Патент на изобретение №2368596
|
||||||||||||||||||||||||||
(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ [(3R)-ЭНДО]- И [(3S)-ЭКЗО]-1R,4S-2,2-ДИМЕТИЛБИЦИКЛО[2.2.1]ГЕПТАН-3-ИЛ-МЕТАНОЛОВ
(57) Реферат:
Изобретение относится к способу получения оптически активных спиртов [(3R)-эндо]- и [(3S)-экзо]-1R,4S-2,2-диметилцикло[2.2.1]гептан-3-ил-метанолов общей формулы (1):
которые используются при получении энантиомерно чистых продуктов с высокими оптическими выходами. Способ включает взаимодействие камфена с гидридным биметаллическим комплексом, в качестве которого используют Zr,Al-гидридный комплекс µ,µ-дигидро-бис[гидро-µ,хлор-диэтилалюминий(бис-циклопента-диенилцирконий (IV)], при мольном соотношении камфен: [Cp2ZrH2*ClAlEt2]2=2:1, в среде бензола при температуре 20°С, в атмосфере аргона в течение 2 ч, последующие переметаллирование цирконийорганического соединения посредством ClAlEt2, окисление реакционной массы сухим кислородом и разложение HCl. Способ позволяет стереоселективно получать целевые продукты в мягких условиях.
Предлагаемое изобретение относится к способу получения спиртов [(3R)-эндо]- и [(3S)-экзо]-1R,4S-2,2-диметилцикло[2.2.1]гептан-3-ил-метанолов (эндо- и экзо- камфанолов) общей формулы (1):
Предлагаемый способ может найти применение в тонком органическом и металлоорганическом синтезе, в частности при получении энантиомерно чистых продуктов с высокими оптическими выходами. Известен способ ([1] J.Beckmann, D.Dakternieks, A.Duthie. J.Organomet. Chem, 2004, V.689, p.909-916) гидросилилирования метиленовых бицикло[2.2.1]гептанов с помощью HSiMenCln-2 с последующим превращением полученных силильных производных в соответствующие спирты по схеме:
Реакция протекает нестереоселективно с образованием смеси эндо- и экзо- камфанолов с соотношением 50:50. Предлагаемый способ является многостадийным процессом получения эндо- и экзо-изомерных спиртов, так как необходимы стадии гидросилилирования, обработки KF и окисления Н2О2. Кроме того, требуется дополнительная очистка промежуточных продуктов и использование в ходе реакции дорогостоящего платинового катализатора.
Данный борорганический реагент проявляет достаточно высокую стереоселективность, однако способ требует больших временных затрат. Известен способ ([3] А.В.Кучин, Л.И.Ахметов, В.П.Юрьев, Г.А.Толстиков. ЖОХ, 1979, т.49, вып.7 с.) получения эндо- и экзо- камфанола при гидроалюминировании камфена оксаалюмоаланом по схеме:
Данный способ недостаточно эффективен, так как реакция протекает с низкой стереоселективностью в довольно жестких условиях. Наиболее близким к изобретению является способ ([4], М.С.Мифтахов, Н.Н.Сидоров, Г.А.Толстиков. Изв. АН СССР, Сер. хим. 12 (1979) получения эндо- и экзо- камфанолов (2) взаимодействием камфена с Cp2ZrHCl в течение 7 часов при температуре 75-80°С по схеме:
Однако этот способ энергетически невыгоден, поскольку реакция протекает в течение 7 часов при повышенной температуре 75-80°С, а общий выход камфанолов не превышает 70%. Задачей изобретения является разработка стереоселективного способа получения [(3R)-эндо]- и [(3S)-экзо]-1R,4S-2,2-диметилцикло[2.2.1]гептан-3-ил-метанолов в мягких условиях. Сущность способа заключается во взаимодействии камфена формулы
с Zr,Al- гидридным комплексом µ,µ-дигидро-бис-[гидро-µ,хлор-диэтилалюминий(бисциклопентадиенил-цирконий(IV)], взятых в мольном соотношении 1:2. Реакцию проводят в атмосфере аргона при комнатной температуре 20°С. В качестве растворителя используется бензол. Время реакции 2 ч. Для переметаллирования цирконийорганического соединения, образующегося в реакции, к смеси добавляли дополнительное количество ClAlEt2 (0.2 ммоль). Реакционную смесь продувают сухим кислородом в течение 1 ч и разлагают 10% НС1 при температуре 0°С.Полученную смесь экстрагируют бензолом 3 раза по 5 мл. Выход целевого продукта эндо- и экзо-камфанолов 78%. Предложенный способ позволяет получить [(3R)-эндо]- и [(3S)-экзо]-1R,4S-2,2-диметилцикло[2.2.1]гептан-3-ил-метанолы формулы (1) с высокой стереоселективностью (соотношение эндо/экзо=80:20) по схеме:
Оптически активные [(3R)-эндо]- и [(3S)-экзо]-1R,4S-2,2-диметилцикло[2.2.1]гептан-3-ил-метанолы (1а) и (1b) образуются с участием комплекса µ,µ-дигидро-бис[гидро-µ,хлор-диэтилалюминий-(бис- циклопентадиенилциркония(IV)]. Изменение соотношения исходных реагентов в сторону увеличения содержания олефина по отношению к комплексу не приводит к значительному повышению выхода целевого продукта (1а) и (1b). Реакцию осуществляли при комнатной температуре (~20°С). При более высокой температуре (например, ~40°С) увеличение выхода целевых продуктов не наблюдается. Существенные отличия предлагаемого способа В предлагаемом способе используются в качестве исходных реагентов Zr,Al- гидридный комплекс µ,µ-дигидро-бис-[гидро-µ,хлор-диэтилалюминий(бисциклопентадиенил-цирконий(IV))] и камфен. В известном способе используются в качестве исходных реагентов камфен и реагент Шварца Cp2ZrHCl при повышенной температуре (75-80°С) в течение 7 часов. Предлагаемый способ обладает следующими преимуществами. 1. Способ позволяет получать с высокой стереоселективностью оптически активные спирты [(3R)-эндо]- и [(3S)-экзо]- 1R,4S-2,2-диметилцикло[2.2.1]гептан-3-ил-метанолы (1а) и (1b). 2. Реакция протекает в мягких условиях, при комнатной температуре и в небольшой промежуток времени. Способ поясняется следующими примерами. Пример 1. В стеклянный реактор объемом 50 мл, установленный на магнитной мешалке, в атмосфере аргона помещают 0.6 ммоль Cp2ZrH2 в 1.5 мл бензола, 0.6 ммоль ClAlEt2. Получают 0.3 ммоля комплекса [Cp2ZrH2·ClAlEt2]2. К комплексу добавляют 0.6 ммоль камфена, перемешивают 2 ч при комнатной температуре (~20°С). Для переметаллирования цирконийорганического соединения, образующегося в реакции, к смеси добавляли дополнительное количество ClAlEt2 (0.2 ммоль). Реакционную смесь продувают сухим кислородом в течение 1 ч и разлагают 10% НС1 при температуре 0°С.Полученную смесь экстрагируют бензолом (3 раза по 5 мл). Общий выход [(3R)-эндо]-1R,4S-2,2-диметилцикло[2.2.1]гептан-3-ил-метанола (1а) и [(3S)-экзо]-1R,4S-2,2-диметилцикло[2.2.1]гептан-3-ил-метанола (1b) составил 78% (соотношение эндо/экзо 80:20). Спектр ЯМР 13С [(3R)-эндо]-1R,4S-2,2-диметилцикло[2.2.1]гептан-3-ил-метанола ( Спектр ЯМР 13С [(3S)-экзо]-1R,4S-2,2-диметилцикло[2.2.1]гептан-3-ил-метанола (
Формула изобретения
Способ получения оптически активных спиртов [(3R)-эндо]- и [(3S)-экзо]-1R,4S-2,2-диметилбицикло[2.2.1]гептан-3-ил-метанолов общей формулы (1):
|
||||||||||||||||||||||||||
12, с.2748-2751. RU 2200147 C1, 10.03.2003. ВИЛЬДАНОВА Р.Ф. и др. Гидроалюминирование 
-пинена новым реагентом [Cp2ZrH2·ClAlEt2]2. Успехи интеграции академической ивузовской науки по химическим специальностям. Материалы республиканской научно-практической конференции 18-19 февраля 2006, г.Уфа, с.60-61. US 2986584 A, 30.05.1961. Химическая энциклопедия, т.1, под ред. И.Л.Кнунянца и др. – М.: Сов. Энцикл., 1988, с.117, абзац 209.
, м.д., 22.5 МГц, C6D6): 49,05 (d, С1), 35,64 (d, С2), 52,59 (t, С3), 39,69 (t, C4), 20,25 (d, C5), 24,52 (s, С6), 37,08 (t, C7), 20,48 (q, C8), 32,61 (q, C9), 61,12(t,C10).