Патент на изобретение №2368613

(54) РАВНОМЕРНО МЕЧЕННЫЙ ТРИТИЕМ 4,4-ДИФТОР-N-{(1S)-3-[3-(3-ИЗОПРОПИЛ-5-МЕТИЛ-4Н-1,2,4-ТРИАЗОЛ-4-ИЛ)-8-АЗАБИЦИКЛО[3.2.1]ОКТ-8-ИЛ]-1-ФЕНИЛПРОПИЛ}ЦИКЛОГЕКСАН КАРБОДИИМИД

(57) Реферат:

Описывается новый равномерно меченный тритием 4,4-дифтор-N{(1S)-3-[3-(3-изопропил-5-метил-4Н-1,2,4-триазол-4-ил)-8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил]-1-фенилпропил}циклогексан карбодиимид (маравирок) формулы I

Данное соединение может быть использование при изучении физиологически активного соединения – аналога. 2 ил.

Изобретение относится к области органической химии и может найти применение в аналитической химии, биологических исследованиях и медицине.

При изучении физиологически активных соединений бывают необходимы их меченые аналоги.

Известно, что замена атомов соединений на их меченые аналоги не приводит к изменению каких-либо свойств исходного соединения (Evans Е.А. – Tritium and its compounds London Butterworths, 1974, p.48) [1].

Известен 4,4-дифтор-N-{(1S)-3-[3-(3-изопропил-5-метил-4Н-1,2,4-триазол-4-ил)-8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил]-1-фенилпропил}циклогексан карбодиимид (маравирок) формулы I:

Данное соединение является препаратом нового поколения для лечения ВИЧ-инфекции, препятствующим проникновению вируса в имунные клетки за счет блокирования кемокиновых рецепторов CCR-5 (Patrick Dorr et all., Antimicrobial Agents and Chemotherapy, November 2005, p.4721-4732. Vol.49, No.11) [2].

Однако его меченный тритием аналог не описан.

Техническим результатом, достигаемым настоящим изобретением, является расширение ассортимента меченых аналогов физиологически активных соединений.

Достигается указанный технический результат получением меченного тритием 4,4-дифтор-N-{(1S)-3-[3-(3-изопропил-5-метил-4Н-1,2,4-триазол-4-ил)-8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил]-1-фенилпропил}циклогексан карбодиимида формулы I:

Ниже приведен пример реализации изобретения.

На фиг.1 показано распределение радиоактивности при ВЭЖХ реакционной смеси.

На фиг.2 показано распределение радиоактивности при ВЭЖХ меченого маравирока

Пример.

Раствор 5 мг маравирока в 0.1 мл метанола добавляли к 100 мг катализатора Линдлара (Флюка), метанол удаляли упариванием на роторном испарителе. Остаток измельчали шпателем и лиофилизировали. Аликвоту сухой смеси (42 мг) переносили в реакционную ампулу. Затем ампулу вакуумировали до давления 0,1 Па, заполняли газообразным тритием до давления 400 гПа и выдерживали при температуре 160°С в течение 15 мин. Избыток газообразного трития удаляли вакуумированием. Вещество от катализатора отделяли фильтрованием, экстракцию проводили метанолом (5×2 мл). Лабильный тритий удаляли несколько раз, растворяя вещество в метаноле (5×2 мл) и упаривая последний. Радиоактивность выделенного продукта – около 200 мКи. Анализ полученного меченого препарата – равномерно меченного тритием маравирока – проводили на колонке Reprosil Pur C₁₈aq, 4×150 мм, 5 мкм, система: метанол-фосфатный буфер (рН 2.8) (4:6), скорость потока – 1 мл/мин, время удерживания – 9.08 мин, радиохимическая чистота – 90% (фиг.1).

После очистки методом ВЭЖХ на колонке Kromasil 100C₁₈ PEEK, 8×150 мм, 7 мкм, система: метанол-вода (9:11) с 0.1% трифторуксусной кислотой, скорость потока – 2 мл/мин, время удерживания – 8.40 мин, радиохимическая чистота полученного меченого препарата – равномерно меченного тритием маравирока – 99% (аналитическая хроматография на колонке Reprosil Pur C₁₈aq), выход – 75-80%, молярная радиоактивность – 49 Ки/ммоль (фиг.2).

Таким образом получено новое меченное тритием физиологически активное соединение.

Формула изобретения

Равномерно меченный тритием 4,4-дифтор-N-{(1S)-3-[3-(3-изопропил-5-метил-4Н-1,2,4-триазол-4-ил)-8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил]-1-фенилпропил}циклогексан карбодиимид формулы I

РИСУНКИ