|
(21), (22) Заявка: 2004134561/04, 24.04.2003
(24) Дата начала отсчета срока действия патента:
24.04.2003
(30) Конвенционный приоритет:
25.04.2002 JP 2002-123796
(43) Дата публикации заявки: 20.07.2005
(46) Опубликовано: 27.09.2009
(56) Список документов, цитированных в отчете о поиске:
WO 9917775 A1, 15.04.1999. EP 1008592 A, 14.06.2000. SU 248698 A, 18.07.1969.
(85) Дата перевода заявки PCT на национальную фазу:
25.11.2004
(86) Заявка PCT:
JP 03/05252 20030424
(87) Публикация PCT:
WO 03/091202 20031106
Адрес для переписки:
101000, Москва, М.Златоустинский пер., 10, кв.15, “ЕВРОМАРКПАТ”, пат.пов. И.А.Веселицкой, рег. 11
|
(72) Автор(ы):
ХАТАЯМА Акира (JP), ЦУРУТА Хироши (JP), ОЧИ Ясуо (JP), ИМАВАКА Харуо (JP), ОХМОТО Казуюки (JP)
(73) Патентообладатель(и):
ОНО ФАРМАСЬЮТИКЛ КО., ЛТД. (JP)
|
(54) ПРОИЗВОДНЫЕ ДИКЕТОГИДРАЗИНА, ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ, СОДЕРЖАЩАЯ ТАКИЕ ПРОИЗВОДНЫЕ В КАЧЕСТВЕ АКТИВНОГО ИНГРЕДИЕНТА, И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ
(57) Реферат:
Настоящее изобретение относится к производному дикетогидразина формулы (I) и его фармацевтически приемлемой соли. Соединение формулы (I) обладает ингибирующей активностью в отношении цистеинпротеазы, где цистеинпротеаза представляет собой катепсин K, катепсин S, катепсин L или катепсин В. В формуле (I)

R представляет собой , АА1 представляет собой связь, АА2 представляет собой связь, R7 и R8 каждый независимо представляет собой водород, С1-8 алкил, СусА или С1-8 алкил, замещенный СусА, R9 представляет собой водород, значения остальных радикалов указаны в формуле изобретения. Изобретение также относится к фармацевтической композиции, включающей соединение формулы (I) в качестве активного ингредиента, к ингибитору цистеинпротеазы, способу ингибирования цистеинпротеазы, применению соединений формулы (I) для получения ингибитора цистеинпротеазы. 5 н. и 5 з.п. ф-лы, 16 табл., 8 схем.
Текст описания представлен в факсимильном виде.                                                                                                                                                                               
Формула изобретения
1. Соединение формулы (I)
 в которой R представляет собой
 где R16 представляет собой (1) С1-8 алкил, (2) С2-8 алкенил или (4) СусА, СусА представляет собой циклопропан, циклобутан, циклопентан, циклогексан, циклогептан, бензол, пиперидин или тетрагидропиран; АА1 представляет собой (1) связь, АА2 представляет собой (1) связь, R7 и R8 каждый независимо представляет собой (1) водород, (2) С1-8 алкил, (3) СусА или (4) С1-8 алкил, замещенный СусА, R9 представляет собой водород, группа
 представляет собой группу, выбранную из группы (1) или группы (2):
 [где RA1 и RA2 каждый независимо представляет собой (i) водород, (ii) С1-8 алкил, (iii) C2-8 алкенил или (viii) CycP; СусР представляет собой бензол, пиридин, фуран или тетрагидропиран, и R10 обозначает водород, или RA1 и RA2 могут вместе с соседним атомом углерода обозначать СусН
 (где СусН обозначает
, , , , ,  и R10 обозначает водород)],
 [где RA3 и RA4 могут вместе с соседними атомами углерода и азота представлять собой группу
 (где СусK обозначает
, , , ,  и R10 обозначает водород), СусА, СусН, СусK и СусР может быть каждый независимо замещен 1-5 R27, R27 представляет собой (1) С1-8 алкил, (2) галоген, (4) -OR13, (6) CycG, (9) оксо, (10) -COR14, (11) -SO2R14 или (15) С1-8 алкил, замещенный 1-5 группами, выбранными из (i) галогена или (iii) -OR13, где R13 представляет собой водород или С1-4 алкил, CycG представляет собой бензол, R14 представляет собой С1-8 алкил или -OR13], или его фармацевтически приемлемые соли.
2. Соединение по п.1, где
представляет собой  (где все символы имеют значения, указанные в п.1) или его фармацевтически приемлемая соль.
3. Соединение по п.1, где в соединении формулы (I)
представляет собой  (где все символы имеют значения, указанные в п.1) или его фармацевтически приемлемая соль.
4. Фармацевтическая композиция, ингибирующая цистеинпротеазу, включающая соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль, описанные в п.1, в качестве активного ингредиента вместе с инертным разбавителем, где цистеинпротеаза представляет собой катепсин K, катепсин S, катепсин L или катепсин В.
5. Ингибитор цистеинпротеазы, включающий соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль, описанные в п.1, в качестве активного ингредиента вместе с инертным разбавителем, где цистеинпротеаза представляет собой катепсин K, катепсин S, катепсин L или катепсин В.
6. Ингибитор по п.5, где цистеинпротеаза представляет собой катепсин K.
7. Способ ингибирования цистеинпротеазы у млекопитающего, при котором млекопитающему вводят эффективное количество соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли по п.1, где цистеинпротеаза представляет собой катепсин K, катепсин S, катепсин L или катепсин В.
8. Применение соединения или его фармацевтически приемлемой соли по п.1 для получения ингибитора цистеинпротеазы, где цистеинпротеаза представляет собой катепсин K, катепсин S, катепсин L или катепсин В.
9. Соединение по п.1, представляющее собой гидрохлорид N -(3-трет-бутил-1,3-тиазолидин-2-илиден)[3-циклогексилкарбониламино-2-оксо-3-(тетрагидропиран-4-ил)пропионгидразида], N-((1S)-3-метил-1-{оксо[(2Z)-2-(3-фенил-1,3-тиазолидин-2-илиден)гидразино]ацетил}бутил)циклогексанкарбоксамид, гидрохлорид N-{1-[1-(2,2-диметилпропаноил)пиперидин-4-ил]-3-[(2Z)-2-(3-метил-1,3-тиазолидин-2-илиден)гидразино]-2,3-диоксопропил}циклогексанкарбоксамида, дигидрохлорид N -(1,3-диметилимидазолидин-2-илиден)-3-циклогексил-3-циклогексилкарбониламино-2-оксопропангидразида, гидрохлорид N -(1-метилпирролидин-2-илиден)(3-циклогексилкарбониламино-5-метил-2-оксогексаногидразида), N-{1-изопропил-3-[(3-метил-2-оксоимидазолидин-1-ил)амино]-2,3-диоксопропил}циклогексанкарбоксамид, N-{1-изопропил-2,3-диоксо-3-[(2-оксо-1,3-оксазолидин-3-ил)амино]пропил}циклогексанкарбоксамид, N-{3,3-диметил-1-[[(3-метил-2-оксоимидазолидин-1-ил)амино](оксо)ацетил]бутил}циклогексанкарбоксамид, N-{3-метил-1-[[(3-метил-2-оксоимидазолидин-1-ил)амино](оксо)ацетил]бутил}циклогексанкарбоксамид, N-(3,3-диметил-1-{оксо[(2-оксопирролидин-1-ил)ацетил]бутил}циклогептанкарбоксамид, N-{2,3-диоксо-3-[(2-оксопирролидин-1-ил)амино]-1-тетрагидро-2Н-пиран-4-илпропил}циклогексанкарбоксамид, гидрохлорид N-{1-циклогексил-3-[(2Е)-2-(1-метилпирролидин-2-илиден)гидразино]-2,3-диоксопропил}циклогексанкарбоксамида, N-{1-циклогексил-3-[(3-метил-2-оксоимидазолидин-1-ил)амино]-2,3-диоксопропил}циклогептанкарбоксамид, N-{3-[(3-метил-2-оксоимидазолидин-1-ил)амино]-2,3-диоксо-1-тетрагдро-2Н-пиран-4-илпропил}циклогексанкарбоксамид, N-{3-[(3-бензил-2-оксоимидазолидин-1-ил)амино]-1-циклогексил-2,3-диоксопропил}циклогептанкарбоксамид, N-{3-[(3-бензил-2-оксоимидазолидин-1-ил)амино]-2,3-диоксо-1-тетрагидро-2Н-пиран-4-илпропил}циклогексанкарбоксамид, N -бензилиден[(3S)-3-циклогексилкарбониламино-5-метил-2-оксогексаногидразид], N-{(1S)-3-метил-1-[[2-(1-метилэтилиден)гидразино](оксо)ацетил]бутил}циклогексанкарбоксамид, N-((1S)-3-метил-1-{оксо[(2Е)-2-(1-фенилэтилиден)гидразино]ацетил}бутил)циклогексанкарбоксамид, гидрохлорид N-(3-метил-1-{оксо[(2Е)-2-(пиридин-2-илметилен)гидразино]ацетил}бутил)циклогексанкарбоксамида, N-{(1S)-1-[[(2E)-2-(3-фypилмeтилeн)гидpaзинo](oкco)aцeтил]-3-метилбутил}циклогексанкарбоксамид, N-{(1S)-3-метил-1-[[(2Е)-2-(3-метилбутилиден)гидразино](оксо)ацетил]бутил}циклогексанкарбоксамид, N-((1S)-3-метил-1-{оксо[(2Е)-2-(тертагидро-2Н-пиран-4-илметилен)гидразино]ацетил}бутил)циклогексанкарбоксамид, N-((1S)-3-метил-1-[оксо(2-(тертагидро-2Н-пиран-4-илиденгидразино)ацетил]бутил)циклогексанкарбоксамид, гидрохлорид N-(3,3-диметил-1-{оксо[(2Е)-2-(1-пиридин-2-илэтилиден)гидразино]ацетил)бутил)циклогексанкарбоксамида, гидрохлорид N-(3,3-диметил-1-{оксо[(2Е)-2-(1-пиридин-4-илэтилиден)гидразино]ацетил}бутил)циклогексанкарбоксамида, N-{3,3-диметил-1-[оксо((2Е)-2-{1-[3-(трифторметил)фенил]этилиден}гидразино)ацетил]бутил}циклогексанкарбоксамид, N-{3,3-диметил-1-[оксо((2Е)-2-{1-[4-(трифторметил)фенил]этилиден}гидразино)ацетил]бутил}циклогексанкарбоксамид, 1-(3-циклогексилкарбониламино-5,5-диметил-2-оксогексаноиламино)-2,5-диоксопирролидин, N-{3-[(2,5-диоксопирролидин-1-ил)амино]-2,3-диоксо-1-тетрагидро-2Н-пиран-4-илпропил}циклогексанкарбоксамид, N-{1-циклогексил-3-[(2,5-диоксопирролидин-1-ил)амино]-2,3-диоксопропил}циклогексанкарбоксамид, N-{3-[(2,5-диоксопирролидин-1-ил)амино]-2,3-диоксо-1-фенилпропил}циклогексанкарбоксамид, N-{3-{(4,4-диметил-2,6-диоксопиперидин-1-ил)амино]-2,3-диоксо-1-тетрагидро-2Н-пиран-4-илпропил}циклогексанкарбоксамид, N-{3-[(3,3-диметил-2,6-диоксопиперидин-1-ил)амино]-2,3-диоксо-1-тетрагидро-2Н-пиран-4-илпропил}циклогексанкарбоксамид, N-{1-циклогексил-3-[(3,5-диоксоморфолин-4-ил)амино]-2,3-диоксопропил}циклогексанкарбоксамид, N-{(1S)-3-[(2,5-диоксопирролидин-1-ил)амино]-1-изопропил-2,3-диоксопропил}циклогексанкарбоксамид, N-{1-циклогексил-3-[(3,3-диметил-2,5-диоксопирролидин-1-ил)амино]-2,3-диоксопропил}циклогексанкарбоксамид, N-{1-[[(3,3-диметил-2,5-диоксопирролидин-1-ил)амино](оксо)ацетил]-3,3-диметилбутил}циклогексанкарбоксамид, (2E)-N-{1-циклогексил-3-[(2,5-диоксопирролидин-1-ил)амино]-2,3-диоксопропил}-4,4-диметилпент-2-енамид, N-{3-[(2,5-диоксопирролидин-1-ил)амино]-2,3-диоксо-1-тетрагидро-2Н-пиран-4-илпропил}циклогептанкарбоксамид, N-{1-циклогексил-3-[(2,5-диоксопирролидин-1-ил)амино]-2,3-диоксопропил}циклогептанкарбоксамид, N-{(1S)-1-циклогексил-3-[(2,5-диоксопирролидин-1-ил)амино]-2,3-диоксопропил}циклогептанкарбоксамид, N-{(1R)-1-циклогексил-3-[(2,5-диоксопирролидин-1-ил)амино]-2,3-диоксопропил}циклогептанкарбоксамид, N -(3-метил-4-оксо-1,3-тиазолидин-2-илиден)[3-циклогексилкарбониламино-3-(тетрагидропиран-4-ил)-2-оксопропаногидразид], N-{1-циклогексил-3-[(2Z)-2-(3-метил-4-оксо-1,3-тиазолидин-2-илиден)гидразино]-2,3-диоксопропил}циклогексанкарбоксамид, N-{3-[(2Z)-(3-бензил-4-оксо-1,3-тиазолидин-2-илиден)гидразино]-2,3-диоксо-1-тетрагидро-2Н-пиран-4-илпропил}циклогексанкарбоксамид, гидрохлорид N -(3-пропил-1,3-тиазолидин-2-илиден)(3-циклогексилкарбониламино-3-(тетрагидропиран-4-ил)-2-оксопропаногидразида), гидрохлорид N-{(1S)-3-метил-1-[[(2Z)-2-(3-метил-1,3-тиазолидин-2-илиден)гидразино](оксо)ацетил]бутил}циклогексанкарбоксамида, гидрохлорид 4-бром-N-{(1S)-3-метил-1-[[(2Z)-2-(3-метил-1,3-тиазолидин-2-илиден)гидразино](оксо)ацетил]бутил}бензамида, гидрохлорид N-{(1S)-1-изопропил-3-[(2Z)-2-(3-метил-1,3-тиазолидин-2-илиден)гидразино]2,3-диоксопропил}циклогексанкарбоксамида, гидрохлорид N-{(1S)-3,3-диметил-1-[[(2Z)-2-(3-метил-1,3-тиазолидин-2-илиден)гидразино](оксо)ацетил]бутил}циклогептанкарбоксамида, гидрохлорид N-{(1S)-2-метил-1-[[(2Z)-2-(3-метил-1,3-тиазолидин-2-илиден)гидразино](оксо)ацетил]бутил}циклогексанкарбоксамида, гидрохлорид N-{(1S)-1-бензил-3-[(2Z)-2-(3-метил-1,3-тиазолидин-2-илиден)гидразино]-2,3-диоксопропил}циклогексанкарбоксамида, гидрохлорид N-{(1S)-1-трет-бутил-3-[(2Z]-2-(3-метил-1,3-тиазолидин-2-илиден)гидразино]-2,3-диоксопропил}циклогексанкарбоксамида, гидрохлорид N-{(1S)-1-[[(2Z)-2-(3-метил-1,3-тиазолидин-2-илиден)гидразино](оксо)ацетил]пентил}циклогексанкарбоксамида, гидрохлорид N-{3,3-диметил-1-[[(2Z)-2-(3-метил-1,3-тиазолидин-2-илиден)гидразино](оксо)ацетил]бутил}циклогексанкарбоксамида, гидрохлорид N-{(1S)-3-метил-1-[[(2Z)-2-(3-метил-1,3-тиазолидин-2-илиден)гидразино](оксо)ацетил]бутил}ацетамда, гидрохлорид N-{(1S)-3-метил-1-[[(2Z)-2-(3-метил-1,3-тиазолидин-2-илиден)гидразино](оксо)ацетил]бутил}тетрагидро-2Н-пиран-4-карбоксамида, гидрохлорид 2,2-диметил-N-{(1S)-3-метил-1-[[(2Z)-2-(3-метил-1,3-тиазолидин-2-илиден)гидразино](оксо)ацетил]бутил}пропанамида, гидрохлорид N-{(1S)-3-метил-1-[[(2Z)-2-(3-метил-1,3-тиазолидин-2-илиден)гидразино](оксо)ацетил]бутил}бензамида, гидрохлорид N-{(1S)-3-метил-1-[[(2Z)-2-(3-метил-1,3-тиазолидин-2-илиден)гидразино](оксо)ацетил]бутил}циклогептанкарбоксамида, гидрохлорид N-{(1S)-1-[[(2Z)-2-(3-этил-1,3-тиазолидин-2-илиден)гидразино](оксо)ацетил]-3-метилбутил}циклогексанкарбоксамида, гидрохлорид N-((1S)-3-метил-1-{оксо[(2Z)-2-(3-пропил-1,3-тиазолидин-2-илиден)гидразино]ацетил}бутил)циклогексанкарбоксамида, гидрохлорид N-{3,3-диметил-1-[[(2Z)-2-(3-метил-1,3-тиазолидин-2-илиден)гидразино](оксо)ацетил]бутил}циклогептанкарбоксамида, гидрохлорид N-{(1S)-1-[[(2Z)-2-(3-бензил-1,3-тиазолидин-2-илиден)гидразино](оксо)ацетил]-3-метилбутил}циклогексанкарбоксамида, гидрохлорид N-{(1S)-1-[[(2Z)-2-(3-изопропил-1,3-тиазолидин-2-илиден)гидразино](оксо)ацетил]-3-метилбутил}циклогексанкарбоксамида, гидрохлорид N-{3-[(2Z)-2-(3-мeтил-1,3-тиaзoлидин-2-илидeн)гидpaзинo]-2,3-диoкco-1-тетрагидро-2Н-пиран-4-илпропил}циклогексанкарбоксамида, гидрохлорид N-{1-циклогексил-3-[(2Z)-2-(3-метил-1,3-тиазолидин-2-илиден)гидразино]-2,3-диоксопропил}циклогексанкарбоксамида, гидрохлорид (2Е)-4,4-диметил-N-{(1S)-3-метил-1-[[(2Z)-2-(3-метил-1,3-тиазолидин-2-илиден)гидразино](оксо)ацетил]бутил}пент-2-енамида, гидрохлорид N-{(1S)-1-[{(2Z)-2-[3-(2-гидроксиэтил)-1,3-тиазолидин-2-илиден)гидразино}(оксо)ацетил]-3-метилбутил}циклогексанкарбоксамида, гидрохлорид N-{1-циклопропил-3-[(2Z)-2-(3-метил-1,3-тиазолидин-2-илиден)гидразино]-2,3-диоксопропил}циклогексанкарбоксамида, гидрохлорид N-{1-циклопентил-3-[(2Z)-2-(3-метил-1,3-тиазолидин-2-илиден)гидразино]-2,3-диоксопропил}циклогексанкарбоксамида, гидрохлорид N-{1-[[(2Z)-2-(3-метил-1,3-тиазолидин-2-илиден)гидразино](оксо)ацетил]-2-пропилпентил}циклогексанкарбоксамида, гидрохлорид N-{3-[(2Z)-2-(3-метил-1,3-тиазолидин-2-илиден)гидразино]-2,3-диоксо-1-фенилпропил}циклогексанкарбоксамида, гидрохлорид N-{3-[(2Z)-2-(3-метил-1,3-тиазолидин-2-илиден)гидразино]-2,3-диоксо-1-пиперидин-4-илпропил}циклогексанкарбоксамида, гидрохлорид N-{3-[(2Z)-2-(3-бензил-1,3-тиазолидин-2-илиден)гидразино]-2,3-диоксо-1-тетрагидро-2Н-пиран-4-илпропил}циклогексанкарбоксамида, гидрохлорид N-{1-(ацетилпиперидин-4-ил)-3-[(2Z)-2-(3-метил-1,3-тиазолидин-2-илиден)гидразино]-2,3-диоксопропил}циклогексанкарбоксамида, гидрохлорид N-{2-этил-1-[[(2Z)-2-(3-метил-1,3-тиазолидин-2-илиден)гидразино](оксо)ацетил]бутил}циклогексанкарбоксамида, гидрохлорид трет-бутилового эфира 4-{1-[(циклогексилкарбонил)амино]-3-[(2Z)-2-(3-метил-1,3-тиазолидин-2-илиден)гидразино]-2,3-диоксопропил}пиперидин-1-карбоновой кислоты, N-{3-[(2Z)-2-(3-метил-1,3-тиазолидин-2-илиден)гидразино]-2,3-диоксо-1-[4-(трифторметил)фенил]пропил}циклогексанкарбоксамида, гидрохлорид N-{1-(4-метоксифенил)-3-[(2Z)-2-(3-метил-1,3-тиазолидин-2-илиден)гидразино]-2,3-диоксопропил}циклогексанкарбоксамида, гидрохлорид N-{1-[1-(метилсульфонил)пиперидин-4-ил]-3-[(2Z)-2-(3-метил-1,3-тиазолидин-2-илиден)гидразино]-2,3-диоксопропил}циклогексанкарбоксамида, гидрохлорид N-{1-(2-метилфенил)-3-[(2Z)-2-(3-метил-1,3-тиазолидин-2-илиден)гидразино]-2,3-диоксопропил}циклогексанкарбоксамида, гидрохлорид N-{1-(2-хлорфенил)-3-[(2Z)-2-(3-метил-1,3-тиазолидин-2-илиден)гидразино]-2,3-диоксопропил}циклогексанкарбоксамида, гидрохлорид N-{1-(2-метоксифенил)-3-[(2Z)-2-(3-метил-1,3-тиазолидин-2-илиден)гидразино]-2,3-диоксопропил}циклогексанкарбоксамида, гидрохлорид N-((1S)-3-метил-1-{оксо[(2Z)-2-(3,5,5-триметил-1,3-тиазолидин-2-илиден)гидразино]ацетил}бутил)циклогексанкарбоксамида, гидрохлорид N-{2,3-диоксо-1-тетрагидро-2Н-пиран-4-ил-3-[(2Z)-2-(3,5,5-триметил-1,3-тиазолидин-2-илиден)гидразино]пропил}циклогексанкарбоксамида, гидрохлорид N-{3-[(2Z)-2-(3-метил-1,3-тиазолидин-2-илиден)гидразино]-2,3-диоксо-1-тетрагидро-2Н-пиран-4-илпропил}циклогептанкарбоксамида, гидрохлорид N-{(1S)-1-изопропил-2,3-диоксо-3-[(2Z)-2-(3-пропил-1,3-тиазолидин-2-илиден)гидразино]пропил}циклогексанкарбоксамида, гидрохлорид N-{(1S)-3-[(2Z)-2-(3-бензил-1,3-тиазолидин-2-илиден)гидразино]-1-изопропил-2,3-диоксопропил}циклогексанкарбоксамида, гидрохлорид N-{(1S)-1-циклогексил-3-[(2Z)-2-(3-метил-1,3-тиазолидин-2-илиден)гидразино]-2,3-диоксопропил}циклогексанкарбоксамида, гидрохлорид N-{3-[(2Z)-2-(3-бензил-1,3-тиазолидин-2-илиден)гидразино]-2,3-диоксо-1-тетрагидро-2Н-пиран-4-илпропил}циклогептанкарбоксамида, гидрохлорид (2Е)-N-{3-[(2Z)-2-(3-бензил-1,3-тиазолидин-2-илиден)гидразино]-2,3-диоксо-1-тетрагидро-2Н-пиран-4-илпропил}-4,4-диметилпент-2-енамида, гидрохлорид (2Е)-4,4-диметил-N-{3-[(2Z)-2-(3-метил-1,3-тиазолидин-2-илиден)гидразино]-2,3-диоксо-1-тетрагидро-2Н-пиран-4-илпропил}пент-2-енамида, гидрохлорид (2Е)-N-{1-циклогексил-3-[(2Z)-2-(3-метил-1,3-тиазолидин-2-илиден)гидразино]-2,3-диоксопропил}-4,4-диметилпент-2-енамида, гидрохлорид (2Е)-N-(1-циклогексил-3-{(2Z)-2-[3-(2-гидроксиэтил)-1,3-тиазолидин-2-илиден]гидразино}-2,3-диоксопропил)-4,4-диметилпент-2-енамида, гидрохлорид N-(1-циклогексил-3-{(2Z)-2-[3-(2-гидроксиэтил)-1,3-тиазолидин-2-илиден]гидразино}-2,3-диоксопропил)циклогексанкарбоксамида, гидрохлорид N-{(1R)-1-циклогексил-3-[(2Z)-2-(3-метил-1,3-тиазолидин-2-илиден)гидразино]-2,3-диоксопропил}циклогексанкарбоксамида, гидрохлорид N-{1-циклогексил-3-[(2Z)-2-(3-метил-1,3-тиазолидин-2-илиден)гидразино]-2,3-диоксопропил}циклогептанкарбоксамида, гидрохлорид N-{(1S)-3-[(2Z)-2-(3-мeтил-1,3-тиaзoлидин-2-илидeн)гидpaзинo]-2,3-диoкco-1-тетрагидро-2Н-пиран-4-илпропил}циклогептанкарбоксамида, гидрохлорид N-{(1R)-3-[(2Z)-2-(3-мeтил-1,3-тиaзoлидин-2-илидeн)гидpaзинo]-2,3-диoкco-1-тетрагидро-2Н-пиран-4-илпропил}циклогептанкарбоксамида, гидрохлорид N-{(1R)-1-изопропил-3-[(2Z)-2-(3-метил-1,3-тиазолидин-2-илиден)гидразино]-2,3-диоксопропил}циклогексанкарбоксамида, гидрохлорид N-{(1R)-1-[[(2Z)-2-(3-метил-1,3-тиазолидин-2-илиден)гидразино](оксо)ацетил]пентил}циклогексанкарбоксамида, гидрохлорид N-{(1R)-3,3-диметил-1-[[(2Z)-2-(3-метил-1,3-тиазолидин-2-илиден)гидразино](оксо)ацетил]бутил}циклогексанкарбоксамида, гидрохлорид N-{(1R)-1-циклопропил-3-[(2Z)-2-(3-метил-1,3-тиазолидин-2-илиден)гидразино]-2,3-диоксопропил}циклогексанкарбоксамида, гидрохлорид N -(3-мeтил-1,3-пepгидpoтиaзин-2-илидeн)[3-циклoгeкcилкapбoнилaминo-2-оксо-3-(тетрагидропиран-4-ил)гексаногидразида], гидрохлорид N -(3-метил-1,3-тиазолидин-2-илиден)[3-циклогексилкарбониламино-3-метил-2-оксобутаногидразида], N -(3-метил-1,3-пергидротиазин-2-илиден)(3-циклогексилкарбониламино-2-оксо-5-метилгексаногидразид), гидрохлорид N -(3,4,4-триметил-1,3-тиазолидин-2-илиден)[3-циклогексилкарбониламино-3-(тетрагидропиран-4-ил)-2-оксопропаногидразида], гидрохлорид N -(3-метил-1-{оксо[(2Z)-2-(3,4,4-триметил-1,3-тиазолидин-2-илиден)гидразино]ацетил}бутил)циклогексанкарбоксамида, гидрохлорид N-(3,3-диметил-1-{оксо[(2Z)-2-(3,4,4-триметил-1,3-тиазолидин-2-илиден)гидразино]ацетил}бутил)циклогексанкарбоксамида, гидрохлорид (2Е)-N-{2,3 диоксо-1-тетрагидро-2Н-пиран-4-ил-3-[(2Z)-2-(3,4,4-триметил-1,3-тиазолидин-2-илиден)гидразино]пропил}-4,4-диметилпент-2-енамида, гидрохлорид N-{2,3 диоксо-1-тетрагидро-2Н-пиран-4-ил-3-[(2Z)-2-(3,4,4-триметил-1,3-тиазолидин-2-илиден)гидразино]пропил}циклогептанкарбоксамида, гидрохлорид N-{1-циклогексил-2,3-диоксо-3-[(2Z)-2-(3,4,4-триметил-1,3-тиазолидин-2-илиден)гидразино]пропил}циклогексанкарбоксамида, гидрохлорид N-{1-циклогексил-2,3-диоксо-3-[(2Z)-2-(3,4,4-триметил-1,3-тиазолидин-2-илиден)гидразино]пропил}циклогептанкарбоксамида, гидрохлорид N-{(1S)-1-изопропил-2,3-диоксо-3-[(2Z)-2-(3,4,4-триметил-1,3-тиазолидин-2-илиден)гидразино]пропил}циклогексанкарбоксамида, гидрохлорид N -(4,4-диметил-3-этил-1,3-тиазолидин-2-илиден)[3-циклогексилкарбониламино-3-(тетрагидропиран-4-ил)-2-оксопропаногидразида], N -(3-этил-4-метил-1,3-тиазолидин-2-илиден)[3-циклогептилкарбониламино-3-[(3S)-(тетрагидропиран-4-ил)]-2-оксопропаногидразида], N-(3-{(2Z)-2-[(4S)-3,4-диметил-1,3-тиазолидин-2-илиден]гидразино}-2,3-диоксо-1-тетрагидро-2Н-пиран-4-илпропил)циклогептанкарбоксамид, N-{(1S)-1-циклогексил-3-[(2Z)-2-(3-метил-1,3-тиазолидин-2-илиден)гидразино]-2,3-диоксопропил}циклогептанкарбоксамид, N-{(1R)-3-{(2Z)-2-[(4S)-3,4-диметил-1,3-тиазолидин-2-илиден]гидразино}-2,3-диоксо-1-тетрагидро-2Н-пиран-4илпропил}циклогептанкарбоксамид, N-(3-{(2Z)-2-[(4R)-3,4-димeтил-1,3-тиaзoлидин-2-илидeн]гидpaзинo}-2,3-диoкco-1-тетрагидро-2Н-пиран-4-илпропил)циклогептанкарбоксамид, N-[(1S)-3-{(2Z)-2-[(4R)-3,4-диметил-1,3-тиазолидин-2-илиден]гидразино}-2,3-диоксо-1-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)пропил]циклогептанкарбоксамид, N-(3-{(2Z)-2-[(4R)-3,4-диметил-1,3-тиазолидин-2-илиден]гидразино}-2,3-диоксо-1-тетрагидро-2Н-пиран-4-илпропил)циклогексанкарбоксамид, N-(3-{(2Z)-2-[(4R)-4-изопропил-3-метил-1,3-тиазолидин-2-илиден]гидразино}-2,3-диоксо-1-тетрагидро-2Н-пиран-4-илпропил)циклогептанкарбоксамид, N-(3-{(2Z)-2-[(4R)-4-изобутил-3-метил-1,3-тиазолидин-2-илиден]гидразино}-2,3-диоксо-1-тетрагидро-2Н-пиран-4-илпропил)циклогептанкарбоксамид, N-(3-{(2Z)-2-[(4R)-4-изопропил-3-метил-1,3-тиазолидин-2-илиден]гидразино}-2,3-диоксо-1-тетрагидро-2Н-пиран-4-илпропил)циклогексанкарбоксамид, N-(3-{(2Z)-2-[(4R)-4-изобутил-3-метил-1,3-тиазолидин-2-илиден]гидразино}-2,3-диоксо-1-тетрагидро-2Н-пиран-4-илпропил)циклогексанкарбоксамид, N-(1-циклoгeкcил-3-{(2Z)-2-[(4R)-4-изoпpoпил-3-мeтил-1,3-тиaзoлидин-2-илиден]гидразино}-2,3-диоксопропил)циклогептанкарбоксамид, N-(1-циклогексил-3-{(2Z)-2-[(4R)-4-изобутил-3-метил-1,3-тиазолидин-2-илиден]гидразино}-2,3-диоксопропил)циклогептанкарбоксамид, N-(3-{(2Z)-2-[(5R)-3,5-диметил-1,3-тиазолидин-2-илиден]гидразино}-2,3-диоксо-1-тетрагидро-2Н-пиран-4-илпропил)циклогептанкарбоксамид, N-(3-{(2Z)-2-[(5R)-3,5-диметил-1,3-тиазолидин-2-илиден]гидразино}-2,3-диоксо-1-тетрагидро-2Н-пиран-4-илпропил)циклогексанкарбоксамид, N-(1-циклoгeкcил-3-{(2Z)-2-[(5R)-3,5-димeтил-l,3-тиaзoлидин-2-илидeн]гидpaзинo}-2,3-диоксопропил)циклогептанкарбоксамид, N-(3-{(2Z)-2-[(4R)-3,4-диэтил-1,3-тиазолидин-2-илиден]гидразино}-2,3-диоксо-1-тетрагидро-2Н-пиран-4-илпропил)циклогептанкарбоксамид, N-(1-циклогексил-3-{(2Z)-2-[(4R)-3,4-диэтил-1,3-тиазолидин-2-илиден]гидразино}-2,3-диоксопропил)циклогептанкарбоксамид, N-((1R)-3-{(2Z)-2-[(4R)-3,4-диэтил-l,3-тиaзoлидин-2-илидeн]гидpaзинo}-2,3-диоксо-1-тетрагидро-2Н-пиран-4-илпропил)циклогексанкарбоксамид, N-((1R)-3-{(2Z)-2-[(4R)-3-этил-4-мeтил-1,3-тиaзoлидин-2-илидeн]гидpaзинo}-2,3-диоксо-1-тетрагидро-2Н-пиран-4-илпропил)циклогептанкарбоксамид, N-(3-{(2Z)-2-[(4R)-4-этил-3-метил-1,3-тиазолидин-2-илиден]гидразино}-2,3-диоксо-1-тетрагидро-2Н-пиран-4-илпропил)циклогептанкарбоксамид, N-(3-{(2Z)-2-[(4R)-4-этил-3-метил-1,3-тиазолидин-2-илиден]гидразино}-2,3-диоксо-1-тетрагидро-2Н-пиран-4-илпропил)циклогексанкарбоксамид, N-(1-циклогексил-3-{(2Z)-2-[(4R)-4-этил-3-метил-1,3-тиазолидин-2-илиден]гидразино}-2,3-диоксопропил)циклогептанкарбоксамид, N-[2,3-диоксо-3-((2Z)-2-{3-[(1R)-1-фенилэтил]-1,3-тиазолидин-2-илиден}гидразино)-1-тетрагидро-2Н-пиран-4-илпропил}циклогептанкарбоксамид, N-[2,3-диоксо-3-((2Z)-2-{3-[(1R)-1-фенилэтил]-1,3-тиазолидин-2-илиден}гидразино)-1-тетрагидро-2Н-пиран-4-илпропил}циклогексанкарбоксамид, N-((1R)-3-{(2Z)-2-[(4R)-3-этил-4-метил-1,3-тиазолидин-2-илиден]гидразино}-2,3-диоксо-1-тетрагидро-2Н-пиран-4-илпропил)циклогексанкарбоксамид, N-((1S)-3-{(2Z)-2-[(4S)-3-этил-4-мeтил-1,3-тиaзoлидин-2-илидeн]гидpaзинo}-2,3-диоксо-1-тетрагидро-2Н-пиран-4-илпропил)циклогексанкарбоксамид, N-(3-{(2Z)-2-[(4R)-4-бeнзил-3-мeтил-1,3-тиaзoлидин-2-илидeн]гидpaзинo}-2,3-диoкco-1-тетрагидро-2Н-пиран-4-илпропил)циклогептанкарбоксамид, N-(3-{(2Z)-2-[(4R)-4-бензил-3-метил-1,3-тиазолидин-2-илиден]гидразино}-2,3-диоксо-1-тетрагидро-2Н-пиран-4-илпропил)циклогексанкарбоксамид, N-(1-циклогексил-3-{(2Z)-2-[(4R)-3-этил-4-метил-1,3-тиазолидин-2-илиден]гидразино}-2,3-диоксопропил)циклогептанкарбоксамид, N-((1R)-3-{(2Z)-2-[(4R)-3-бензил-4-метил-1,3-тиазолидин-2-илиден]гидразино}-2,3-диоксо-1-тетрагидро-2Н-пиран-4-илпропил)циклогептанкарбоксамид, N-((1R)-3-{(2Z)-2-[(4R)-3-бензил-4-метил-1,3-тиазолидин-2-илиден]гидразино}-2,3-диоксо-1-тетрагидро-2Н-пиран-4-илпропил)циклогексанкарбоксамид, N-(3-{(2Z)-2-[(4R)-4-бензил-3-метил-1,3-тиазолидин-2-илиден]гидразино}-1-циклогексил-2,3-диоксопропил)циклогептанкарбоксамид, N-((1R)-3-{(2Z)-2-[(4R)-3-бензил-4-этил-1,3-тиазолидин-2-илиден]гидразино}-2,3-диоксо-1-тетрагидро-2Н-пиран-4-илпропил)циклогептанкарбоксамид, N-((1R)-3-{(2Z)-2-[(4R)-3-бензил-4-этил-1,3-тиазолидин-2-илиден]гидразино}-2,3-диоксо-1-тетрагидро-2Н-пиран-4-илпропил)циклогексанкарбоксамид, N-[1-циклогексил-2,3-диоксо-3-((2Z)-2-{3-[(1R)-1-фенилэтил]-1,3-тиазолидин-2-илиден}гидразино)пропил]циклогептанкарбоксамид, N-[2,3-диоксо-3-((2Z)-2-{3-[(1S)-1-фенилэтил]-1,3-тиазолидин-2-илиден}гидразино)-1-тетрагидро-2Н-пиран-4-илпропил]циклогексанкарбоксамид, N-(3-{(2Z)-2-[(4R)-3-метил-4-фенил-1,3-тиазолидин-2-илиден]гидразино}-2,3-диоксо-1-тетрагидро-2Н-пиран-4-илпропил)циклогептанкарбоксамид, N-(3-{(2Z)-2-[(4R)-3-метил-4-фенил-1,3-тиазолидин-2-илиден]гидразино}-2,3-диоксо-1-тетрагидро-2Н-пиран-4-илпропил)циклогексанкарбоксамид, N-((1R)-3-{(2Z)-2-[(4R)-3-(2-метоксиэтил)-4-метил-1,3-тиазолидин-2-илиден]гидразино}-2,3-диоксо-1-тетрагидро-2Н-пиран-4-илпропил)циклогептанкарбоксамид, N-((1R)-3-{(2Z)-2-[(4R)-3-(2-метоксиэтил)-4-метил-1,3-тиазолидин-2-илиден]гидразино}-2,3-диоксо-1-тетрагидро-2Н-пиран-4-илпропил)циклогексанкарбоксамид, N-((1R)-3-{(2Z)-2-[(4R)-4-этил-3-(2-метоксиэтил)-1,3-тиазолидин-2-илиден]гидразино}-2,3-диоксо-1-тетрагидро-2Н-пиран-4-илпропил)циклогептанкарбоксамид, N-((1R)-3-{(2Z)-2-[(4R)-4-этил-3-(2-метоксиэтил)-1,3-тиазолидин-2-илиден]гидразино}-2,3-диоксо-1-тетрагидро-2Н-пиран-4-илпропил)циклогексанкарбоксамид, N-((1R)-3-{(2Z)-2-[(5R)-3-бензил-5-метил-1,3-тиазолидин-2-илиден]гидразино}-2,3-диоксо-1-тетрагидро-2Н-пиран-4-илпропил)циклогептанкарбоксамид, N-((1R)-3-{(2Z)-2-[(5R)-3-бензил-5-метил-1,3-тиазолидин-2-илиден]гидразино}-2,3-диоксо-1-тетрагидро-2Н-пиран-4-илпропил)циклогексанкарбоксамид, N-((1S)-3-{(2Z)-2-[(4S)-3-(2-мeтoкcиэтил)-4-мeтил-1,3-тиaзoлидин-2-илидeн]гидpaзинo}-2,3-диоксо-1-тетрагидро-2Н-пиран-4-илпропил)циклогептанкарбоксамид, N-((1S)-3-{(2Z)-2-[(4S)-3-(2-метоксиэтил)-4-метил-1,3-тиазолидин-2-илиден]гидразино}-2,3-диоксо-1-тетрагидро-2Н-пиран-4-илпропил)циклогексанкарбоксамид, N-((1S)-3-{(2Z)-2-[(4S)-3-бeнзил-4-мeтил-l,3-тиaзoлидин-2-илидeн]гидpaзинo}-2,3-диoкco-1-тетрагидро-2Н-пиран-4-илпропил)циклогептанкарбоксамид, N-((1S)-3-{(2Z)-2-[(4S)-3-бензил-4-метил-1,3-тиазолидин-2-илиден]гидразино}-2,3-диоксо-1-тетрагидро-2Н-пиран-4-илпропил)циклогексанкарбоксамид, N-(3-{(2Z)-2-[(5R)-3-этил-5-метил-1,3-тиазолидин-2-илиден]гидразино}-2,3-диоксо-1-тетрагидро-2Н-пиран-4-илпропил)циклогептанкарбоксамид, N-(3-{(2Z)-2-[(5R)-3-этил-5-метил-1,3-тиазолидин-2-илиден]гидразино}-2,3-диоксо-1-тетрагидро-2Н-пиран-4-илпропил)циклогексанкарбоксамид, N-(3-{(2Z)-2-[(4S)-3-этил-4-метил-1,3-тиазолидин-2-илиден]гидразино}-2,3-диоксо-1-тетрагидро-2Н-пиран-4-илпропил)циклогептанкарбоксамид, N-((1R)-3-{(2Z)-2-[(4R)-3,4-диметил-1,3-тиазолидин-2-илиден]гидразино}-2,3-диоксо-1-тетрагидро-2Н-пиран-4-илпропил)циклогептанкарбоксамид, или его фармацевтически приемлемые соли.
10. Соединение по п.9, которым является N-[(1S)-3-{(2Z)-2-[(4R)-3,4-диметил-1,3-тиазолидин-2-илиден]гидразино}-2,3-диоксо-1-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)пропил]циклогептанкарбоксамид.
РИСУНКИ
|
|