Патент на изобретение №2371174

(54) СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ ИЕРСИНИОЗНОЙ ИНФЕКЦИИ У ДЕТЕЙ

(57) Реферат:

Изобретение относится к области медицины, а именно к инфекционным заболеваниям, и может быть использовано для ленчения иерсиниозной инфекции у детей. Для этого детям проводят этиотропную и патогенетическую терапию. При этом дополнительно, одновременно назначают вобэнзим 1 драже на 5-6 кг/массы тела в сутки в три приема в течение 3 недель. Способ обеспечивает повышение эффективности, сокращение сроков лечения, уменьшение количества назначаемых препаратов, предупреждение развития затяжного и осложненного течения заболевания, за счет активации клеточно-опосредованного звена иммунного ответа, а также оказывает влияние на состояние микробиоценоза слизистой толстой кишки. 2 табл.

Настоящее изобретение относится к области терапии инфекционных заболеваний, а именно к способам лечения иерсиниозов (псевдотуберкулеза и кишечного иерсиниоза) у детей, и может быть использовано в клинической практике.

Иерсиниозная инфекция (ИИ) или иерсиниозы объединяют заболевания, обусловленные Y.pseudotuberculosis и патогенными представителями Y.enterocolitica. В Российской Федерации псевдотуберкулез (ПСТ) и кишечный иерсиниоз (КИ) регистрируется повсеместно, заболеваемость иерсиниозами детей в 3,5-6 раз выше, чем взрослых, кроме этого отмечаются вспышки в «закрытых» детских коллективах.

Проблема ИИ сохраняет свою актуальность вследствие многообразия клинических проявлений, отсутствия патогномоничных симптомов, редкости моносиндромных вариантов, частоты хронизации до 3-11% (Ющук Н.Д., Кареткина Г.Н., 2000; Ценева Г.Я., 2000).

ИИ характеризуется циклическим течением, которое может нарушаться развитием затяжного течения и рецидивов, что определяется биологическими свойствами возбудителя, обладающего антифагоцитарной устойчивостью, а также особенностями иммунной реактивности организма (Беседнова Н.Н., Сомов Г.П., 2000; Исачкова Л.М. и соавт., 1994).

По особенностям патогенеза иерсиниозы принадлежит к инфекциям, протекающим с гематогенной и лимфогенной диссеминацией. Известно, что патогенные иерсинии обладают комплексом факторов патогенности, способных подавлять резистентность макроорганизма, и, в первую очередь фагоцитарную активность и продукцию провоспалительных цитокинов. Кроме этого иерсинии способны синтезировать суперантиген, который является поликлональным активатором иммунной системы, ведет к массивной секреции цитокинов, таких как ИЛ-2, ИЛ-6, TNF-, ИФН-. Вместе с липополисахаридом иерсиний эффекторные белки и суперантиген являются индукторами аутоиммунных реакций.

Для острого течения иерсиниоза характерна значительная продолжительность болезни несмотря на проводимую терапию до 4-8 недель, а при негладком течении развиваются обострения или рецидивы с продолжительностью болезни от 3 до 6 месяцев (Борисова М.А. и соавт., 2000), что требует проведения длительных курсов лечения. Следует подчеркнуть, что ПСТ и КИ характеризуются поражением различных органов и систем организма, начиная от болевого абдоминального синдрома, диареи и экзантемы, заканчивая гепатитами, артритами и менингитами.

Ликвидировать указанные недостатки можно с помощью предложенного авторами способа терапии иерсиниозов у детей. Технический результат данного способа заключается в сокращении сроков лечения, предупреждении развития затяжного и осложненного течения заболевания, за счет активации клеточно-опосредованного звена иммунного ответа. Это достигается тем, что в известном способе, заключающемся в проведении этиотропной и патогенетической терапии дополнительно, одновременно назначают вобэнзим 1 драже на 5-6 кг/массы тела в сутки в три приема в течение 3 недель.

Вобэнзим – полиэнзимный препарат (препарат системной энзимотерапии), представляющий собой сбалансированную смесь ферментов растительного и животного происхождения. Энзимы участвуют в реакциях воспаления, системе гемостаза. Они являются средствами бустер-терапии (терапии усиления) и средствами сервис-терапии (терапии сопровождения), то есть не только потенцируют эффект антибактериального препарата, но и уменьшают побочные действия этиотропной терапии. Вобэнзим используется в комплексе терапии инфекций мочеполового тракта, воспалительных заболеваний опорно-двигательного препарата, препарат безопасен, совместим со средствами традиционного лечения бактериальных инфекций. При лечении ИИ вобэнзим у детей не применялся.

Авторы впервые обнаружили целесообразность и эффективность одновременного применения вобэнзима с антибактериальными препаратами при ИИ как в острую фазу инфекции, так и в период обострений и рецидивов, установили дозы и длительность их сочетанного применения. Сочетанное назначение антибиотиков и вобэнзима при генерализованных формах инфекции позволяет сократить длительность назначения антимикробных препаратов с 21 дня до 14 дней.

Авторы доказали иммунокорригирующий, противовоспалительный, гепатопротективный эффекты вобэнзима и прямое иммунотропное и детоксицирующее действие полиоксидония при лечении иерсиниозов. Назначение вобэнзима позволяет отказаться от использования других средств патогенетической терапии. Полученные результаты были неочевидными и имеют большое клиническое значение в эффективности лечения ПСТ и КИ.

По предлагаемой методике получили лечение 50 детей, находившихся в стационаре. 30 пациентам в возрасте старше 5 лет на фоне комплексной терапии, состоящей из антимикробной (левомицетина сукцинат, аминогликозиды II поколения, цефалоспорины III поколения), диетотерапии, регидратации и дезинтоксикации (оральная регидратация глюкозо-солевыми и бессолевыми растворами или инфузионная терапия глюкозо-солевыми растворами), назначали вобэнзим из расчета 1 драже на 5-6 кг массы тела перорально в три приема на 21 день. Группу сравнения составили 20 детей, получавших стандартную этиопатогенетическую терапию, группы были репрезентативны по полу, возрасту, характеру и тяжести течения заболевания.

У детей, получавших вобэнзим, в острую фазу болезни отмечено только достоверное (р<0,05) сокращение длительности экзантемы и тенденция к уменьшению длительности артралгического синдрома (таблица 1). Однако к периоду ранней реконвалесценции эффективность вобэнзима очевидна. У детей, лечившихся вобэнзимом, отмечалось более быстрое исчезновение полиаденопатии (в среднем на 6 дней), гепатомегалия полностью исчезала на 6-7 дней раньше, чем в группе получавших базисную терапию, что подтверждалось, данными ультразвукового исследования и тепловизионного обследования. Регистрировалось улучшение общего самочувствия, отсутствие астенического синдрома, не отмечалось возврата артралгий, у 75% детей прекращался субфебрилитет.

Основным клиническим критерием эффективности системной энзимотерапии было снижение числа негладкого течения заболевания: рецидивы заболевания у детей, получавших вобэнзим, имели место в 9,3% случаев против 28,9% в группе, получавших базисную терапию.

Авторы доказали иммунотропное действие вобэнзима при ИИ. У больных, которым в комплекс терапии был включен вобэнзим, по сравнению с пациентами, получавшими базисную терапию, отмечалось повышение числа клеток несущих CD3+ (43,8±0,9% против 53±1,5%), CD4+ (38,8±0,7% против 42,8±1,0%), CD8+ (16±0,7% против 19,9±0,45%) и снижение уровня CD20+ лимфоцитов (29,1±0,4% против 19,7±0,6%), благоприятным также являлось снижение числа клеток несущих рецептор CD95+ – маркер негативной активации клеток (29±2,1% против 21±1,4% соответственно), восстанавливалась пролиферативная активность клеток, оцениваемая в ФГА-РБТЛ (56,5±2,1% против 67,4±0,99% соответственно). При использовании вобэнзима в периоде реконвалесценции уровень специфических иерсиниозных антител нивелировался значительно раньше, чем в группе, получавших базисную терапию, что коррелировало и со снижением уровня циркулирующих иммунных комплексов. Такая динамика показателей гуморального звена иммунного ответа свидетельствует о гладком течении инфекции.

Таким образом, этот препарат, дозировки и схемы назначения в сочетании с этиотропной терапией при ИИ ранее не применялись. Нами установлено, что кроме выраженной клинической эффективности и иммунотропного действия, вобэнзим оказывал влияние на состояние микробиоценоза слизистой толстой кишки (таблица 2). Нашими исследованиями показано, что у абсолютного большинства детей, больных ПСТ или КИ, еще до назначения антибактериальных препаратов регистрировались декомпенсированные дисбиотические нарушения (50-100%) и при проведении базисной терапии сохранялись до периода ранней реконвалесценции у 14,3%, а при предложенной нами схеме лечения у двух третей больных дисбиотические изменения не выявлялись.

Предлагаемый способ лечения иерсиниозов у детей может быть подтвержден следующими конкретными примерами:

Пример 1. Больная Ольга, 11 лет, история болезни 1814, диагноз: Псевдотуберкулез смешанный вариант: экзантемный и гастроинтестинальный варианты средне-тяжелая форма серологически. Заболела остро с подъема температуры до 39°С, головной боли и выраженных болей в животе, амбулаторно наблюдалась как больная с острой кишечной инфекцией и получала симптоматическое лечение. К третьему дню болезни продолжала высоко лихорадить, присоединились рвоты, сохранялись боли в животе, появилась сыпь на теле и конечностях в виде «перчаток» и «носков». Госпитализирована в ФГУ НИИДИ на третьи сутки заболевания в состоянии средней тяжести за счет выраженных симптомов интоксикации, отмечалась лимфоаденопатия, гепатомегалия + 2,0 см относительно возрастной нормы. В клиническом анализе крови лейкоцитоз до 15×10⁹/л, нейтрофилез (82%) с палочкоядерным сдвигом (13%), СОЭ ускорена до 45 мм/час, в биохимическом анализе крови выраженная диспротеинемия (альбумин 36%, ₂-глобулины 16%). В иммунограмме выраженное снижение числа CD3+ (42%), CD4+ (34%), при значительном увеличении числа CD20+ клеток (36%), что соответствует воспалительному процессу и неадекватному иммунному ответу на патогенные иерсинии. Сразу после поступления ребенок получал левомицетина сукцинат внутримышечно в дозе 50 мг/кг массы тела три раза в сутки и вобэнзим из расчета 1 таблетка на 5 кг массы тела три раза в день. На фоне проводимой терапии к 4-му дню состояние и самочувствие улучшилось, купировались симптомы интоксикации, исчезла экзантема, на 7-й день нормализовались размеры печени. Повторное лабораторное обследование проведено на 8-е сутки: в клиническом анализе крови лейкоцитов 7,8×10⁹/ л, нейтрофилов 56%, палочкоядерных клеток 5%, скорость оседания эритроцитов 15 мм/час. В иммунограмме отмечалось повышение числа CD3+ (58%), CD4+ (42%), при снижении В-лимфоцитов (CD20+) (21%), что практически соответствовало показателям здоровых детей. Таким образом, в данном случае на фоне проводимой комплексной терапии отмечалось благоприятное течение заболевания, ребенок выписан из стационара на 10-е сутки болезни, при продолжающемся приеме вобэнзима. В дальнейшем девочка наблюдалась диспансерно на амбулаторных приемах – обострений и рецидивов не зарегистрировано.

Пример 2. Больной Иван, 8 лет, история болезни 4802, диагноз: Кишечный иерсиниоз О9 генерализованный вариант: экзантемный, артралгический и гастроинтестинальный варианты средне-тяжелая форма серологически. Заболел остро с повышения температуры до 38,5°С, появления повторных рвот и жидкого стула, госпитализирован в ФГУ НИИДИ с диагнозом острый гастроэнтерит на вторые сутки болезни в состоянии средней тяжести. При поступлении выявлено наличие неяркой пятнисто-папулезной сыпи со сгущением в естественных складках и вокруг суставов, увеличение передне- и заднешейных лимфатических узлов до 1,5 см. В клиническом анализе крови лейкоцитоз до 12×109/ л, палочкоядерный сдвиг до 20%, СОЭ ускорена до 23 мм/час, в биохимическом анализе крови выраженная диспротеинемия (₁-глобулины 8%, ₂-глобулины 16%). В иммунограмме выраженное снижение числа CD3+ (43%), CD4+ (36%), при значительном увеличении числа CD20+ клеток (31%) и высокой экспрессии маркеров негативной активации клеток CD95+ (31%), все вышеперечисленное соответствует воспалительному процессу и неадекватному иммунному ответу на патогенные иерсинии. Сразу после поступления ребенок получал левомицетина сукцинат внутримышечно в дозе 50 мг/кг массы тела три раза в сутки и средства патогенетической терапии (антигистаминные, пребиотики, сорбенты, ферменты). На фоне проводимой терапии до 7-го дня антимикробной терапии продолжал лихорадить, сохранялся разжиженный стул, с 8-го дня присоединились боли в коленных, голеностопных и локтевых суставах, что потребовало смены антибактериальной терапии на амикацин внутримышечно из расчета 15 мг/кг в сутки, курс продолжался в течение 10 дней, кроме этого в терапию были добавлены нестероидные противовоспалительные средства (ибупрофен). До 16-го дня терапии в клиническом анализе крови сохранялся нейтрофилез до 80%, СОЭ 38 мм/час, показатели иммунного статуса нормализовались только к 31 дню болезни: CD3+ 53%, CD4+ 66%, CD20+ 23%, CD25+ 18%, CD95+ 21%. Ребенок был выписан из стационара на 32-й день болезни с выраженным астеническим синдромом, до 2-х месяцев у пациента сохранялись периодические боли в животе и артралгии.

Пример 3. Больная Анна, 9 лет, история болезни 3321, диагноз: Смешанная бактериально-вирусная инфекция тяжелая форма: кишечный иерсиниоз O3 серологически смешанный вариант: скарлатиноподобный и гастроинтестинальный + инфекционный мононуклеоз (серологически и иммуногистохимически ВЭБ). Заболела остро с повышения температуры до 40,5°С, развития катаральных явлений (насморка, кашля), появления налетов в ротоглотке и увеличения передне- и заднешейных лимфатических узлов, которые образовывали пакеты до 1,5 на 3,0 см. Амбулаторно расценена как больная с лакунарной ангиной и начата терапия цефотаксимом в дозе 100 мг/кг в сутки парентерально. На фоне проводимой терапии продолжала высоко лихорадить, на третий день присоединился жидкий стул со слизью 3-4 раза в день, а на 4-ый день – многократные рвоты, в связи с чем была госпитализирована в ФГУ НИИДИ с диагнозом острый гастроэнтерит, лакунарная ангина. При поступлении состояние тяжелое: вялая, адинамичная, аппетит снижен, носовое дыхание затруднено, в ротоглотке на миндалинах пленчатые бело-желтые налеты, выраженная полиаденопатия и гепатоспленомегалия (печень до 3,0 см, селезенка до 2,5 см из-под края реберной дуги). На второй день пребывания в стационаре появилась нежная мелкоточечная сыпь на теле. В клиническом анализе крови лейкоцитоз до 20×10⁹/ л, нейтрофилез до 62%, атипичных мононуклеаров 12%, СОЭ ускорена до 30 мм/час. В иммунограмме выраженное снижение числа CD3+ (40%), CD4+ (34%), CD20+ клеток (17%) и высокой экспрессии маркеров активации клеток CD25+ (28%) и CD95+ (30%), недостаточная продукция ИФН- (38 пг/мл), при низкой пролиферативной активности лимфоцитов, оцениваемой в ФГА-РБТЛ 47% и высоком уровне циркулирующих иммунных комплексов, что свидетельствует об угнетении как клеточно-опосредованного, так и гуморального звена иммунного ответа. После поступления в стационар была произведена замена антибиотика на левомицетина сукцинат внутримышечно в дозе 50 мг/кг массы тела три раза в сутки и одномоментно назначен полиоксидоний из расчета 0,1 мг/кг внутримышечно один раз в день, в первый, второй, четвертый, шестой, восьмой дни терапии. На фоне проводимой терапии к 6-му дню болезни купировалась лихорадка, к 8-му дню болезни значительно сократились размеры периферических лимфатических узлов, нормализовались размеры печени и селезенки. К 12-му дню болезни полностью нормализовались клинические анализы крови и данные иммунограммы CD3+ 52%, CD4+ 61%, CD20+ 21%, CD25+ 19%, CD95+ 22%, причем произошел рост синтеза ИФН- до 98 пг/мл. На 13-й день болезни была выписана из стационара с полным клиническим выздоровлением.

Следовательно, несмотря на наличие у ребенка смешанной инфекции на фоне проводимой терапии отмечался быстрый регресс всех клинических симптомов и нормализация лабораторных показателей.

Пример 4. Больная Анастасия, 10 лет, история болезни 822, диагноз: Смешанная инфекция тяжелая форма: кишечный иерсиниоз О9 средне-тяжелая форма серологически смешанный вариант: экзантемный, артралгический и гастроинтестинальный + инфекционный мононуклеоз (серологически и иммуногистохимически ВЭБ). При поступлении состояние средней тяжести: вялая, аппетит снижен, носовое дыхание затруднено, на теле и конечностях сливная неяркая пятнистая сыпь, в ротоглотке на миндалинах островчатые белые налеты, регионарный шейный лимфаденит и спленомегалия до 2,5 см из под края реберной дуги. В клиническом анализе крови лейкоцитоз до 13×10⁹/ л, лимфоцитоз до 70%, атипичных мононуклеаров 15%, СОЭ 20 мм/час. В иммунограмме выраженное снижение числа CD3+ (43%), CD4+ (34%), повышение числа CD20+ клеток (28%) и высокой экспрессии маркеров активации клеток CD25+ (26%) и CD95+ (27%), недостаточная продукция ИФН- (57 пг/мл), при низкой пролиферативной активности лимфоцитов в ФГА-РБТЛ 52%, что свидетельствует о недостаточности клеточно-опосредованного и гуморального звена иммунного ответа. Сразу с поступления ребенку был назначен левомицетина сукцинат внутримышечно в дозе 50 мг/кг массы тела три раза в сутки. На фоне проводимой терапии к 5-му дню болезни сохранялась лихорадка и налеты в ротоглотке, что потребовало смены антибактериальной терапии на амикацин из расчета 15 мг/кг в сутки. Только через три после смены антибиотика купировалась лихорадка, но присоединился разжиженный стул 2-3 раза в день, что потребовало назначения энтеросорбентов и пробиотиков. Нормализация лабораторных показателей произошла только к 22-му дню болезни: в иммунограмме повысилось содержание CD3+58%, CD4+ 53%, CD25+ 19%, CD95+ 22%, снизилось число CD20+ клеток до 21%, нормализовалась продукция ИФН- до 75 пг/мл. На 23-й день болезни была выписана с клиническим выздоровлением и выраженным астеническим синдромом, дисбактериозом кишечника III степени. У девочки через месяц был рецидив кишечного иерсиниоза с развитием лихорадочной реакции, болевого абдоминального синдрома и артралгий, о чем свидетельствовали данные лабораторного обследования.

Эффективность предлагаемого способа лечения подтверждается следующим положением: до внедрения в работу клиники кишечных инфекций ФГУНИИ детских инфекций Росздрава предлагаемого способа терапия ИИ у детей не предусматривала направленного воздействия на все патогенетические звенья инфекционного процесса и в первую очередь воздействия на иммунный ответ.

Тем самым достигается сокращение сроков лечения и пребывания ребенка в стационаре. Авторы показали, что только такое сочетание препаратов обеспечивает максимальный терапевтический и иммунологический эффект, который выражается в быстром купировании основных клинических синдромов, сокращении сроков клинического выздоровления, приводит к предупреждению обострений и рецидивов инфекции, предупреждает хроническое течение заболевания. Кроме того, использование данной комбинации препаратов не усугубляло дисбиотических нарушений микрофлоры, а напротив, в период выздоровления наблюдалась тенденция к нормализации микробного пейзажа кишечника. Таким образом, приведенные данные свидетельствуют об эффективности и безопасности данного способа лечения иерсиниозов у детей, что позволяет представить данный способ как заявочный материал на изобретение и рекомендовать его к применению в амбулаторно-поликлинической и клинической практике.

Формула изобретения

Способ лечения иерсиниозной инфекции у детей путем проведения этиотропной и патогенетической терапии, отличающийся тем, что детям дополнительно, одновременно назначают вобэнзим 1 драже на 5-6 кг/массы тела в сутки в три приема в течение 3 недель.