Патент на изобретение №2367651
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
(54) 4-N-(4-АРИЛ-2,4-ДИОКСОБУТИРИЛ)АМИНОБЕНЗОЛСУЛЬФАМИДЫ, ПРОЯВЛЯЮЩИЕ ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНУЮ, АНАЛЬГЕТИЧЕСКУЮ И АНТИМИКРОБНУЮ АКТИВНОСТИ
(57) Реферат:
4-N-(4-Арил-2,4-диоксобутирил)аминобензолсульфамиды общей формулы:
где R=Н, С2Н5O, Cl, проявляющие противовоспалительную, анальгетическую и антимикробную активности. 3 табл.
Изобретение относится к органической химии, а именно к ранее неизвестным сульфамидам 4-арил-2,4-диоксобутановых ароилпировиноградных кислот, проявляющих биологическую активность. Из доступных заявителю источников известен способ получения близких по строению
где R=H, Me, MeO, 2,4-Me, F, Br, Cl; Ar=Ph, C6H4Me-p. Недостатком указанных соединений является слабый противовоспалительный и анальгетический эффект и отсутствие антимикробной активности. Задачей настоящего изобретения является синтез 4-N-(4-арил-2,4-диоксобутирил)аминобензолсульфамидов, свободных от указанного недостатка, и расширение арсенала средств воздействия на живой организм. Указанная задача решается 4-N-(4-арил-2,4-диоксобутирил)аминобензолсульфамидами общей формулы:
где R=H, С2Н5O, Cl, проявляющими противовоспалительную, анальгетическую и антимикробную активность. Синтез вышеуказанных соединений осуществляют взаимодействием 5-арил-2,3-дигидрофуран-2,3-дионов с п-аминобензолсульфамидом в диоксане при комнатной температуре в течение 30-60 минут с последующим выделением целевого продукта известными приемами.
где R=H, С2Н5O, Cl. Реакция фурандиона с п-аминобензолсульфамидом протекает при комнатной температуре в растворе диоксана. Независимо от соотношения реагентов (1:1 или 2:1) образуются 4-N-(4-арил-2,4-диоксобутирил)аминобензолсульфамиды. При избытке фурандиона в реакционной смеси присутствует вышеуказанный амид и непрореагировавший фурандион (по данным хроматограммы). Повышение температуры до 100°С на течение реакции не влияет, однако вместо избытка фурандиона на хроматограмме наблюдается известный 6-арил-3-ароил-4-гидрокси-2-пиранон (Ю.С.Андрейчиков, Ю.А.Налимова, А.П.Козлов, И.А.Русаков. Журнал органической химии. 1978. Т.14. Вып.11. С.2436-2440). Ниже приведены примеры синтеза заявляемых соединений. Пример 1. 4-N-(4-Фенил-2,4-диоксобутирил)аминобензолсульфамид В раствор 0,01 моль фенилфурандиона в 20 мл безводного диоксана добавляется 0,01 моль n-аминобензолсульфамида и перемешивается на магнитной мешалке в течение одного часа. Растворитель упаривается, выделившийся осадок перекристаллизовывают из ДМФА. Получают 2.84 г (85%) вещества. C16H14N2O5S. Т.пл. 218-220°С (ДМФА). Вычислено, %: С=57.8; Н=4.2; N=8.4; Найдено, %: С=57.6; Н=4.1; N=8.5. Пример 2. 4-N-(4-п-этоксифенил-2,4-диоксобутирил)аминобензолсульфамид В раствор 0,01 моль п-этоксифенилфурандиона в 20 мл безводного диоксана добавляется 0,01 моль n-аминобензолсульфамида и перемешивается на магнитной мешалке в течение 30 мин. Растворитель упаривается, выделившийся осадок перекристаллизовывают из ДМФА. Получают 3.5 г (91%) вещества. C18H18N2O6S. Т.пл. 225-226°С (ДМФА). Вычислено, %: С=57.3; Н=4.7; N=7.4; Найдено, %: С=57.2; Н=4.5; N=7.5. Пример 3. 4-N-(4-хлорфенил-2,4-диоксобутирил)аминобензолсульфамид В раствор 0,01 моль п-хлорфенилфурандиона в 20 мл безводного диоксана добавляется 0,01 моль n-аминобензолсульфамида и перемешивается на магнитной мешалке 40 минут. Растворитель упаривается, выделившийся осадок перекристаллизовывают из ДМФА. Получают 3.57 г (94%) вещества. C16H13N2O5SCl. Т.пл. 235-234°С (ДМФА). Вычислено, %: С=52.4; Н=3.5; N=7.6; Найдено, %: С=52.6; Н=3.4; N=7.5. Структура полученных сульфамидов 1-3 доказана ИК- и ПМР-спектрами. В ИК-спектрах сульфамидов, снятых в вазелиновом масле, наблюдается полоса в области 1705-1710 см-1, соответствующая поглощению амидного карбонила. В области 1600-1620 см-1 присутствует широкая полоса валентных колебаний = С-Н двух бензольных колец и Н – хелатного цикла. В интервале 3200-3280 и 3300-3370 см-1 присутствуют пики связей = N-H и -NH2. В ПМР-спектре сульфамидов, снятых в растворе дейтеродиметилсульфоксида в интервале 6,63-8,23 м.д., находятся сигналы протонов ароматических колец, на которые наложились сигналы -N-H и =С-Н групп. В области 10,76-10,93 м.д. находится широкая полоса группы -NH2. Отсутствие сигнала метиленовой группы свидетельствует о нахождении этих соединений в растворе ДМСО исключительно в енольной форме. Отсутствие сигнала енольного гидроксила в области 14-16 м.д., по-видимому, связано с обменом протонов растворителя. Енольный гидроксил в H-хелатном цикле обнаруживается качественной реакцией с хлоридом окисного железа (появляется характерное темно-фиолетовое окрашивание).
Эффективность заявляемых 4-N-(4-арил-2,4-диоксобутирил)аминобензолсульфамидов подтверждается скринингом на анальгетическую активность по методу «горячей пластинки» (Н.В.Эдди, Д.Леймбах. Фармакология и токсикология. 311, 1960), противовоспалительной активности на модели «каррагенинового отека» {Методические рекомендции по экспериментальному изучению нестероидных противовоспалительных веществ. Фармкомитет, Москва, 1982). Чувствительность микроорганизмов к заявляемым соединениям определяли стандартным методом двукратных серийных разведений с оценкой активности по минимально действующей концентрации. Результаты биологической активности приведены в таблице 2 и 3.
Соединения 1-3 сопоставимы по токсичности с Предлагаемые биологически активные соединения после клинической апробации найдут применение в практическом здравоохранении.
Формула изобретения
4-N-(4-Арил-2,4-диоксобутирил)аминобензолсульфамиды общей формулы
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
-ацетиламино- и 
6, с.20-22. Андрейчиков Ю.С. и др. Кинетика декарбонилирования 5-арилфуран-2,3-дионов. Журнал органической химии. – 1978, т.XIV, вып.11,с.2436-2440. Гейн В.Л. и др. Синтез и противомикробная активность 5-ароил-(гетероил)метилен-2-имино-1,3-дифенил-тетрагидроимидазол-4-онов. – 2008, т.42, 
, м.д.
ОН