|
|
(21), (22) Заявка: 2006119508/04, 28.10.2004
(24) Дата начала отсчета срока действия патента:
28.10.2004
(30) Конвенционный приоритет:
05.11.2003 EP 03104082.7
(43) Дата публикации заявки: 27.12.2007
(45) Опубликовано: 20.09.2009
(56) Список документов, цитированных в отчете о
поиске:
WO 03/084916 А, 16.10.2003. ЕР 1266888 А, 18.12.2002. WO 02/092084 A, 21.11.2002. WO 03/072100 A, 04.09.2003. WO 02/08188 A, 31.01.2002. WO 97/27857 A, 07.08.1997. WO 03/074495 A, 12.09.2003. JP 2003171275 A, 17.06.2003. JP 2003292439 A, 15.10.2003. RU 2191007 C1, 20.10.2002.
(85) Дата перевода заявки PCT на национальную фазу:
05.06.2006
(86) Заявка PCT:
EP 2004/012199 20041028
(87) Публикация PCT:
WO 2005/049572 20050602
Адрес для переписки:
101000, Москва, М.Златоустинский пер., 10, кв.15, “ЕВРОМАРКПАТ”, пат.пов. И.А.Веселицкой, рег.  11
|
(72) Автор(ы):
АККЕРМАНН Жан (CH),
ЭБИ Иоганнес (CH),
БИНДЖЕЛИ Альфред (CH),
ГРЕТЕР Уве (DE),
ИРТ Жорж (FR),
КУН Бернд (CH),
МЭРКИ Ханс-Петер (CH),
МЕЙЕР Маркус (DE),
МОР Петер (CH),
РАЙТ Маттью Блейк (CH)
(73) Патентообладатель(и):
Ф.ХОФФМАНН-ЛЯ РОШ АГ (CH)
|
(54) БЕНЗАННЕЛИРОВАННЫЕ СОЕДИНЕНИЯ В КАЧЕСТВЕ АКТИВАТОРОВ PPAR
(57) Реферат:
Изобретение относится к соединениям формулы I
и его фармацевтически приемлемым солям и сложным эфирам, в которой Х1 обозначает О или CH2; R1 обозначает водород; R2 обозначает водород или С1-С7-алкил, или, если X1 обозначает СН2, R2 обозначает водород, С1-С7-алкил или С1-С7-алкоксигруппу; R3 обозначает водород или С1-С7-алкил; R4 и R5 или R5 и R6 связаны друг с другом, образуя кольцо совместно с атомами углерода, к которым они присоединены, и R4 и R5 или R5 и R6 совместно обозначают -СН=СН-СН=СН- или -(СН2)р-, где р равно 4; и R4 и R6 включены в кольцевую структуру, определенную выше, или независимо друг от друга обозначают водород; R7 и R8 обозначают водород; и при этом один из R6 и R7 обозначает
где X2 обозначает О или NR9; R9 обозначает С1-С7-алкил; один или два из Y1, Y2, Y3 и Y4 обозначают N, а другие обозначают C-R12; R10 обозначает водород, С1-С7-алкил; R11 обозначает водород, С1-С7-алкил;
R12 независимо друг от друга в каждом случае выбраны из группы, включающей водород, С1-С7-алкил, С3-С7-циклоалкил; R13 обозначает фенил, замещенный CF3; и n равно 0 или 1. Изобретение также относится к фармацевтической композиции, содержащей такие соединения, обладающие агонистической активностью в отношении PPAR и/или PPAR . 2 н. и 18 з.п. ф-лы.
Текст описания приведен в факсимильном виде.                                                                          
Формула изобретения
1. Соединения формулы
и его фармацевтически приемлемые соли и сложные эфиры, в которой
X1 обозначает О или СН2;
R1 обозначает водород;
R2 обозначает водород или С1-С7-алкил,
или, если X1 обозначает СН2, R2 обозначает водород, С1-С7-алкил или C1-С7-алкоксигруппу;
R3 обозначает водород или С1-С7-алкил;
R4 и R5 или R5 и R6 связаны друг с другом, образуя кольцо совместно с атомами углерода, к которым они присоединены, и R4 и R5 или R5 и R6 совместно обозначают -СН=СН-СН=СН- или -(СН2)р-, где р равно 4; и R4 и R6 включены в кольцевую структуру, определенную выше, или независимо друг от друга обозначают водород;
R7 и R8 обозначают водород;
и при этом один из R6 и R7 обозначает
где X2 обозначает О или NR9;
R9 обозначает С1-С7-алкил;
один или два из Y1, Y2, Y3 и Y4 обозначают N, а другие обозначают C-R12;
R10 обозначает водород, С1-С7-алкил;
R11 обозначает водород, С1-С7-алкил;
R12 независимо друг от друга в каждом случае выбраны из группы, включающей водород, С1-С7-алкил, С3-С7-циклоалкил;
R13 обозначает фенил, замещенный CF3; и
n равно 0 или 1;
при условии, что исключены соединения формулы I, в которой
Х1 обозначает О, R2 и R3 обозначают водород,
R6 обозначает
X2 обозначает О, и R10 и R11 обозначают водород.
2. Соединения формулы I по п.1, в которой X2 обозначает -NR9, a R9 обозначает С1-С7-алкил.
3. Соединения формулы I по п.2, выбранные из группы, включающей [4-(метил-{1-[2-метил-6-(4-трифторметилфенил)-пиридин-3-ил]-этил}-амино)-нафталин-1-илокси]-уксусную кислоту;
[4-(метил-{1-[2-метил-6-(3-трифторметилфенил)-пиридин-3-ил]-пропил}-амино)-нафталин-1-илокси]-уксусную кислоту и
[4-(метил-{1-[2-метил-6-(3-трифторметилфенил)-пиридин-3-ил]-бутил}-амино)-нафталин-1-илокси]-уксусную кислоту.
4. Соединение формулы I по п.2, которое представляет собой
2-метил-2-(4-{метил-[2-метил-6-(4-трифторметилфенил)-пиридин-3-илметил]-амино}-5,6,7,8-тетрагидронафталин-1-илокси)-пропионовую кислоту.
5. Соединения формулы I по п.1, в которой X1 обозначает CH2.
6. Соединения формулы I по п.5, выбранные из группы, включающей
2-метокси-3-(4-{2-[2-метил-6-(4-трифторметилфенил)-пиридин-3-ил]-этокси}-нафталин-2-ил)-пропионовую кислоту;
3-{4-[2-метил-6-(4-трифторметилфенил)-пиридин-3-илметокси]-5,6,7,8-тетрагидронафталин-1-ил}-пропионовую кислоту и
3-{4-[2-метил-6-(4-трифторметилфенил)-пиридин-3-илметокси]-нафталин-1-ил}-пропионовую кислоту.
7. Соединения формулы I по п.5, выбранные из группы, включающей 3-(4-{2-[2-метил-6-(4-трифторметилфенил)-пиридин-3-ил]-этокси}-5,6,7,8-тетрагидронафталин-1-ил)-пропионовую кислоту,
3-(4-{2-[2-метил-6-(4-трифторметилфенил)-пиридин-3-ил]-этокси}-нафталин-1-ил)-пропионовую кислоту,
3-{4-[4-циклопропил-2-(4-трифторметилфенил)-пиримидин-5-илметокси]-нафталин-1-ил}-пропионовую кислоту,
3-{4-[4-циклопропил-2-(4-трифторметилфенил)-пиримидин-5-илметокси]-5,6,7,8-тетрагидронафталин-1-ил}-пропионовую кислоту и
3-{4-[5-(4-трифторметилфенил)-пиримидин-2-илметокси]-нафталин-1-ил}-пропионовую кислоту.
8. Соединения формулы I по п.1, в которой R10 обозначает С1-С7-алкил.
9. Соединение формулы I по п.8, которое представляет собой (4-{1-[2-метил-6-(4-трифторметилфенил)-пиридин-3-ил]-этокси}-нафталин-1-илокси)-уксусную кислоту.
10. Соединения формулы I по п.1, в которой R2 обозначает С1-С7-алкил.
11. Соединения формулы I по п.10, в которой R3 обозначает С1-С7-алкил.
12. Соединения формулы I по п.1, в которой Х1 обозначает О, а R2 и R3 обозначают С1-С7-алкил.
13. Соединения формулы I по п.12, выбранные из группы, включающей
2-метил-2-(3-{2-[2-метил-6-(4-трифторметилфенил)-пиридин-3-ил]-этокси}-нафталин-1-илокси)-пропионовую кислоту,
2-метил-2-{3-[2-метил-6-(4-трифторметилфенил)-пиридин-3-илметокси]-нафталин-1-илокси}-пропионовую кислоту,
2-(3-{2-[4-циклопропил-2-(4-трифторметилфенил)-пиримидин-5-ил]-этокси}-нафталин-1-илокси)-2-метилпропионовую кислоту,
2-{4-[4-циклопропил-2-(4-трифторметилфенил)-пиримидин-5-илметокси]-нафталин-2-илокси}-2-метилпропионовую кислоту,
2-(4-{2-[4-циклопропил-2-(4-трифторметилфенил)-пиримидин-5-ил]-этокси}-нафталин-2-илокси)-2-метилпропионовую кислоту,
2-метил-2-(4-{2-[2-метил-6-(4-трифторметилфенил)-пиридин-3-ил]-этокси}-нафталин-2-илокси)-пропионовую кислоту и
2-метил-2-{4-[2-метил-6-(4-трифторметилфенил)-пиридин-3-илметокси]-нафталин-2-илокси}-пропионовую кислоту.
14. Соединения по п.1 формулы
в которой R4 и R5 образуют кольцо вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, и R4 и R5 совместно обозначают -СН=СН-СН=СН- или -(CH2)p-, где р равно 4; и
X1, X2, Y1-Y4, R1, R2, R3, R7, R8, R10, R11, R13 и n являются такими, как определено в п.1;
при условии, что исключены соединения формулы I-A, в которой X1 обозначает О,
R2 и R3 обозначают водород, X2 обозначает О, а R10 и R11 обозначают водород.
15. Соединения по п.1 формулы
в которой R4 и R5 образуют кольцо вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, и R4 и R5 совместно обозначают -СН=СН-СН=СН- или -(СН2)р-, где р равно 4; и
Х1, X2, Y1-Y4, R1, R2, R3, R6, R8, R10, R11, R13 и n являются такими, как определено в п.1.
16. Соединения по п.1 формулы
в которой
R5 и R6 образуют кольцо вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, и R5 и R6 совместно обозначают -СН=СН-СН=СН- или -(CH2)p-, где р равно 4; и
X1, X2, Y1-Y4, R1, R2, R3, R4, R8, R10, R11, R13 и n являются такими, как определено в п.1.
17. Соединения по п.1, предназначенные для применения в качестве терапевтически активных веществ, которые являются агонистами PPAR и/или PPAR.
18. Соединения по п.1, предназначенные для применения в качестве терапевтически активных веществ для лечения и/или предупреждения заболеваний, которые модулируются агонистами PPAR и/или PPAR.
19. Фармацевтическая композиция, обладающая агонистической активностью в отношении PPAR и/или PPAR, включающая соединение по любому из пп.1-16 в качестве активного ингредиента, а также фармацевтически приемлемый носитель и/или вспомогательное вещество.
20. Фармацевтическая композиция по п.19, предназначенная для получения лекарственных средств, обладающих агонистической активностью в отношении PPAR и/или PPAR.
РИСУНКИ
|
|
