|
|
(21), (22) Заявка: 2006112845/04, 15.09.2004
(24) Дата начала отсчета срока действия патента:
15.09.2004
(30) Конвенционный приоритет:
19.09.2003 EP 03292309.6
14.05.2004 EP 04291248.5
(43) Дата публикации заявки: 10.11.2007
(46) Опубликовано: 20.10.2009
(56) Список документов, цитированных в отчете о
поиске:
WO 02/41882 A2, 30.05.2002. ЕР 0566226 А, 20.10.1993. HENNEQUIT L et. al. “Novel 4-anilinoquinazolines with C-7 basic side chains:Desingn and structure activity relationship of a series of potent, orally active, VEGF receptor tyrosine Kinase inhibitors” J. of Medicinal Chemistry, 2002, v.45, no.6, p.1300-1312.
(85) Дата перевода заявки PCT на национальную фазу:
19.04.2006
(86) Заявка PCT:
GB 2004/003937 20040915
(87) Публикация PCT:
WO 2005/028469 20050331
Адрес для переписки:
101000, Москва, М.Златоустинский пер., 10, кв.15, “ЕВРОМАРКПАТ”, пат.пов. И.А.Веселицкой, рег.  11
|
(72) Автор(ы):
БРЭДБЭРИ Роберт Хью (GB),
ЭННЕКЕН Лоран Франсуа Андре (FR),
БАРЛААМ Бернар Кристоф (FR)
(73) Патентообладатель(и):
АСТРАЗЕНЕКА АБ (SE)
|
(54) ПРОИЗВОДНЫЕ ХИНАЗОЛИНА
(57) Реферат:
Изобретение относится к новым производным хиназолина формулы I и его фармацевтически приемлемым солям, которые могут найти применение в качестве антипролиферативного средства для профилактики или лечения опухолей, которые чувствительны к ингибированию EGF и erbВ рецепторных тирозинкиназ. В формуле I
n представляет собой 1, 2 или 3, каждый R5 независимо выбирают из галогена, X1 представляет собой O; R1 выбирают из водорода и С1-С6-алкила, m представляет собой 0, 1, 2 или 3; R2 представляет собой водород или C1-С6-алкил; и R3 представляет собой C1-С6-алкил, который необязательно может может быть замещен у атома углерода – C1-С6алкокси, амино, C1-С6-алкиламино, ди-C1-С6-алкиламино, или насыщенное 5- или 6-членное гетероциклическое кольцо, которое необязательно содержит дополнительные гетероатомы, выбранные из кислорода, серы или NR8, где R8 представляет собой водород или C1-С6-алкил, или R2 и R3 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют насыщенное 5- или 6-членное гетероциклическое кольцо, которое необязательно содержит дополнительные гетероатомы, выбранные из кислорода, S, SO или S(O)2 или NR8, где R8 имеет значения, указанные выше. Изобретение также относится к способам получения соединений, фармацевтической композиции и промежуточным продуктам. 10 н. и 30 з.п. ф-лы.
Текст описания приведен в факсимильном виде.                                                                                
Формула изобретения
1. Производное хиназолина формулы I:
в которой n представляет собой 1, 2 или 3,
каждый R5 независимо выбирают из галогена,
X1 представляет собой О;
R1 выбирают из водорода и C1-С6-алкила,
m представляет собой 0, 1, 2 или 3;
R2 представляет собой водород или C1-С6-алкил; и
R3 представляет собой С1-С6-алкил, который необязательно может быть замещен у атома углерода – C1-С6алкокси, амино, C1-C6-алкиламино, ди-C1-С6-алкиламино, или насыщенное 5- или 6-членное гетероциклическое кольцо, которое необязательно содержит дополнительные гетероатомы, выбранные из кислорода, серы или NR8, где R8 представляет собой водород или C1-С6-алкил,
или R2 и R3 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют насыщенное 5- или 6-членное гетероциклическое кольцо, которое необязательно содержит дополнительные гетероатомы, выбранные из кислорода, S,
SO или S(O)2 или NR8, где R8 имеет значения, указанные выше; при условии, что производное хиназолина не представляет собой:
4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-{1-[(диметиламино)карбонил]-пиперидин-4-ил-окси}-7-метоксихиназолин;
4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-{1-[(диметиламино)карбонил]-пиперидин-4-ил-окси}-7-метоксихиназолин;
4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-{1-[(морфолин-4-ил)карбонил]-пиперидин-4-ил-окси}-7-метоксихиназолин;
4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-{1-[(диэтиламино)карбонил]-пиперидин-4-ил-окси}-7-метоксихиназолин;
4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-{1-[(пиперидин-1-ил)карбонил]-пиперидин-4-ил-окси}-7-метоксихиназолин;
4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-{1-[(пирролидин-1-ил)карбонил]-пиперидин-4-ил-окси}-7-метоксихиназолин;
4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-{1-[(4-метилпиперазин-1-ил)карбонил]-пиперидин-4-ил-окси}-7-метоксихиназолин;
4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-{1-[(морфолин-4-ил)карбонил]-пиперидин-4-ил-окси}-7-этоксихиназолин;
4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-{1-[(этиламино)карбонил]-пиперидин-4-ил-окси}-7-метоксихиназолин;
4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-{1-[(изопропиламино)карбонил]-пиперидин-4-ил-окси}-7-метоксихиназолин;
4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-{1-[(диметиламино)карбонилметил]-пиперидин-4-ил-окси}-7-метоксихиназолин;
4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-{1-[(морфолин-4-ил)карбонилметил]-пиперидин-4-ил-окси}-7-метоксихиназолин;
4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-{1-[(метиламино)карбонилметил]-пиперидин-4-ил-окси}-7-метоксихиназолин;
4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-{1-[(диметиламино)карбонилметил]-пиперидин-4-ил-окси}-7-метоксихиназолин;
4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-{1-[(пирролидин-1-ил)карбонилметил]-пиперидин-4-ил-окси}-7-метоксихиназолин;
4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-{1-[(морфолин-4-ил)карбонилметил]-пиперидин-4-ил-окси}-7-метоксихиназолин;
4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-{1-[(метиламино)карбонил]-пиперидин-4-ил-окси}-7-метоксихиназолин;
4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-{1-[(2-метоксиэтил)амино)карбонил]-пиперидин-4-ил-окси}-7-метоксихиназолин;
4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-{1-[N-метил-N-2-метоксиэтил)амино)карбонил]-пиперидин-4-ил-окси}-7-метоксихиназолин;
4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-{1-[(3-метоксипропил)амино)карбонил]-пиперидин-4-ил-окси}-7-метоксихиназолин;
4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-{1-[(N-метил-N-3-метоксипропил)амино)карбонил]-пиперидин-4-ил-окси}-7-метоксихиназолин;
4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-{1-[(морфолин-4-ил)карбонилэтил]-пиперидин-4-ил-окси}-7-метоксихиназолин или
4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-{1-[(морфолин-4-ил)карбонилпропил]-пиперидин-4-ил-окси}-7-метоксихиназолин;
или его фармацевтически приемлемая соль.
2. Производное хиназолина по п.1, в котором n представляет собой 2 или 3.
3. Производное хиназолина по п.1, в котором n представляет собой 2.
4. Производное хиназолина по п.1, в котором n представляет собой 3.
5. Производное хиназолина по п.1, в котором каждая группа R5 выбрана из хлора и фтора.
6. Производное хиназолина по любому из пп.1-4, которое содержит группу R5, расположенную в орто- (2-) положении на бензольном кольце, к которому она присоединена.
7. Производное хиназолина по п.6, в котором группа R5, расположенная в орто- (2-) положении, представляет собой фтор.
8. Производное хиназолина по п.1, в котором в формуле I группа подформулы (i):
представляет собой группу подформулы (ii):
в которой (а) один из R10 или R12 представляет собой водород, а другой представляет собой галоген, и R11 представляет собой галоген, или (б) R10
представляет собой галоген, R11 представляет собой галоген, и R12 выбирают из водорода или галогена, или (в) R10 представляет собой фтор, R11 представляет
собой хлор, а R12 выбран из водорода или фтора.
9. Производное хиназолина по п.8, в котором один из R10 или R12 представляет собой водород, а другой представляет собой фтор, и R11 представляет собой хлор.
10. Производное хиназолина по п.8, в котором R10 представляет собой фтор, R11 представляет собой хлор, и R12 представляет собой водород.
11. Производное хиназолина по п.8, в котором R10 представляет собой фтор, R11 представляет собой хлор, и R12 представляет собой фтор.
12. Производное хиназолина по п.1, в котором R1-Х1 представляет собой метокси.
13. Производное хиназолина по п.1 формулы IA:
в которой R2, R3 и m имеют значения, указанные в п.1, R10, R11 и R12 имеют значения, указанные в любом из пп.8-11, и R13 обозначает метоксигруппу.
14. Производное хиназолина по п.1 формулы IB:
в которой R2, R3 и m имеют значения, указанные в п.1, и R13 обозначает метоксигруппу.
15. Производное хиназолина по п.1 формулы 1C:
в которой R2, R3 и m имеют значения, указанные в п.1, и R13 обозначает метоксигруппу.
16. Производное хиназолина по любому из пп.1 и 13-15, в котором m представляет собой 0 или 1.
17. Производное хиназолина по любому из пп.1 и 13-15, в котором m представляет собой 1.
18. Производное хиназолина по любому из пп.1 и 13-15, в котором R представляет собой водород или C1-С3-алкил.
19. Производное хиназолина по п.18, в котором R2 представляет собой водород или метил.
20. Производное хиназолина по п.19, в котором R2 представляет собой водород.
21. Производное хиназолина по любому из пп.1 и 13-15, в котором R3 представляет собой C1-С6-алкил.
22. Производное хиназолина по п.21, в котором R3 представляет собой C1-С3-алкил.
23. Производное хиназолина по п.22, в котором R3 представляет собой метил.
24. Производное хиназолина по п.1, которое выбрано из одного или нескольких следующих соединений:
4-(3-хлор-2-фторанилино)-7-метокси-6-{[1-(N-метилкарбамоилметил)пиперидин-4-ил]-окси}хиназолина;
4-(3-хлор-2-фторанилино)-6-{[1-(N,N-диметилкарбамоилметил)пиперидин-4-ил]окси}-7-метоксихиназолина;
4-(3-хлор-2-фторанилино)-7-метокси-6-{[1-(морфолин-4-илкарбонилметил)пиперидин-4-ил]окси}-хиназолина;
4-(3-хлор-2-фторанилино)-7-метокси-6-{[1-(пирролидин-1-илкарбонил)пиперидин-4-ил]окси)хиназолина;
4-(3-хлор-2-фторанилино)-7-метокси-6-{[1-(N-метилкарбамоил)пиперидин-4-ил]окси}хиназолина;
4-(3-хлор-2-фторанилино)-6-{[1-(N-(2-диметиламиноэтил)карбамоил)пиперидин-4-ил]окси}-7-метоксихиназолина;
4-(3-хлор-2-фторанилино)-6-{[1-(N,N-диметилкарбамоил)пиперидин-4-ил]окси}-7-метоксихиназолина;
4-(3-хлор-2-фторанилино)-7-метокси-6-{[1-(морфолин-4-илкарбонил)пиперидин-4-ил]окси}хиназолина;
4-(3-хлор-2-фторанилино)-7-метокси-6-{[1-(N-[2-пирролидин-1-илэтил]карбамоил)пиперидин-4-ил]окси}хиназолина;
4-(3-хлор-2,4-дифторанилино)-7-метокси-6-{[1-(N-метилкарбамоилметил)пиперидин-4-ил]окси}хиназолина;
4-(3-хлор-2-фторанилино)-6-{[1-(N-этилкарбамоилметил)пиперидин-4-ил]окси}-7-метоксихиназолина;
4-(3-хлор-2-фторанилино)-7-метокси-6-{[1-N-[2-(пирролидин-1-ил)этил]карбамоилметил)пиперидин-4-ил]окси}хиназолина;
4-(3-хлор-2-фторанилино)-7-метокси-6-{[1-(N-(2-метоксиэтил)карбамоилметил)пиперидин-4-ил]окси}хиназолина;
4-(3-хлор-2-фторанилино)-6-{[1-(N-(2-диметиламиноэтил)карбамоилметил)пиперидин-4-ил]окси)-7-метоксихиназолина;
4-(3-хлор-2-фторанилино)-7-метокси-6-({1-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-оксоэтил]пиперидин-4-ил}окси)хиназолина;
4-(3-хлор-2-фторанилино)-7-метокси-6-({1-[2-(пиперазин-1-ил)-2-оксоэтил]пиперидин-4-ил}окси)хиназолина; и
4-(3-хлор-2,4-дифторанилино)-7-метокси-6-({1-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-оксоэтил]пиперидин-4-ил}окси)хиназолина;
или его фармацевтически приемлемой соли.
25. Производное хиназолина по п.1, которое представляет собой 4-(3-хлор-2-фторанилино)-7-метокси-6-{[1-(1N-метилкарбамоилметил)пиперидин-4-ил]-окси}хиназолин или его фармацевтически приемлемые соли.
26. Производное хиназолина по п.1, которое представляет собой 4-(3-хлор-2,4-дифторанилино)-7-метокси-6-{[1-(N-метилкарбамоилметил)пиперидин-4-ил]окси}хиназолин или его фармацевтически приемлемые соли.
27. Производное хиназолина по п.1, которое представляет собой 4-(3-хлор-2-фторанилино)-7-метокси-6-{[1-(N-[2-(пирролидин-1-ил)этил]карбамоилметил)пиперидин-4-ил]окси}хиназолин или его фармацевтически приемлемые соли.
28. Производное хиназолина по п.1, которое представляет собой 4-(3-хлор-2-фторанилино)-7-метокси-6-({1-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-оксоэтил]пиперидин-4-ил}окси)хиназолин или его фармацевтически приемлемые соли.
29. Производное хиназолина по п.1, которое представляет собой 4-(3-хлор-2-фторанилино)-7-метокси-6-({1-[2-(пиперазин-1-ил)-2-оксоэтил]пиперидин-4-ил}окси)хиназолин или его фармацевтически приемлемые соли.
30. Способ получения производного хиназолина по п.1, включающий взаимодействие соединения формулы IV:
в которой R1, X1, R5 и n имеют значения, указанные для формулы I, за исключением того, что любая функциональная группа, при необходимости, защищена, с соединением формулы V или V :
 
где R2 и R3 имеют значения, указанные выше, и m’ представляет собой 0, 1, 2 или 3, при условии, что он не равен 0, если R2 представляет собой водород, и Lg представляет собой вытесняемую группу;
и последующее удаление любой имеющейся защитной группы.
31. Способ по п.30, в котором Lg представляет собой галоген.
32. Способ получения производного хиназолина формулы I по п.1, в котором m представляет собой 1, 2 или 3, включающий сочетание соединения формулы X:
в которой m представляет собой 1, 2 или 3, и R1, X1, R5 и n имеют значения, указанные выше в п.1, за исключением того, что любая функциональная группа, при необходимости, защищена, с первичным или вторичным амином формулы
R2-NHR3,
где R2 и R3 имеют значения, указанные в п.1;
и последующее удаление любой имеющейся защитной группы.
33. Способ получения производного хиназолина формулы I по п.1, в котором R3 представляет собой С2-С6-алкил, замещенный у атома углерода амино, C1-С6-алкиламино, ди-C1-C6-алкиламино, или насыщенное 5- или 6-членное гетероциклическое кольцо, которое содержит NR8, где R8 имеет значения, указанные в п.1, включающий взаимодействие соединения формулы XX:
в которой R3a представляет собой Lg-С2-С6-алкил, где Lg представляет собой вытесняемую группу, и где R1, R2, X1, R5, m и n имеют любое из значений, указанных выше, за исключением того, что любая функциональная группа, при необходимости, защищена, с аммиаком или с подходящим первичным или вторичным амином, и последующее удаление любой имеющейся защитной группы.
34. Фармацевтическая композиция, предназначенная для получения антипролиферативного действия, которая содержит производное хиназолина формулы I или его фармацевтически приемлемую соль, как определено в любом из пп.1-29, в сочетании с фармацевтически приемлемым разбавителем или носителем.
35. Производное хиназолина формулы I, как определено в п.1, или его фармацевтически приемлемая соль, обладающее антипролиферативной активностью.
36. Применение производного хиназолина формулы I или его фармацевтически приемлемой соли, как определено в любом из пп.1-29, при приготовлении лекарственного средства, используемого для получения антипролиферативного действия.
37. Промежуточные соединения формулы Х или XX, или их соль
или
где m представляет собой 1, 2 или 3, R3a представляет собой Lg-С2-С6алкил, где Lg обозначает вытесняемую группу, выбранную из галогена, алкансульфонилокси- и арилсульфонилоксигрупп, a R1, R2, X1, R5 и n имеют значения, указанные в п.1.
38. Способ обеспечения антипролиферативного действия, включающий введение производного хиназолина формулы I или его фармацевтически приемлемой соли, как определено в любом из пп.1-29.
39. Применение производного хиназолина формулы I или его фармацевтически приемлемой соли, как определено в любом из пп.1-29, при приготовлении лекарственного средства, используемого для лечения злокачественного образования.
40. Применение производного хиназолина формулы I или его фармацевтически приемлемой соли, как определено в любом из пп.1-29, при приготовлении лекарственного средства, используемого для лечения опухоли.
РИСУНКИ
|
|
