Патент на изобретение №2368611
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ N-АЦЕТИЛ-4-ГИДРОКСИ-2-МЕТИЛ-5-(5-МЕТИЛФУР-2-ИЛ)-1Н-БЕНЗО[g]ИНДОЛА
(57) Реферат:
Изобретение относится к способу получения производных N-ацетил-4-гидрокси-2-метил-5-(5-метилфур-2-ил)-1Н-бензо[g]индола общей формулы I:
I, IIа R=H; R1=H, I, IIб R=Cl; R1=H, I, IIв R=Br; R1=H, I, IIг R=ОСН3; R1=ОСН3, характеризующимуся тем, что образование фурилзамещенного бензо[g]индольного каркаса происходит в результате протекания реакции раскрытия и рециклизации анелированного фуранового кольца в соответствующих 2-алкил-4-N,’N-диацетиламино-9-(5-метил-2-фурил)нафтофуранах IIа-г при их кипячении в течение 1 минуты в 30%-ном растворе хлороводорода в этаноле. Данный способ позволяет снизить осмоление реакционной массы, получить целевые продукты с высоким выходом и расширить ряд производных бензо[g]индола, представляющих интерес для получения противовоспалительных соединений. 3 табл.
Изобретение относится к области органической химии – синтезу гетероциклических соединений – производных N-ацетил-4-гидрокси-2-метил-5-(5-метилфур-2-ил)-1H-бензо[g]индола, представляющих интерес для получения противовоспалительных активных препаратов. Изобретение относится к разработке способа получения производных N-ацетил-4-гидрокси-2-метил-5-(5-метилфур-2-ил)-3H-бензо[g]индола общей формулы I
Ia R=Н; R1=Н, Iб R=Cl; R1=Н, Iв R=Br; R1=Н, Iг R=ОМе; R1=ОСН3. В литературе описана биологическая активность производных ряда бензо[g]индола. Известно, что бензанелированный изотриптамин, являющийся по сути N-замещенным бензo[g]индолом, способен связываться 5-НТ2а и 5-НТ2С серотониновыми рецепторами [Chang-Fong, J., Addo, J., Dukat, M., Smith, C., Mitchell, N., Herrick-Davis, K., Teitler, M. Glennon, R.; Bioorg. Med. Chem. Lett.; 12; 2002; P.155-158]. Известно, что высокий секреторный уровень непанкреатической фосфолипазы А2 (hnps-PLA2) ассоциируется с развитием у человека комплекса болезней, включающих артрит, септический шок, атеросклероз. Найдено, что производные бензо[g]индола являются ингибиторами hnps-PLA2 [Sawyer, J.S., Beight, D.W., Smith, E.S.R., Snyder, D.W., Tielking, Chastain, M.K., Tielking, R.L., Hartley, L.W., Carlson, D.G. J. Med. Chem. 48, 2005, P.893-896]. В литературе описаны различные подходы к синтезу производных бензо[g]индола. В некоторых исходные соединения уже содержат готовый нафталиновый фрагмент. Так, при внутримолекулярной фотоциклизации производных N-нафтотриазола получают соответствующие бензо[g]индолы [Кurumi, М., Sasaki, К., Takata, Н., Nakayama, Т.; J. Heterocyclic Chem. 38, 2001, P.629-632. Nagawa, Y., Honda, K., Nakanisbi, H.; Heterocycles, 51, Другие методы основаны на внутримолекулярной циклизации производных 2-алкинилфенил-2-N-алкилпиррола, катализируемой ионами переходных металлов приводящей к производным бензо[g]индола [Dankwardt, J.W.; Tetrahedron Letters, 42; 2001; P.5809-5812. Furstner, A., Mamane, V.; J. Org. Chem. 67, 2002, P.6264-6267. Maeyama, K., Iwasawa, N.; J. Org. Chem. 64, 1999, P.1344-1346]. Недостатком описанных методов является необходимость применения исходных соединений, содержащих готовый нафталиновый или пиррольный фрагмент, которые, зачастую, могут быть труднодоступными. Ранее описан способ получения производных нафтодифурана, основанный на реакции раскрытия и каскадной рециклизации анелированного фуранового кольца и фурильного заместителя в положении 9 в соответствующих 9-фурилнафто[2,3-b]фуранах [Melchin, V.V., Butin, A.V.; Tetrahedron Lett. 47, 2006. P.4117-4120]. Использование этой стратегия лежит в основе заявляемого способа синтеза производных бензо[g]индолов общей формулы Iа-г.
Ia R=Н; R1=Н, Iб R=Cl; R1=Н, Iв R=Br; R1=Н, г R=ОСН3; R1=ОСН3. Техническим результатом является снижение осмоления реакционной массы, повышение выхода целевых продуктов и расширение ряда производных бензо[g]индола I. Технический результат достигается тем что, в способе получения производных N-ацетил-4-гидрокси-2-метил-5-(5-метилфур-2-ил)-1H-бензо[g]индола общей формулы I
I, IIа R=Н; R1=Н, I, IIб R=Cl; R1=Н, I, IIв R=Br; R1=Н, I, IIг R=ОСН3; R1=ОСН3. происходит образование фурилзамещенного бензо[g]индольного каркаса в результате протекания реакции рециклизации анелированного фуранового кольца в соответствующих 2-алкил-4-N,N-диацетиламино-9-(5-метил-2-фурил)нафтофуранах IIа-г при их кипячении в течение 1 минуты в 30%-ном растворе хлороводорода в этаноле. Для достижения технического результата произведен подбор и оптимизация реакционных условий проведения кислотно-катализируемой трансформации 2-алкил-4-N,N-диацетиламино-9-(5-метил-2-фурил)нафтофуранах IIа-г. Производился подбор различных реакционных систем катализатор/растворитель: хлороводород/этанол, хлорная кислота/ледяная уксусная кислота при температурах кипения реакционной смеси. Было найдено, что наиболее оптимальной является система 30%-ный раствор хлороводорода в этаноле, так как в этих условия время реакции не превышало 1 минуты, в результате чего смолообразование наблюдалось лишь в незначительной степени.
Исходные 2-алкил-4-N,N-диацетиламино-9-(5-метил-2-фурил)-нафтофуранах II легко могут быть получены по методике приведенной ниже из доступных 2-алкил-4-нитро-9-(5-метил-2-фурил)нафтофуранов III [Butin, А.V., Mel’chin, V.V., Abaev, V.T., Bender, W., Pilipenko, A.S., Krapivin, G.D.; Tetrahedron, 62, 2006, P.8045-8053]
Ia R=H; R1=Н, Iб R=Cl; R1=H, Iв R=Br; R1=H, Iг R=OCH3; R1=OCH3. Общий метод синтеза 2-алкил-4-N,N-диацетиламино-9-(5-метил-2-фурил)нафтофуранов IIа-г. К раствору 0,004 моль 2-алкил-4-нитро-9-(5-метил-2-фурил)нафтофурана в 40 мл уксусного ангидрида небольшими порциями добавляют 0,14 моль цинкового порошка. Далее реакционную смесь кипятят в течение 3 часов. По окончании реакции реакционную смесь экстрагируют этилацетатом, отфильтровывают с улем и упаривают досуха. Перекристаллизовывают из этанола. Выходы, температуры плавления, данные элементного анализа и спектральные характеристики 2-алкил-4-N,N-диацетиламино-9-(5-метил-2-фурил)нафтофуранов IIа-г приведены в таблице 1. Полученный технический результат позволяет расширить ряд производных бензо[g]индола, а тем самым номенклатуру потенциально биологически активных соединений. Таким образом, совокупность существенных признаков, изложенных в формуле изобретения, позволяет достичь желаемого технического результата.
Примеры осуществления заявляемого способа получения N-ацетил-4-гидрокси-2-метил-5-(5-метилфур-2-ил)-1H-бензо[g]индола Пример 1 К 150 мл 30% раствора хлороводорода в этаноле добавляют 1,5 г Па и кипятят в течение 1 минуты. Затем реакционную смесь выливают в 200 мл воды, экстрагируют этилацетатом (3×40 мл), объединенные органические фракции сушат сульфатом натрия, отфильтровывают с активированным углем и упаривают при пониженном давлении. Остаток кристаллизуют из смеси бензол/гексан. Выход 67% (1.1 г). Тпл.=226-228°С. Найдено для C20Hl7NO3, %: С 75.05; Н 5.16; N 4.39. Вычислено: С, 75.22; Н 5.37; N 4.40. Спектр 1Н ЯМР (DMSO-D6), ( Спектр 13С ЯМР (DMSO-D6), ( Пример 2 К 150 мл 15% раствора хлороводорода в этаноле добавляют 1,5 г IIа и кипятят в течение 20 минут. Затем реакционную смесь выливают в 200 мл воды, экстрагируют этилацетатом (3×40 мл), объединенные органические фракции сушат сульфатом натрия, отфильтровывают с активированным углем и упаривают при пониженном давлении. Остаток кристаллизуют из смеси бензол/гексан. Выход 62% (0.92 г). Пример 3 К 150 мл 10% раствора хлороводорода в этаноле добавляют 1,5 г IIа и кипятят в течении 40 минут. Затем реакционную смесь выливают в 200 мл воды, экстрагируют этилацетатом (3×40 мл), объединенные органические фракции сушат сульфатом натрия, отфильтровывают с активированным углем и упаривают при пониженном давлении. Остаток кристаллизуют из смеси бензол/гексан. Выход 50% (0.75 г). Пример 4 К раствору 1,5 г IIа в 40 мл уксусной кислоты приливают 1.5 мл 70% хлорной кислоты и перемешивают в течение 3 часов, при комнатной температуре. Затем реакционную смесь выливают в 200 мл воды, экстрагируют этилацетатом (3×40 мл), объединенные органические фракции сушат сульфатом натрия и упаривают при пониженном давлении. Остаток фракционируют методом колоночной хроматографии (силикагель марки КСК (производства ООО Сорбполимер), фракция 5 Пример 5 К раствору 1,5 г IIа в 40 мл уксусной кислоты приливают 1.5 мл 70% хлорной кислоты и кипятят в течение 10 мин. Затем реакционную смесь выливают в 200 мл воды, экстрагируют этилацетатом (3×40 мл), объединенные органические фракции сушат сульфатом натрия и упаривают при пониженном давлении. Остаток фракционируют методом колоночной хроматографии силикагель марки КСК (производства ООО Сорбполимер) фракция 5-40 мкм элюент бензол/гексан (1:3). Перекристаллизовывают из смеси бензол/гексан. Выход 30% (0.45 г). В таблице 2 приведены данные о влиянии концентрации хлороводорода, хлорной кислоты и времени кипячения реакционной смеси на выход N-ацетил-4-гидрокси-2-метил-5-(5-метилфур-2-ил)-1Н-бензо[g]индола (примеры 1-5).
Как видно из таблицы 2, оптимальным условием синтеза целевого продукта N-ацетил-4-гидрокси-2-метил-5-(5-метилфур-2-ил)-1Н-бензо[g]индола является кипячение исходного 2-алкил-4-N,N-диацетиламино-9-(5-метил-2-фурил)нафтофурана в течение 1 минуты в 30%-ном растворе хлороводорода в этаноле. Использование концентрации хлороводорода в реакционной смеси меньшим 30%, также как и использование хлорной кислоты в качестве катализатора, увеличивает время реакции, что сопровождается сильным осмолением реакционной смеси, и, как следствие, снижением выхода целевого продукта. Таким образом данные таблицы 2 свидетельствуют, что для получения производных N-ацетил-4-гидрокси-2-метил-5-(5-метилфур-2-ил)-1H-бензо[g]индола оптимальным является проведение реакции при кипячении 1H-диацетиламинов в 30% растворе хлороводорода в этаноле в течении 1 минуты. Заявляемым способом получен ряд производных N-ацетил-4-гидрокси-2-метил-5-(5-метилфур-2-ил)-1H-бензо[g]индола Ia-г, выходы, температуры плавления, данные элементного анализа и спектральные характеристики которых приведены в таблице 3.
Формула изобретения
Способ получения производных N-ацетил-4-гидрокси-2-метил-5-(5-метилфур-2-ил)-1Н-бензо[g]индола общей формулы I
TH4A – Переиздание описания изобретения к патенту Российской Федерации
Причина переиздания: Коррекция в тексте описания, реферата и формулы изобретения
Извещение опубликовано: 10.01.2010 БИ: 01/2010
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
5, 1999. P.1093-1099]. Другой коллектив авторов сообщает, что при взаимодействии 
-винилхлорнафтохинонов с алкиламинами в тетрагидрофуране приводит к формированию бензо[g]индольного каркаса [Yi, H-W., Cho, H.I., Lee, K.J.; J. Heterocyclic Chem. 42, 2005, P.147-151].
, м.д. и КССВ, J, Гц): 2.23 (с, 3Н, СОСH3), 2.44 (с, 3Н, СН3), 2.51 (с, 3Н, СН3), 6.39 (д, 1Н, J=3.3 Гц, 3-HFur), 6.55 (с, 1Н, HInd), 6.89 (д, 1Н, J=3.3 Гц, 4-HFur), 7.45-7.55 (м, 2Н, НAr), 8.10-8.05 (м, 1Н, НAr), 8.42-8.38 (м, 1H, НAr), 10.20 (у.с, 1Н, ОН).
40 мкм элюент бензол/гексан (1:3). Перекристаллизовывают из смеси бензол/гексан. Выход 43% (0.65 г).
