Патент на изобретение №2367610

(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ЦИС-ДИХЛОРОАММИНМЕТИЛАМИНПЛАТИНЫ(II)

(57) Реферат:

Изобретение относится к получению чистой соли цис-дихлороамминметиламинплатины(II), обладающей биологической активностью, и может быть использовано в медицине и фармацевтике в качестве субстанции противоопухолевых лекарственных средств. Трихлороамминплатинат(II) калия растворяют в водном растворе хлорида метиламина при комнатной температуре. К раствору добавляют метиламин. Реакцию проводят в течение 30 мин. Осажденную соль цис-дихлороамминметиламинплатины(II) отфильтровывают, промывают спиртом и сушат. Изобретение позволяет увеличить выход соли цис-дихлороамминметиламинплатины(II) до 86% от теоретического, повысить чистоту продукта.

Изобретение относится к способам получения чистых соединений платины(II), в частности цис-дихлороамминметиламинплатины(II), которую можно использовать в медицине в качестве субстанции противоопухолевых лекарственных средств III поколения.

Описано несколько способов получения этого соединения [1-3]. Способ [1] основан на взаимодействии метиламина с трихлороамминплатинатом(II) калия при соотношении 1:1 в концентрированных средах. Выход выделяемого цис-[PtNH₃(CH₃NH₂)Cl₂] не превышает 5-7%.

Наиболее близким к заявляемому является способ получения цис-дихлороамминметиламинплатины (II) взаимодействием трихлороамминплатината (II) калия с использованием перхлората натрия, хлорида метиламина и гидроксида натрия [2-3]. К 1,125 г (3,1 ммоль) безводной калиевой соли Косса приливали 0,68 мл 5М (3,4 ммоль) раствора перхлората натрия, через 5-7 мин выпадал осадок перхлората калия. Фильтрат, содержащий натриевую соль Косса, использовали для дальнейшего синтеза. К концентрированному раствору натриевой соли Косса, полученной из 1,125 г (3 ммоль) калийной соли Косса, добавляли 0,405 г. (6 ммоль) хлорида метиламина и постепенно при перемешивании приливали 1 мл 6М раствора гидроксида натрия (6 ммоль). Выпадение желтого осадка начинается через 2 мин после сливания при 15°С, а через 45 мин после начала синтеза выпадение осадка заканчивается. Осадок фильтруют, промывают небольшим количеством воды, спирта, эфира. Сухой осадок ярко-желтого цвета имел массу 0,752 г (2,39 ммоль), выход 80% от теоретического.

Недостатком этого способа, как и предыдущего, является низкий выход основного продукта, 80% от исходной соли K[PtNH₃Cl₃]·H₂O, а также использование перхлоратных растворов в процессе получения цис-[PtNH₃(CH₃NH₂)Cl₂], которые способны образовывать с органическими соединениями сольваты, являющиеся взрывоопасными веществами.

Целью изобретения является повышение выхода и чистоты цис-дихлороамминметиламинплатины(II).

Поставленная цель достигается:

– использованием высокочистого комплексного соединения трихлороамминплатината(II) калия, полученного по нашему патенту [4], позволяющему повысить выход и чистоту этого соединения.

– повышение выхода и чистоты соли цис-дихлороамминметиламинплатина(II) за счет создания оптимального соотношения концентраций комплекса в растворе и метиламина в концентрированной хлоридной среде.

Сущность заявляемого изобретения состоит в следующем.

Соль трихлороамминплатината(II) калия растворяют в водном растворе хлорида метиламина при комнатной температуре, к раствору добавляют метиламин и через 30 мин процесс заканчивается; выделившуюся соль цис-дихлороамминметиламинплатины(II) отфильтровывают, промывают спиртом и сушат.

В основу предлагаемого способа получения цис-дихлороамминметиламинплатины(II) положены следующие новые данные:

– найдены условия максимального накопления цис-дихлороамминметиламинплатины(II) в растворе метиламина в зависимости от времени и температуры;

– установлены побочные процессы аминирования и образования двойных солей комплексов платины(II); минимизированы их вклады в выход и чистоту основного продукта.

Из сравнения с прототипом видно, что предлагаемый способ имеет следующие отличия:

– для синтеза цис-дихлороамминметиламинплатины(II) используется соль трихлороамминплатината(II) калия с более высоким выходом;

– исключаются из синтеза перхлоратные растворы;

– в процессе реакции не используется гидроксид натрия;

– в результате имеем повышение выхода и чистоты получаемого продукта цис-дихлороамминизопропиламинплатины(II) до 86%, не требующего очистки.

Пример 1. К 10 г K[PtNH₃Cl₃]·H₂О (2,66·10^-2 моль) добавляем 5,39 г CH₃NH₂·HCl (7,98·10^-2 моль) в 25 мл H₂O. Затем к раствору этой смеси прибавляем 2,6 мл CH₃NH₂, через 30 мин выпавший осадок желтого цвета отфильтровываем, промываем спиртом и сушим. Количество выделенного комплекса цис-[PtNH₃(CH₃NH₂)Cl₂] – 7,19 г, что составляет 86% от теоретического. Комплексное соединение цис-[PtNH₃(CH₃NH₂)Cl₂] охарактеризовано следующими методами: элементным анализом, РСТА, ИК- и УФ-спектроскопией. Примеси [Pt(CH₃NH₂)₄]·[PtNH₃Cl₃]₂ и КСl не обнаружены. Для соли цис-[PtNH₃(CH₃NH₂)Cl₂] впервые было проведено рентгеноструктурное исследование. Определены параметры моноклинной ячейки с группой симметрии Р2_1/с a=9,431(2)Å, в=9,418(4)Å, с=7,218(2)Å, =91,93°(4), V=640,98ų, Z=4.

Пример 2. К 16 г K[PtNH₃Cl₂]·H₂О (4,26·10^-2 моль) добавляем 8,62 г CH₃NH₂·HCl (12,8·10^-2 моль) в 40 мл H₂O. Затем к раствору этой смеси прибавляем 7 мл CH₃NH₂, через 15 мин процесс заканчивается. Выпавший осадок желтого цвета отфильтровываем, промываем спиртом и сушим. Количество выделенного комплекса цис-[PtNH₃(CH₃NH₂)Cl₂] – 9,09 г, что составляет 68% от теоретического. Комплексное соединение цис-[PtNH₃(CH₃NH₂)Cl₂] охарактеризовано следующими методами: элементным анализом, РФА, ИК- и УФ-спектроскопией.

Примеси [Pt(CH₃NH₂)₄]·[PtNH₃Cl₃]₂ и КСl не обнаружены.

Пример 3. К 8 г K[PtNH₃Cl₃]·H₂О (2,13·10^-2 моль) добавляем 4,31 г CH₃NH₂·HCl (6,38·10^-2 моль) в 20 мл H₂O. Затем к раствору этой смеси прибавляем 0,8 мл CH₃NH₂, через 1 час процесс заканчивается. Выпавший осадок желтого цвета отфильтровываем, промываем спиртом и сушим. Количество выделенного комплекса цис-[PtNH₃(CH₃NH₂)Cl₂] – 5,88 г, что составляет 88% от теоретического. Комплексное соединение цис-[PtNH₃(CH₃NH₂)Cl₂] охарактеризовано следующими методами: элементным анализом, РФА, ИК- и УФ-спектроскопией. Обнаружена примесь [Pt(CH₃NH₂)₄]·[PtNH₃Cl₃]₂.

В примере 1 приведены оптимальные условия получения комплекса цис-[PtNH₃(CH₃NH₂)Cl₂] как по концентрации платины в растворе, так и по чистоте и выходу основного продукта. Изменение концентрации исходного комплекса в растворе в сторону увеличения затруднено в связи с его ограниченной растворимостью в концентрированной хлоридной среде. Уменьшение концентрации исходного комплекса приведет к понижению выхода основного продукта.

Концентрация хлорид-иона в синтезе исключает процессы гидролиза комплекса

K[PtNH₃Cl₃]·H₂О [5].

Увеличение концентрации метиламина в синтезе сопровождается более глубоким аминированием комплексов платины(II) в растворе, что снижает выход основного продукта (пример 2). Уменьшение концентрации метиламина приводит к более длительному протеканию реакции и загрязнению основного продукта двойной солью [Pt(CH₃NH₂)₄]·[PtNH₃Cl₃]₂ (пример 3).

Таким образом данный способ позволяет получить соль цис-дихлороамминметиламинплатины(II) с большим выходом и не требует дальнейшей очистки (пример 1).

Источники информации

1. Гринберг А.А., Смоленская Д.Б. Кинетика взаимодействия аминов с солями типа Косса. Журн. неорган. химии Т.6, Вып. 1, С.103-110, 1961.

2. Желиговская Н.Н., Фатькин А.Ю. Исследование физико-химических свойств несимметричных цис-диаминдихлорокомплексов платины(II), Коорд. химия, Т.12, Вып. 8, С.1127-1131, 1986.

3. Желиговская Н.Н., Дъякова Г.Б., Фатькин А.Ю., Бокарева С.С. Синтез и физико-химические исследования цис-диаминдихлорокомплексов платины(II) с различными аминами. Коорд. химия. Т.17., Вып.10, С.1412-1415, 1991.

4. Старков А.К., Казбанов В.И., Кожуховская Г.А. Способ получения трихлороамминплатината(II) калия или аммония из цис-дихлородиамминплатины(II) Патент РФ 2303571 от 27.07.2007.

5. Tucker М.А., Coloin С.В., Martin D.S. Substitution Reactions of Trichlorodiammineplatinum(II) Ion and the trans Effect J. Inorg. Chem. – V.3, 10, P.1373-1383, 1964.

Формула изобретения

Способ получения цис-дихлороамминметиламинплатины(II) из водного раствора трихлороамминплатината(II) калия с использованием хлорида метиламина в щелочной среде, отличающийся тем, что раствор трихлороамминплатината(II) калия подвергают взаимодействию с хлоридом метиламина и обрабатывают раствором метиламина.