|
|
(21), (22) Заявка: 2006119510/04, 28.10.2004
(24) Дата начала отсчета срока действия патента:
28.10.2004
(30) Конвенционный приоритет:
05.11.2003 EP 03104081.9
26.02.2004 EP 04100759.2
(43) Дата публикации заявки: 27.12.2007
(46) Опубликовано: 27.11.2009
(56) Список документов, цитированных в отчете о
поиске:
WO 03/084916 А, 16.10.2003. ЕР 1266888 А, 18.12.2002. WO 02/092084 A, 21.11.2002. WO 03/072100 A, 04.09.2003. WO 02/08188 A, 31.01.2002. WO 97/27857 A, 07.08.1997. WO 03/074495 A, 12.09.2003. JP 2003171275 A, 17.06.2003. JP 2003292439 A, 15.10.2003. RU 2191007 C1, 20.10.2002.
(85) Дата перевода заявки PCT на национальную фазу:
05.06.2006
(86) Заявка PCT:
EP 2004/012217 20041028
(87) Публикация PCT:
WO 2005/049573 20050602
Адрес для переписки:
101000, Москва, М.Златоустинский пер., 10, кв.15, “ЕВРОМАРКПАТ”, пат.пов. И.А.Веселицкой, рег.  11
|
(72) Автор(ы):
АККЕРМАНН Жан (CH),
ЭБИ Иоганнес (CH),
БИНДЖЕЛИ Альфред (CH),
ГРЕТЕР Уве (DE),
ИРТ Жорж (FR),
КУН Бернд (CH),
МЭРКИ Ханс-Петер (CH),
МЕЙЕР Маркус (DE),
МОР Петер (CH),
РАЙТ Матью Блейк (CH)
(73) Патентообладатель(и):
Ф.ХОФФМАНН-ЛЯ РОШ АГ (CH)
|
(54) ФЕНИЛЬНЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ В КАЧЕСТВЕ PPAR АГОНИСТОВ
(57) Реферат:
Изобретение относится к соединениям формулы
и их фармацевтически приемлемым солям или сложным эфирам, где X1 обозначает О, S, СН2; R1 обозначает водород; R2 обозначает водород или C1-С7алкил, R3 обозначает водород или C1-C7алкил; R4 и R8 независимо друг от друга обозначают водород, С1-С7алкил, С1-С7алкокси-С1-С7алкил, фторС1-С7алкил; R5, R6 и R7 независимо друг от друга обозначают водород, С1-С7алкил, галоген, фторС1-С7алкил; и при этом один из R5, R6 и R7 обозначает
где X2 обозначает S, О, NR9, (СН2)PNR9CO или (CH2)PCONR9, R9 обозначает водород, С1-С7алкил; один или два из Y1, Y2, Y3 и Y4 обозначают N, а остальные обозначают C-R12; R10 обозначает C1-C7алкил, С3-С7циклоалкил; R11 обозначает водород; R12 независимо друг от друга в каждом случае выбирают из водорода, С1-С7алкила, С3-С7циклоалкила, фторС1-С7алкила, С1-С7алкокси-С1-С7алкила, гидроксиС1-С7алкила, ди-C1-C7алкиламино-С1-С7алкила; R13 обозначает фенил или гетероарил, представляющий собой 6-членное ароматическое кольцо, содержащее азот в качестве гетероатома, которые могут быть замещены группой CF3, низшей фторалкоксигруппой или галогеном; m=0 или 1, n=0, 1, 2, и p=0, 1 или 2, и сумма m, n и p=1, 2, 3 или 4; при условии, что исключены соединения формулы I, где X1 обозначает O, R2 и R3 обозначают водород; R6 представляет собой
Х2 обозначает О или S, и m=0. Кроме того, изобретение относится к фармацевтическим композициям, содержащим такие соединения, обладающим агонистической активностью в отношении PPAR и/или PPAR . 2 н. и 26 з.п. ф-лы.
Текст описания приведен в факсимильном виде.                                                                                                                                                                                                               
Формула изобретения
1. Соединения формулы
и их фармацевтически приемлемые соли и сложные эфиры, где
X1 обозначает О, S, CH2;
R1 обозначает водород;
R2 обозначает водород или С1-С7алкил,
R3 обозначает водород или C1-C7алкил;
R4 и R8 независимо друг от друга обозначают водород, С1-С7алкил,
С1-С7алкокси-С1-С7алкил, фторС1-С7 алкил;
R5, R6 и R7 независимо друг от друга обозначают водород, С1-С7алкил, галоген, фторС1-С7алкил; и при этом один из R5, R6 и R7 обозначает
где X2 обозначает S, О, NR9, (CH2)PNR3CO или (CH2)PCONR9,
R9 обозначает водород, С1-С7алкил;
один или два из Y1, Y2, Y3 и Y4 обозначают N, а остальные обозначают C-R12 R10 обозначает С1-С7алкил, С3-С7циклоалкил;
R11 обозначает водород;
R12 независимо друг от друга в каждом случае выбирают из водорода, C1-С7алкила, С3-С7циклоалкила, фторС1-С7 алкила, С1-С7алкокси-С1-С7алкила, гидроксиС1-С7алкила, ди-С1-С7алкиламино-С1-С7лкила;
R13 обозначает фенил или гетероарил, представляющий собой 6-членное ароматическое кольцо, содержащее азот в качестве гетероатома, которые могут быть замещены группой CF3, низшей фторалкоксигруппой или галогеном;
m=0 или 1, n=0, 1, 2, и p=0, 1 или 2, и сумма m, n и p=1, 2, 3 или 4;
при условии, что исключены соединения формулы I, где Х1 обозначает О, R2 и R3 обозначают водород;
R6 представляет собой
X2 обозначает О или S, и m=0.
2. Соединения формулы I по п.1, где
X2 обозначает NR9, (CH2)PNR9CO или (CH2)PCONR9,
R9 обозначает водород, С1-С7алкил; и р=0, 1 или 2.
3. Соединения формулы I по п.1, где
X2 обозначает NR9, и
R9 обозначает водород, С1-С7алкил.
4. Соединения формулы I по п.1, где
X2 обозначает (СН2)PNR9CO или (CH2)PCONR9,
R9 обозначает водород, С1-С7алкил; и р=0, 1 или 2.
5. Соединения формулы I по п.1, где R9 обозначает C1-С7алкил.
6. Соединения формулы I по п.2, выбранные из группы, состоящей из:
(2-(3-Метоксипропил)-4-{метил-[2-метил-6-(4-трифторметилфенил)пиридин-3-илметил]амино}фенокси)уксусной кислоты,
[рац]-[2-Метил-4-(метил-{1-[2-метил-6-(3-трифторметилфенил)пиридин-3-ил]бутил}амино)фенокси]уксусной кислоты,
(4-{[6-(4-Хлорфенил)пиридин-3-илметил]метиламино}-2-метилфенокси)уксусной кислоты,
2-Метил-2-[3-(метил-{2-[2-метил-6-(4-трифторметилфенил)пиридин-3-ил]ацетил}амино)фенокси]пропионовой кислоты и
(4-{[4-Циклопропил-2-(4-трифторметилфенил)пиримидин-5-илметил]метиламино}-2-метилфенокси)уксусной кислоты.
7. Соединения формулы I по п.4, выбранные из группы, состоящей из:
2-Метил-2-(3-{метил-[2-метил-6-(4-трифторметилфенил)пиридин-3-илметил]карбамоил}фенокси)пропионовой кислоты,
2-[3-({2-[4-Циклопропил-2-(4-трифторметилфенил)пиримидин-5-ил]ацетил}метиламино)фенокси]-2-метилпропионовой кислоты,
2-Метил-2-[3-(метил{2-[2-метил-6-(4-трифторметилфенил)пиридин-3-ил]ацетил}амино)-5-трифторметилфенокси]пропионовой кислоты,
2-[4-({[4-Циклопропил-2-(4-трифторметилфенил)пиримидин-5-карбонил]амино}метил)фенокси]-2-метилпропионовой кислоты и
2-Метил-2-(4-{[2-метил-6-(4-трифторметилфенил)пиридин-3-илкарбамоил]метил}фенокси)пропионовой кислоты.
8. Соединения формулы I по п.4, выбранные из группы, состоящей из:
2-[3-Хлор-4-({[4-трифторметил-2-(4-трифторметилфенил)пиримидин-5-карбонил]амино}метил)фенокси]-2-метилпропионовой кислоты,
2-Метил-2-[4-({[4-трифторметил-2-(4-трифторметилфенил)пиримидин-5-карбонил]амино}метил)фенокси]пропионовой кислоты и
2-(4-{[4-Циклопропил-2-(4-трифторметилфенил)пиримидин-5-илкарбамоил]метил}фенокси)-2-метилпропионовой кислоты.
9. Соединения формулы I по п.1, где Х1 и X2 обозначают О и R2 обозначает С1-С7алкил.
10. Соединения формулы I по п.1, где Х1 и Х2 обозначают О и R2
и R3 обозначают С1-С7алкил.
11. Соединения формулы I по п.10, выбранные из группы, состоящей из
2-Метил-2-{2-метил-4-[2-метил-6-(3-трифторметилфенил)пиридин-3-илметокси]фенокси}пропионовой кислоты,
2-Метил-2-{2-метил-4-[6-(4-трифторметоксифенил)пиридин-3-илметокси]фенокси}пропионовой кислоты и
2-{4-[4-Циклопропил-2-(4-трифторметилфенил)пиримидин-5-илметокси]-2-метилфенокси}-2-метилпропионовой кислоты.
12. Соединения формулы I по п.10, выбранные из группы, состоящей из:
2-Метил-2-{2-метил-4-[2-метил-6-(4-трифторметоксифенил)пиридин-3-илметокси]фенокси}пропионовой кислоты,
2-{4-[4-Циклопропил-2-(3-трифторметилфенил)пиримидин-5-илметокси]-2-метилфенокси}-2-метилпропионовой кислоты и
2-{4-[4-(2-Метоксиэтил)-6-метил-2-(4-трифторметилфенил)пиримидин-5-илметокси]-2-метилфенокси}-2-метилпропионовой кислоты.
13. Соединения формулы I по п.10, выбранные из группы, состоящей из:
2-{4-[2-Циклопропил-6-(4-трифторметоксифенил)пиридин-3-илметокси]-2-метилфенокси}-2-метилпропионовой кислоты,
2-{4-[4-Метоксиметил-6-метил-2-(3-трифторметилфенил)пиримидин-5-илметокси]-2-метилфенокси}-2-метилпропионовой кислоты,
2-(4-[2-Циклопропил-6-(4-трифторметоксифенил)-4-трифторметилпиридин-3-илметокси]-2-метилфенокси}-2-метилпропионовой кислоты,
2-{4-[4-Метоксиметил-2-(4-трифторметоксифенил)пиримидин-5-илметокси]-2-метилфенокси}-2-метилпропионовой кислоты,
2-{4-[2-Циклопропил-6-(4-трифторметоксифенил)-4-трифторметилпиридин-3-илметокси]-2-метилфенокси}-2-метилпропионовой кислоты и
2-{4-[4-Метоксиметил-2-(4-трифторметоксифенил)пиримидин-5-илметокси]-2-метилфенокси}-2-метилпропионовой кислоты.
14. Соединения формулы I по п.1, где Х1 и X2 обозначают О и m=1.
15. Соединения формулы I по п.14, выбранные из группы, состоящей из:
[рац]-(4-{1-[4-Циклопропил-2-(4-трифторметилфенил)пиримидин-5-ил]этокси}-2-метилфснокси)уксусной кислоты и
[рац]-(4-{1-[4-Циклопропил-2-(4-трифторметилфенил)пиримидин-5-ил]бутокси}-2-метилфенокси)уксусной кислоты.
16. Соединения формулы I по п.1, где Х1 обозначает S.
17. Соединения формулы I по п.16, выбранные из группы, состоящей из:
[рац]-(2-Метил-4-{1-[2-метил-6-(4-трифторметилфенил)пиридин-3-ил]этокси}фенилсульфанил)уксусной кислоты и
[рац]-(2-Метил-4-{1-[2-метил-6-(4-трифторметилфенил)пиридин-3-ил]бутокси}фенилсульфанил)уксусной кислоты.
18. Соединения формулы I по п.1, где X1 обозначает О, X2 обозначает S и m=1.
19. Соединения формулы I по п.18, выбранные из группы, состоящей из:
[рац]-(2-Метил-4-{1-[2-метил-6-(4-трифторметилфенил)пиридин-3-ил]-этилсульфанил}фенокси)уксусной кислоты и
[рац]-(4-{1-[4-Циклопропил-2-(4-трифторметилфенил)пиримидин-5-ил]этилсульфанил}-2-метилфенокси)уксусной кислоты.
20. Соединения формулы I по п.1, где R13 обозначает незамещенный фенил или фенил, замещенный галогеном, группой CF3, фторС1-С7алкоксигруппой.
21. Соединения формулы I по п.1, где R13 обозначает незамещенный фенил или фенил, замещенный группой CF3, галогеном.
22. Соединения формулы I по п.21, где R13 обозначает фенил, замещенный, галогеном или группой CF3.
23. Соединения формулы I по п.1, где R13 обозначает фенил, замещенный фторС1-С7алкоксигруппой.
24. Соединения формулы I по п.1, где R3 обозначает С1-С7алкил.
25. Соединения формулы I по п.1, где два из Y1, Y2, Y3 и Y4 обозначают N, а остальные обозначают C-R12.
26. Соединения по п.1, предназначенные для применения в качестве терапевтически активных веществ, являющихся PPAR и/или PPAR агонистами.
27. Фармацевтическая композиция, обладающая агонистической активностью в отношении PPAR и/или PPAR, включающая соединение по п.1 в качестве активного ингредиента, а также фармацевтически приемлемый носитель и/или адъювант.
28. Фармацевтическая композиция по п.27, предназначенная для изготовления лекарственных средств, являющихся PPAR и/или PPAR агонистами.
РИСУНКИ
|
|
