили иглой культуры грибов на агаровую поверхность. Образцы выдерживали в инкубаторе при 25°С и измеряли радиальный рост через 3 суток. Процент ингибирования рассчитывали по Эбботу по отношению к необработанному контролю. В качестве эталона использовали коммерческий фунгицид триадимефон в той же концентрации. Результаты испытаний представлены в таблице 3.
Триадимефон-3,3-диметил-1-(1,2,4-триазол-1-ил)-1-(4-хлорфенокси)-бутанон-2. Обозначения фитопатогенных грибов: V.i. – Venturia inaequalis, R.s. – Rhizoctonia solani, F.o. – Fusarium oxysporum, F.m. – Fusarium moniliforme, B.s. – Bipolaris sorokiniana, S.s. – Sclerotinia sclerotiorum. Применение соединений общей формулы I как в индивидуальном виде, так и в композициях с другими активными и вспомогательными соединениями, позволяет в случае применения соединений 1, 2, 6, 10, 11 более эффективно бороться с грибковыми заболеваниями сельскохозяйственных культур в сравнении с применяющимся сельскохозяйственным фунгицидом – триадимефоном.
Формула изобретения
1. Замещенные 2-тиокарбамоил-3-фенил-3,3a,4,5,6,7-гексагидро-2Н-индазолы общей формулы I, 2. Способ получения замещенных 2-тиокарбамоил-3-фенил-3,3a,4,5,6,7-гексагидро-2H-индазолов общей формулы I, где R1 означает метильную группу, R2 означает атом водорода или метильную группу, либо R1 и R2 совместно означают полиметиленовую цепь с числом атомов углерода от 2 до 5, X, одинаковые или разные, означают алкильный заместитель с числом атомов углерода от 1 до 4, атом галогена, нитрогруппу или перфторалкильную группу с числом атомов углерода от 1 до 4, n означает целое число от 1 до 5, R3 означает атом водорода, алкильную группу с числом атомов углерода от 1 до 4 или арильную группу, содержащую в качестве заместителей атом водорода, атом галогена или перфторалкильную группу с числом атомов углерода от 1 до 4, 3. Способ получения замещенных 2-таокарбамоил-3-фенил-3,3a,4,5,6,7-гексагидро-2H-индазолов общей формулы I, где R1 означает метильную группу, R2 означает атом водорода или метильную группу, либо R1 и R2 совместно означают полиметиленовую цепь с числом атомов углерода от 2 до 5, X, одинаковые или разные, означают алкильный заместитель с числом атомов углерода от 1 до 4, атом галогена, нитрогруппу или перфторалкильную группу с числом атомов углерода от 1 до 4, n означает целое число от 1 до 5, R3 означает атом водорода, алкильную группу с числом атомов углерода от 1 до 4 или арильную группу, содержащую в качестве заместителей атом водорода, атом галогена или перфторалкильную группу с числом атомов углерода от 1 до 4, 4. Фунгицидная композиция, содержащая действующее вещество в концентрации 0,1-99% и вспомогательные вещества, отличающаяся тем, что в качестве фунгицида используют замещенные 2-тиокарбамоил-3-фенил-3,3a,4,5,6,7-гексагидро-2H-индазолы формулы I по п.1.
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
2 – P.207-210].
, м.д.; J, Гц): 0.52-0.73 м (1Н, 6CH2–5CH2–4CH2, e), 1.20 с (3H, CH3), 1.30 с (3H, CH3), 1.46-1.70 м (5H, 6CH2–5CH2–4CH2, a), 3.29-3.42 м (1H, 3aCH; транс-изомер), 3.43-3.59 м (1H, 3aCH; цис-изомер), 5.27 д (1H, C3HN; 3J=4.4; транс-изомер), 5.89 д (1H, C3HN; 3J=11.8; цис-изомер), 6.98 д (2H, 2CHаром; 3J=7.35), 7.30 д (2H, 2CHаром; 3J=8.8), 8.32 уш. с (1H, NH).
, см-1): 3404 и 3280 (N-H), 1588 (C=N), 1556 (C=S).
