Патент на изобретение №2371183

(54) ТРАНСДЕРМАЛЬНЫЕ СТЕРОИДНЫЕ КОМПОЗИЦИИ

(57) Реферат:

Изобретение относится к медицине. Описаны соединения формулы (I)

где R¹, R², R³ и R⁴ являются одинаковыми или отличаются друг от друга и каждый обозначает оксогруппу, гидроксигруппу, меркаптогруппу, атом водорода, атом галогена, алкоксигруппу или арилоксигруппу; и пунктирная линия показывает, что может иметься простая или двойная связь между одной из соответствующих пар атомов углерода, и их сложные эфиры, которые можно вводить трансдермальным способом. Они особенно эффективны, когда применяются в виде пластыря, предпочтительно, с адгезивом, содержащим сополимер 40-60 мас.% метоксиэтилакрилата, 30-40 мас.% лаурилакрилата или лаурилметакрилата и 10-25 мас.% полярного мономера. 2 н. и 16 з.п. ф-лы, 7 табл.

Настоящее изобретение относится к трансдермальной композиции для лечения, среди прочего, остеопороза и родственных недомоганий.

Остеопороз – состояние, при котором уменьшается масса костей, что приводит в утрате костью части ее структурной целостности, является состоянием, особенно распространенным среди женщин в постклиматерическом периоде жизни. Его часто лечат введением стероидов, таких как эстроген.

В ЕР698612 раскрывается, что некоторые 11-гидроксистероиды особенно применимы для лечения и предупреждения остеопороза и для остеогенеза при остутствии ряда побочных действий известных способов лечения. В настоящем описании отсутствует указание на то, каким способом следует вводить стероиды. Однако в примерах показано применение соединений методом инъекции.

В WO 02/00224 и WO 02/00225 раскрывается применение некоторых 7-гидроксистероидов, в особенности, 3-гидрокси-7-гидроксистероидов, для защиты нейронов от гибели. Предполагается, что для достижения быстрого действия соединения следует вводить внутривенной инъекцией.

В WO 03/015791 раскрывается применение 3-гидрокси-7-гидроксистероидов и 3-оксо-7-гидроксистероидов, в особенности их 7-изомеров, и их фармацевтически приемлемых сложных эфиров для защиты периферических органов, таких как сердце или почки, от повреждения, вызванного ишемией.

Хотя двумя наиболее обычными способами введения лекарственных средств являются пероральный путь или инъекция, оба способа имеют серьезные недостатки. Пероральное введение лекарственного средства зависит от устойчивости лекарственного средства в кислой среде желудка, а также от механизма в кишечнике, или от защиты лекарственного средства от окружающей среды. Кроме того, люди различаются по скорости и способу абсорбции лекарственных средств, и, таким образом, количество лекарственного средства, которое фактически попадает в кровоток пероральным путем, может значительно варьировать от человека к человеку.

Инъекция позволяет избежать таких недостатков, но должна осуществляться специалистом или обученным персоналом, часто неприязненно, иногда очень неприязненно, воспринимается пациентом и может вызвать повреждение, если делается слишком часто.

Традиционно трансдермальное введение (т.е. введение через кожу, но без разрыва кожи) используют только для таких лекарственных средств, которые воздействуют на кожу или лежащую непосредственно под ней мышечную ткань. Однако его можно использовать с другими лекарственными средствами при условии, что такие лекарственные средства могут проходить через кожу достаточно эффективно и достаточно предсказуемо.

Авторы неожиданно обнаружили, что трансдермальную доставку можно использовать для некоторых стероидов, в том числе стероидов по ЕР698612, WO 02/00224 и WO 02/00225.

Таким образом, настоящее изобретение относится к применению соединений формулы (I)

(где R¹, R², R³ и R⁴ являются одинаковыми или отличаются друг от друга и каждый обозначает оксогруппу, гидроксигруппу, меркаптогруппу, атом водорода, атом галогена, алкоксигруппу или арилоксигруппу; и пунктирная линия показывает, что может иметься простая или двойная связь между одной или двумя соответствующими несоседними парами атомов углерода) и их сложных эфиров для получения лекарственного средства для трансдермального введения.

Изобретение также относится к фармацевтической композиции для трансдермального введения, содержащей в качестве активного ингредиента соединение формулы (I), описанное выше, или его сложный эфир.

Изобретение также относится к адгезивному пластырю для трансдермального введения соединения формулы (I) или его сложного эфира, описанных выше, содержащему основу и слой адгезива на основе, причем указанный адгезив содержит по меньшей мере одно диспергированное в нем соединение формулы (I) или его сложный эфир.

Среди соединений согласно настоящему изобретению предпочтительными соединениями являются соединения формулы (II)

(где R¹, R², R³ и R⁴ имеют указанные выше значения) и их сложные эфиры.

Другим предпочтительным классом соединений по настоящему изобретению являются соединения формулы (III)

(где R^1а обозначает оксогруппу, гидроксигруппу, меркаптогруппу или атом галогена; и R², R³ и R⁴ имеют указанные выше значения) и их сложные эфиры.

Еще одним предпочтительным классом соединений по настоящему изобретению являются соединения формулы (IV)

(где R¹, R², R³ и R⁴ имеют указанные выше значения) и их сложные эфиры.

Примеры соединений формулы (II) включают 11-гидрокси-4-андростен-3,17-дион, имеющий формулу (IIа)

и его сложные эфиры. Это соединение, которое является предпочтительным соединением для применения в настоящем изобретении, далее в описании называется “HAD”.

Примеры соединений формулы (III) включают 7-гидроксидегидроэпиандростерон (7-гидрокси-DHEA), имеющий формулу (IIIа)

и его сложные эфиры.

Примеры соединений формулы (IV) включают 7-гидроксиэпиандростерон, который далее в описании называется 7-ОН EPIA, имеющий формулу (IVа)

и его сложные эфиры.

В соединениях по изобретению, где R¹, R^1а, R², R³ или R⁴ обозначает атом галогена, такой атом может представлять собой атом фтора, хлора, брома или йода, предпочтительно, атом хлора.

Другие применимые стероиды, которые можно использовать как соединение формулы (I), включают такие андрогены, как тестостерон и 3,17-дигидроксиандростан.

Из соединений, названных выше, наиболее предпочтительными являются 7-гидроксидегидроэпиандростерон, 7-гидроксиэпиандростерон (7-ОН EPIA) и 11-гидрокси-4-андростен-3,17-дион (HAD).

Пластыри для трансдермального введения лекарственного средства обычно содержат основу из медицински приемлемой ткани или пленки, на которой имеется слой адгезива, пропитанного лекарственным средством. Любую основу, обычно используемую в данной области, можно использовать в настоящем изобретении. Она может представлять собой, например, тканый материал, нетканый материал, пористую пленку или формованную пленку, в идеальном случае толщиной 10-100 мкм. Тканые материалы, нетканые материалы и пористые пленки применимы потому, что они пропускают водяной пар, в то время как формованные пленки применимы для обеспечения барьера для бактерий и водонепроницаемости.

Однако следует иметь в виду, что природа адгезива может оказывать существенное влияние на применимость пластыря, и, таким образом, ее следует выбирать достаточно внимательно. Так, адгезив должен обладать способностью прилипать к коже, он должен допускать отсроченное высвобождение лекарственного средства, и он не должен вызывать раздражения кожи. Вообще, он должен сохранять такие свойства в течение относительно длительного периода, например 3-7 суток, после прикрепления, несмотря на эластичность кожи и возможное мытье. Кроме того, адгезив не должен быть настолько сильным, чтобы вызывать повреждение кожи, когда пластырь удаляют.

Авторы также обнаружили, что определенный класс адгезивов особенно применим со стероидами формулы (I) и их сложными эфирами, используемыми в настоящем изобретении.

Такие новые адгезивы включают сополимер 40-60 мас.% метоксиэтилакрилата, 30-40 мас.% лаурилакрилата или лаурилметакрилата и 10-25 мас.% полярного мономера.

Количество звеньев, образовавшихся в сополимере от метоксиэтилакрилата, должно составлять 40-60 мас.%, предпочтительнее, 45-55 мас.%. Если такое количество превышает 60 мас.%, во время полимеризации происходит гелеобразование, и полученный полимер становится нерастворимым. Кроме того, вязкость сополимера оказывается плохой. С другой стороны, если количество метоксиэтилакрилата менее 40%, растворимость лекарственного средства в адгезиве снижается, и не достигаются относительно высокие нагрузки лекарственного средства, которых можно достичь в ином случае.

Второй сомономер лаурилакрилат и/или лаурилметакрилат присутствует в сополимере в количестве 30-40 мас.% мономерных звеньев. Его присутствие усиливает адгезию адгезива, и в сочетании с метоксиэтилакрилатом он обеспечивает условия для растворения стероидов, используемых в настоящем изобретении, а также промоторов абсорбции, когда их используют. Если количество лаурилакрилата и/или лаурилметакрилата в сополимере менее 30 мас.%, не достигается адекватная гидрофобность. С другой стороны, если его количество превышает 40%, сополимер становится слишком гидрофобным, и снижается растворимость лекарственного средства.

Если вместо лауриланалога используют 2-этилгексилакрилат или 2-этилгексилметакрилат, то, так как длина цепи 2-этилгексильной группы меньше, чем длина цепи лаурильной группы, способность полученного сополимера растворять гидрофобные лекарственные средства и промоторы абсорбции может уменьшиться. С другой стороны, если вместо лауриланалога используют стерилакрилат или метакрилат с более длиной цепью, адгезия адгезива будет плохой.

Третьим необходимым мономером в сополимерах, используемых в настоящем изобретении, является полярный мономер. Он служит для придания сополимеру более высокой когезии без ухудшения других желательных свойств, указанных выше, и он может улучшить сшивание полимера. Он должен присутствовать в сополимере в количестве от 10 до 25 мас.% звеньев сополимера. Количество полярного мономера менее 10 мас.% не будет давать адекватной когезии, в то время как более 25 мас.% приведет к тому, что сополимер станет слишком полярным и снизится адгезионная способность. Примерами подходящих полярных мономеров являются акриловая кислота, метакриловая кислота, акриламид, метакриламид, N-винил-2-пирролидон, N,N-диметилакриламид, 2-гидроксиэтилакрилат и винилацетат. Можно использовать только один из них или сочетание двух или большего числа указанных мономеров. Из них предпочтительны акриловая кислота, N-винил-2-пирролидон и 2-гидроксиэтилакрилат, причем наиболее предпочтителен N-винил-2-пирролидон или один или в сочетании с по меньшей мере одним другим полярным мономером. Найдено, что в любом случае особенно предпочтительно, чтобы звенья, образовавшиеся из N-винил-2-пирролидона, могли составлять 5 мас.% сополимера при условии, что общее количество полярного мономера составляет, как указано выше, от 10 до 25 мас.% сополимера.

Как указано выше, в адгезивную композицию по настоящему изобретению можно включать промотор абсорбции. Примерами таких промоторов абсорбции являются эфиры жирных кислот, такие как изопропилпальмитат и изопропилмиристат; сложные эфиры глицерина, такие как глицерилмонолаурат и глицерилмоноолеат; амиды кислот, такие как диэтаноламид лауриновой кислоты; и нейтральные поверхностно-активные вещества, такие как полиэтиленгликольдилауриловый эфир. Однако такие вещества хорошо известны в технике, и можно использовать любые обычные промоторы абсорбции. Предпочтительным промотором абсорбции является изопропилмиристат. Ясно, что количество промотора абсорбции должно быть достаточным для усилиения трансдерамальной абсорбции лекарственного средства. Однако слишком большое количество может иметь эффект уменьшения адгезионной способности пэтча. Соответственно, предпочтительно, чтобы количество промотора абсорбции составляло от 3 до 40 мас. частей на 100 мас. частей сополимера.

Также предпочтительно, чтобы сополимер, используемый в адгезивной композиции, сшивался с помощью агента сшивания для того, чтобы усилить когезию. Примерами таких агентов сшивания являются изоцианаты и хелатообразователи. Количество используемого агента сшивания составляет, предпочтительно, 0,1-2 мас. части. Если используемое количество меньше 0,1 мас. части, происходит слабое сшивание и не имеется существенной пользы от его добавления. С другой стороны, если добавляемое количество более 2 мас. частей, снижается адгезионная способность.

Сополимер можно получить способами, хорошо известными в технике для получения полимеров такого типа, например, свободнорадикальной полимеризацией, с использованием мономеров, указанных выше. Можно использовать любой обычный способ, такой как полимеризация в растворе, суспензионная полимеризация или эмульсионная полимеризация. Полимеризация в растворе особенно предпочтительна, так как получающееся в результате молекулярно-массовое распределение является относительно узким, и, как результат, имеются небольшие колебания в адгезионной способности.

Неожиданно было обнаружено, что когда в качестве адгезива используют сополимеры, описанные выше, фактически усиливается абсорбция соединений формулы (I) через кожу.

Активный ингредиент можно смешать с сополимером-адгезивом, добавляя его, и, при необходимости, промотор абсорбции и/или агент сшивания к раствору, содержащему сополимер в подходящем растворителе. Затем полученную смесь можно нанести слоем на нужную основу с использованием, например, ракли или валковой машины для нанесения покрытий и затем высушить в печи, например, при температуре от 50 до 100°С в течение периода времени, подходящего для удаления растворителя и для того, чтобы вызвать прилипание к основе адгезивной композиции, содержащей активный ингредиент.

Количество смеси, нанесенной на основу, предпочтительно, таково, что толщина композиции после сушки составляет от 30 до 120 мкм. Если толщина меньше 30 мкм, адгезия композиции слабая, и может оказаться затруднительным включение в нее адекватного количества активного ингредиента. С другой стороны, если такое количество больше требуемого для получения толщины 120 мкм, трудно сформировать слой композиции и высушить его.

Далее настоящее изобретение поясняется приведенными примерами, не являющимися ограничительными, из которых примеры 1-3 поясняют получение адгезивных полимеров, и примеры 4, 5, 6 и примеры для сравнения 1-10 поясняют получение и применение пэтчей по настоящему изобретению.

Примеры 1-3

Загружают 200 г этилацетата (растворитель), 0,05 г азобисизобутиронитрила (инициатор) и мономеры, указанные в приведенной далее табл.1, в реактор, который затем продувают азотом. Затем осуществляют полимеризацию в течение 15 часов при 20°С. Полученный раствор полимера наносят раклей на полиэтилентерефталатную пленку для получения после сушки толщины 100 мкм и затем сушат при температуре 90°С в течение 15 минут, и получают липкие листы.

Полученные листы прикрепляют к кератиновому слою обритой кожи на брюхе крысы Wistar. Их оставляют там на 24 часа, после чего их удаляют, и оценивают адгезионную способность и состояние слоя адгезива невооруженным глазом. Результаты приводятся в табл.1.

Таблица 1
	Мономер	Количество мономера	Адгезия	Когезия
Пример 1	метоксиэтилакрилат	43 г	не отслаивается в пределах 24 часов	не остается на теле
лаурилакрилат	38 г
N-винилпирролидон	6 г
акриловая кислота	3 г
гидроксиэтилацетат	10 г
Пример 2	метоксиэтилакрилат	48 г	не отслаивается в пределах 24 часов	не остается на теле
лаурилакрилат	34 г
N-винилпирролидон	15 г
акриловая кислота	3 г
Пример 3	метоксиэтилакрилат	50 г	не отслаивается в пределах 24 часов	не остается на теле
лаурилакрилат	36 г
N-винилпирролидон	5 г
гидроксиэтилацетат	10 г

Примеры 4 и 5 и примеры для сравнения 1-10

Получение прилипающего пэтча

В раствор адгезива (раствор полимера) примера 1 и в растворы адгезивов, используемых в примерах для сравнения, добавляют лекарственное средство, описанное ниже, и, когда его используют, изопропилмиристат и/или агент сшивания, и растворяют их. Полученные композиции, содержащие растворенное лекарственное средство, наносят на полиэтилентерефталатную пленку для получения в высушенном виде толщины 100 мкм и сушат при температуре 90°С в течение 15 минут, и получают липкие листы, содержащие лекарственное средство.

Адгезивы, используемые в примерах для сравнения, получают от National Starch, и они продаются под названиями DT2287, DT2516, DT2051, DT2052 и DT2074.

Композиции адгезивных смесей приводятся в табл.2 и 3.

Таблица 2
Пример		4	Комп.1	Комп. 2	Комп. 3	Комп. 4	Комп.5
Ингредиент
Пример 1	Твердое вещество, мг	250	–	–	–	–	–
DT2287	Твердое вещество, мг	–	250	–	–	–	–
DT2516	Твердое вещество, мг	–	–	250	–	–	–
DT2051	Твердое вещество, мг	–	–	–	250	–	–
DT2052	Твердое вещество, мг	–	–	–	–	250	–
DT2074	Твердое вещество, мг	–	–	–	–	–	250
IPM	мг	100	–	–	–	100	100
HAD	мг	7,0	5,0	7,5	7,0	6,0	5,5
Агент сшивания*	мг	250	–	–	–	–	–
* 0,05% раствор ацетилацетат алюминия/тетрагидрофуран

Таблица 3
Пример		5	Комп. 6	Комп. 7	Комп. 8	Комп. 9	Комп. 10
Ингредиент
Пример 1	Твердое вещество, мг	250	–	–	–	–	–
DT2287	Твердое вещество, мг	–	250	–	–	–	–
DT2516	Твердое вещество, мг	–	–	250	–	–	–
DT2051	Твердое вещество, мг	–	–	–	250	–	–
DT2052	Твердое вещетво, мг	–	–	–	–	250	–
DT2074	Твердое вещество, мг	–	–	–	–	–	250
IPM	мг	100	–	100	–	100	100
7-OH EPIA	мг	8,0	6,5	12,0	10,5	7,0	9,0
Агент сшивания*	мг	0,002	–	–	–	–	–
PEG 400	мг	30	–	–	–	–	–
* 0,05% раствор ацетилацетат алюминия/тетрагидрофуран

Как видно из табл.2 и табл.3, различные адгезивы нагружают до концентрации насыщения HAD или 7-OH EPIA. Где возможно, используют изопропилмиристат (IPM) как усилитель, так как он является превосходным фармацевтическим эксципиентом для трансдермальной доставки лекарственного средства из-за своего заметного усиливающего действия и слабого раздражения кожи. Однако большинство обычных адгезивов нельзя нагрузить IPM в достаточной степени, поскольку это приводит к уменьшению когезии.

Пример 6

1. Концентрация насыщения HAD в адгезивах

В композиции для адгезивных пластырей, описанных в примере 4 и примерах для сравнения 1-5, подмешивают HAD в постепенно возрастающих концентрациях и хранят (липким слоем вверх) при комнатной температуре в течение 8 недель. По окончании указанного периода пластыри проверяют для того, чтобы определить, кристаллизуется ли HAD на поверхностях пластырей. Концентрации насыщения HAD в адгезивах приводятся в табл.4.

2. Концентрация насыщения 7-OH EPIA в адгезивах

В композиции для адгезивных пластырей, описанные в примере 5 и примерах для сравнения 6-10, подмешивают 7-OH EPIA в постепенно возрастающих концентрациях и хранят (липким слоем вверх) при комнатной температуре в течение 8 недель. По окончании указанного периода пластыри проверяют для того, чтобы определить, кристаллизуется ли 7-OH EPIA на поверхностях пластырей. Концентрации насыщения 7-OH EPIA в адгезивах приводятся в табл.5.

Таблица 5
Адгезивы	Насыщение 7-OH EPIA (% от массы пэтча)
Пример 5	2,0
Комп.6	2,5
Комп.7	3,3
Комп.8	4,0
Комп.9	2,0
Комп.10	2,5

3. Характеристики проникания

Используют материалы, перечисленные далее.

Животные:	крысы Wistar (самцы, масса тела 240 ~ 250 г).
Испытываемые пластыри:	пластыри примеров 4 и 5 и примеров для сравнения 1-10; коммерческий пластырь с эстрадиолом как маркер проникания (Estrana, Hisamitsu Pharmaceutical Co.).
Размер пластыря:	диаметр 8 мм в случае HAD, и диаметр 10 мм в случае 7-OH EPIA.
Раствор рецептора	PEG400:вода (1:3).
Условия ВЭЖХ:	колонка ODS, 5 мкм, 4,6×150 мм;
подвижная фаза вода:ацетонитрил (55:45);
скорость потока 1 мл/мин;
УФ-детектор, 240 нм для HAD, 300 нм для 7-OH EPIA;
температура колонки 40°С.

Иссеченную кожу крысы с брюшины помещают в ячейку типа ячейки Франца (объем ресивера 3 мл) с водяной рубашкой, присоединенной к водяной бане с температурой 37°С. Пластырь приклеивают к коже со стороны stratum corneum. Отделение ресивера заполняют смесью PEG400 и воды (1:3 по объему) и перемешивают с помощью звездообразных магнитных бусинок, приводимых в движение мотором с постоянной скоростью. В предварительно установленное время из отделения ресивера берут 100-мкл образец, и добавляют такой же объем раствора рецептора для поддержания постоянного объема. Концентрацию лекарственного средства определяют анализом методом ВЭЖХ.

Для всех адгезивов количество проникшего лекарственного средства повышается со временем. Результаты, полученные через 24 часа, приводятся в табл.6 и табл.7.

Для всех пластырей показано, что проникает значительно большее количество HAD и 7-OH EPIA, чем маркера проникания эстрадиола. Это означает, что HAD и 7-OH EPIA обладают сильной проникающей способностью относительно кожи.

Неожиданно обнаружилось, что проникание в кожу HAD наилучшее с адгезивами, содержащими функциональные группы -СООН/-ОН, которые делают адгезив высокогидрофильным. Это позволяет HAD высвобождаться в кожу. Адгезивы, содержащие только группу -ОН, такие как DT2516, не показывают хорошего проникания, в то время как адгезивы с сочетанием групп -СООН/-ОН, такие как в примере 1 и DT2074, показывают хорошее проникание. Учитывая колебания экспериментальных данных из-за колебаний в силу индивидуальности крыс, адгезив примера 1 так же хорош, как известные адгезивы DT2052 и DT2074, если не лучше, для проникания HAD.

4. Проникание в кожу человека

Повторяют протокол с HAD, описанный выше в 3, для кожи человека с использованием композиции примера 4 (табл.2) вместе с 5% мас./мас., молочной кислоты в качестве усилителя. Достигают потока проникания в кожу человека 1,1 мкг/см²/час.

Формула изобретения

1. Адгезивный пластырь для трансдермального введения соединения формулы (I)

где R¹, R², R³ и R⁴ являются одинаковыми или отличаются друг от друга, и каждый обозначает оксогруппу, гидроксигруппу, меркаптогруппу, атом водорода, атом галогена, алкоксигруппу или арилоксигруппу; и пунктирная линия показывает, что может иметься простая или двойная связь между одной из соответствующих пар атомов углерода, или его сложного эфира, содержащий основу и слой адгезива на основе, где указанный адгезив содержит сополимер из 40-60 мас.% метоксиэтилакрилата, 30-40 мас.% лаурилакрилата или лаурилметакрилата и 10-25 мас.% полярного мономера, причем указанный адгезив содержит по меньшей мере одно диспергированное в нем соединение формулы (I) или его сложный эфир.

2. Пластырь по п.1, где указанное соединение представляет собой соединение формулы (II)

где R¹, R², R³ и R⁴ имеют значения, указанные в п.1, или его сложный эфир.

3. Пластырь по п.1, где указанное соединение представляет собой соединение формулы (III)

где R^1a обозначает оксогруппу, гидроксигруппу, меркаптогруппу или атом галогена; и R², R³ и R⁴ имеют значения, указанные в п.1, или его сложный эфир.

4. Пластырь по п.1, где указанное соединение представляет собой соединение формулы (IV)

где R¹, R², R³ и R⁴ имеют значения, указанные в п.1, или его сложный эфир.

5. Пластырь по п.1, где указанное соединение представляет собой 11-гидрокси-4-андростен-3,17-дион.

6. Пластырь по п.1, где указанное соединение представляет собой 7-гидроксидегидроэпиандростерон.

7. Пластырь по п.1, где указанное соединение представляет собой 7-гидроксиэпиандростерон.

8. Пластырь по любому из пп.1-7, где количество звеньев в сополимере, образованных метоксиэтилакрилатом, составляет 45-55 мас.%.

9. Пластырь по любому из пп.1-7, где полярный мономер представляет собой акриловую кислоту, метакриловую кислоту, акриламид, метакриламид, N-винил-2-пирролидон, N.N-диметилакриламид, 2-гидроксиэтилакрилат или винилацетат.

10. Пластырь по п.9, где полярный мономер представляет собой акриловую кислоту, N-винил-2-пирролидон или 2-гидроксиэтилакрилат.

11. Пластырь по п.9, где полярный мономер представляет собой N-винил-2-пирролидон.

12. Пластырь по любому из пп.1-7, где адгезив дополнительно содержит промотор абсорбции.

13. Пластырь по п.12, где указанный промотор абсорбции представляет собой изопропилмиристат.

14. Пластырь по п.12, где указанный промотор абсорбции присутствует в количестве 3-40 мас.ч. на 100 мас.ч. сополимера.

15. Пластырь по любому из пп.1-7, где слой адгезива имеет толщину от 30 до 120 мкм.

16. Пластырь по любому из пп.1-7 для лечения или профилактики методом трансдермального применения, остеопороза, остеогенеза, гибели нейронов или повреждения периферических органов, вызванного ишемией.

17. Адгезивная композиция содержащая адгезив, включающий по меньшей мере одно соединение формулы (I) или его сложный эфир диспергированные в нем, причем указанный адгезив, включающий диспергированное в нем по меньшей мере одно соединение формулы (I) или его сложный эфир, определен в любом из пп.1-7 для трансдермального введения указанного соединения или сложного эфира.

18. Адгезивная композиция по п.17 для лечения или профилактики методом трансдермального применения, остеопороза, остеогенеза, гибели нейронов или повреждения периферических органов, вызванного ишемией.