Патент на изобретение №2367490

(54) СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ БОЛЬНЫХ ХРОНИЧЕСКИМ БРУЦЕЛЛЕЗОМ

(57) Реферат:

Изобретение относится к медицине, а именно к инфекционным болезням, и может быть использовано при лечении больных хроническим бруцеллезом. Для этого в комплекс лечения включают антибиотик, а также ликопид и тамерит. Препараты вводят в терапевтических дозах. Выбор конкретных препаратов из группы иммуномодулирующих и антиоксидантных средств при специфическом инфекционном процессе обеспечивает длительную ремиссию и предупреждение неблагоприятного исхода бруцеллеза. 3 табл., 1 ил.

Изобретение относится к медицине, к лечению инфекционных болезней, в частности к лечению больных хроническим бруцеллезом. Способ лечения включает введение антиоксидантного препарата тамерита и иммуномодулятора ликопида в сочетании с антибактериальными, противовоспалительными и десенсибилизирующими препаратами, что позволяет нормализовать функциональное состояние антиоксидантной и иммунной систем и способствует длительной ремиссии у больных хроническим бруцеллезом.

В.И.Лучшев с соавт. (2007) считают наиболее эффективным внутривенный путь введения ЛБВ, оказывающей регулирующее действие на специфическую реактивность организма больных хроническим бруцеллезом [Избранные лекции по инфекционным болезням и эпидемиологии / Под общей ред. проф. В.И.Лучшева, проф. С.М.Жарова. – Ростов-на-Дону: Феникс, М.: РГМУ, 2007. – С.135-155].

Таким образом, широко применявшаяся в прошлом специфическая антигенотерапия (ЛБВ), как установлено в последние годы, вызывая повышение специфической сенсибилизации организма, способствует усилению аутоиммунных проявлений, перехода процесса в системное необратимое поражение (коллагеноз). Ни один из существующих в настоящее время методов лечения больных хроническим бруцеллезом, в том числе и с применением ЛБВ, являющийся ближайшим аналогом (прототипом) изобретения, не обеспечивает стойкого эффекта, а наоборот вызывает ряд нежелательных реакций, что свидетельствует о недостаточной изученности патогенеза и необходимости совершенствования патогенетической терапии хронической бруцеллезной инфекции.

Вместо ЛБВ рекомендуется при бруцеллезе использование препаратов (декарис, иммунофан, тималин и др.), корригирующих иммунологический статус и не оказывающих сенсибилизирующего действия [Островский Н.Н. Бруцеллез / Лекции по инфекционным болезням. /Под ред. Н.Д.Ющука, Ю.Я.Венгерова. – М.: Медицина, 2007. – С.427].

Установлено, что чрезвычайно важным звеном молекулярных механизмов НРО является антиоксидантная система (АОС) [Соколовский В.В. Тиолдисульфидное соотношение крови как показатель состояния неспецифической резистентности организма. – СПб, 1996. – 30 с].

Известно, что при ряде заболеваний развивается антиоксидантная недостаточность, которая способствует повреждению иммунокомпетентных клеток и иммунным дисфункциям. У больных хроническим бруцеллезом комплексное изучение состояния антиоксидантной и иммунной систем ранее не проводилось. В связи с этим для оценки отдельных механизмов патогенеза бруцеллезной инфекции нами изучалось функциональное состояние антиоксидантной и иммунной систем, при этом впервые установлено нарушение функциональной активности иммунной системы и тиолдисульфидного звена АОС у больных хроническим бруцеллезом.

Цель изобретения – повысить эффективность лечения больных хроническим бруцеллезом в стадии суб- и декомпенсации на основе восстановления окислительно-восстановительного и иммунного гомеостаза.

Сущность изобретения: способ заключается в следующем: больным хроническим бруцеллезом после изучения функционального состояния антиоксидантной и иммунной систем назначается комплексная терапия с включением антиоксидантного препарата тамерита и иммуномодулятора ликопида.

Цель достигается тем, что при проведении лечения больных хроническим бруцеллезом антибиотиками назначалась антиоксидантная (тамеритом) и иммуномодулирующая (ликопидом) терапия.

Отечественный препарат «Тамерит» (регистрационный номер 2000/113/5 от 03.04.2000 г.) представляет собой синтетическое производное аминофталгидрозида. Препарат выпускается во флаконах вместимостью 10 мл с лиофилизованным порошком по 100 мг белого цвета хорошо растворимым в воде.

Тамерит обладает антиоксидантным, иммуномодулирующим и противовоспалительным действием. Антиоксидантное действие тамерита реализуется за счет уменьшения потребления кислорода гиперактивированными макрофагами с последующим снижением генерации кислородных радикалов. Иммуномодулирующее действие проявляется в нормализации антигенпрезентирующей и секреторной функции клеток моноцитарно-макрофагального ряда, стимуляции микробиоцидности нейтрофилов и цитотоксичности естественных киллеров. Противовоспалительное действие препарата обусловлено ее способностью обратимо на 10-12 часов ингибировать избыточную продукцию макрофагами фактора-альфа некроза опухоли, интерлейкина-1, нитросоединений, активных форм кислорода и выраженности интоксикации.

Отечественный препарат «ликопид» (N-ацетилглюкозаминил-1-4-N-ацетилмурамоил-L-аланин-D-изоглютамина) – синтетический аналог структурного фрагмента клеточной стенки бактерий (Регистрационное удостоверение 95/211/4). Препарат синтезирован в 1995 г. в Институте биоорганической химии им. М.М.Шемякина и Ю.А.Овчинникова РАН. Ликопид стимулирует функциональную активность макрофагов и синтез цитокинов и не содержит бактериальных примесей, которые могли бы вызвать побочные эффекты. С этими свойствами связана его хорошая переносимость больными. Препарат выпускается в таблетках по 1 и 10 мг. Назначают взрослым внутрь до еды по 10 мг или сублингвально по 1 мг в течение 10 дней [Машковский М.Д. Лекарственные средства.- М.: ООО «Издательство Новая Волна», 2005. – С.742].

Для подтверждения результативности выбранного способа были проведены исследования в 2 группах больных хроническим бруцеллезом.

Метод лечения больных хроническим бруцеллезом с применением тамерита и ликопида на фоне традиционной терапии использован впервые. Способ использовался в лечении 162 больных хроническим бруцеллезом в стадии де- и субкомпенсации. Больным назначался тамерит внутримышечно в дозе по 100 мг 2 раза в день 10 дней, затем по 100 мг 1 раз в день в течение 20 дней, ликопид внутрь до еды по 10 мг 2 раза в день в течение 20 дней.

Клинико-лабораторные данные, полученные в динамике, свидетельствуют о выраженном клиническом эффекте и коррекции нарушений антиоксидантной и иммунной систем при использовании предлагаемого способа комплексной терапии больных хроническом бруцеллезом в фазе обострения.

Примеры конкретного выполнения способа:

Пример 1. Больной Р., 43 года, история болезни 1398, поступил в РЦИБ г.Махачкала 30.03.05 г. с жалобами на высокую температуру, головную боль, общую слабость, быструю утомляемость, потливость, озноб, потерю в весе, боли в коленных суставах, миалгии. Из анамнеза болезни: болеет с 2003 г. Заболевание началось с повышения температуры, потливости, болей в суставах. Находился на лечении в Республиканской клинической больнице (г.Махачкала). От проводимой терапии улучшения не наблюдалось, сохранялся интоксикационный синдром, боли в суставах. Потерял в весе. Консультирован инфекционистом и с диагнозом «хронический бруцеллез» был направлен в РЦИБ. Из эпидемиологического анамнеза: работает в колхозе, принимает участие в забое скота, употребляет молочную продукцию домашнего приготовления.

Объективно – состояние средней тяжести, активен. Температура – 37,8°C. Кожные покровы и видимые слизистые чистые, влажные на ощупь. Пальпируются увеличенные шейные и подмышечные лимфоузлы. В легких аускультативно-везикулярное дыхание, ч.д.д. – 23/минуту. Сердечные тоны ритмичные, приглушены, шумов нет, ч.с.с. – 106/минуту. АД – 90/60 мм рт.ст. Живот мягкий, печень плотная на ощупь, выступает на 3 см из-под правой реберной дуги. Размеры печени по Курлову: 15-12-9 см. Пальпируется увеличенная селезенка.

Результаты лабораторных исследований:

О/а крови: Hb – 116 г/л; Эр – 4,5×10¹²; ЦП – 0,8; Лейкоциты – 6,6×10⁹; П – 2; С – 63; Л – 31; М – 4; СОЭ – 22 мм/час.

Положительные пробы Райта, Хеддельсона, РПГА с эритроцитарным бруцеллезным диагностикумом, внутрикожная аллергологическая проба Бюрне.

На основании клинико-лабораторных данных больному выставлен диагноз: хронический бруцеллез, локомоторная форма, стадия субкомпенсации.

Проведено традиционное лечение: левомицетин, стрептомицин, вольтарен, тамерит, ликопид.

Динамика клинических симптомов на фоне лечения: температура нормализовалась на 15 день лечения, головная боль исчезла на 13 день лечения, общая слабость на 20 день лечения, потливость на 19 день лечения, озноб на 8 день лечения, боли в коленных суставах на 17 день лечения, миалгии на 8 день лечения, размеры лимфоузлы нормализовались на 20 день лечения, тахикардия исчезла на 12 день лечения, АД нормализовалось на 11 день лечения (120/80 мм рт.ст.), печень сократилась на 24 день лечения, селезенка на 20 день лечения не пальпировалась.

Результаты НСТ теста. До лечения: КФАК – 74%; КФА – 0,7; КФМ – 11%; КАФМ – 0,6. После лечения: КФАК – 64%; КФА – 1; КФМ – 18%; КАФМ – 1,1.

Результаты исследования тиолдисульфидного звена АОС крови. До лечения: SS-группы – 4,9 ммоль/л; SH-группы – 9,3 ммоль/л; ТДК – 1,8. После лечения: SS-группы – 4,7 ммоль/л; SH-группы – 10,8 ммоль/л; ТДК – 2,3.

Больной выписан на 24 день лечения с улучшением состояния с рекомендацией дальнейшего наблюдения и обследования в КИЗ по месту жительства.

Пример 2. Больной С, 54 лет (история болезни 1398) поступил в Республиканский центр инфекционных болезней г.Махачкала 13.04.06 г. При поступлении больной предъявлял жалобы на температуру до 38°C, боли, отечность и ограничение движений в коленных и голеностопных суставах, миалгию, головную боль, общую слабость, быструю утомляемость, потливость, озноб.

Из анамнеза: больным себя считает с 2004 года, заболевание началось с повышения температуры, болей в суставах, потливости, слабости и утомляемости. Больной неоднократно лечился стационарно и амбулаторно, от проводимой терапии отмечалось временное улучшение.

Из эпиданамнеза: больной содержит крупный и мелкий рогатый скот в приусадебном хозяйстве, работает мясником на местном рынке.

Объективно: состояние средней тяжести. Температура 38°С. Кожные покровы чистые, влажные на ощупь. Пальпируются увеличенные шейные, паховые и подмышечные лимфоузлы. В легких выслушивается везикулярное дыхание, число дыхательных движений 20 в минуту. Тоны сердца ритмичные, приглушенные. Частота сердечных сокращений 112 в минуту. Артериальное давление 100/65 мм рт.ст. Живот мягкий, болезненный в правом подреберье, печень выступает из-под края правой реберной дуги на 3 см. Размеры печени по Курлову 15×12×9 см. Пальпируется увеличенная селезенка.

Общий анализ крови: гемоглобин 115 г/л, эритроциты 3,5×10¹²/л, цветовой показатель 0,8, скорость оседания эритроцитов 28 мм/час, лейкоциты 7,2×10⁹/л, эозинофилы 3%, палочкоядерные 4%, сегментоядерные нейтрофилы 65%, лимфоциты 22%, моноциты 6%.

Положительные реакции Райта, Хеддельсона, РИГА с эритроцитарным бруцеллезным диагностикумом, положительная внутрикожная аллергическая проба Бюрне (4×6 см).

На основании клинико-лабораторных данных больному выставлен диагноз: хронический бруцеллез, локомоторная форма, стадия субкомпенсации.

Проведено лечение доксициклином по 0,1 г 2 раза в день внутрь 20 дней, стрептомицином по 0,5 г 2 раза в/м 10 дней, диклофенак по 50 мг 2раза в день внутрь 7 дней, диазолином по 50 мг 2 раза в день внутрь 15 дней, тамеритом в/м по 0,1 г 2 раза в день 10 дней, затем по 0,1 г 1 раз в день 10 дней, ликопидом по 10 мг 2 раза в день внутрь 20 дней.

Динамика клинических симптомов на фоне лечения: температура нормализовалась на 12 день лечения, головная боль исчезла на 10 день, общая слабость – на 16 день, потливость – на 11 день, озноб – на 9 день, боли в суставах – на 17 день, миалгии – на 5 день, тахикардия – на 6 день, на 19 день нормализовались размеры печени и селезенки.

Результаты НСТ-теста:
	КФАК, %	КФА	КФМ, %	КАФМ
До лечения	74	0,7	11	0,6
После лечения	64	1	18	1,1
КФАК – количество функционально-активных клеток; КФА – коэффициент функциональной активности моноцитов; КФМ – количество фагоцитирующих моноцитов; КАФМ – коэффициент активности фагоцитоза в моноцитах.
Результаты исследования тиолдисульфидного звена АОС крови:
	SH – группы, ммоль/л	SS – группы, ммоль/л	ТДК(SH/SS)
До лечения	9,3	4,9	1,8
После лечения	10,8	4,7	2,3
SS – дисульфидные группы; SH – сульфгидрильные группы; ТДК – тиолдисульфидный коэффициент.

Электрокардиография: до лечения ЧСС 101 в мин, PQ 0,17 с, QRS 0,1 с, QT 0,4 с, снижение вольтажа зубца Т в aVF и III отведениях; после лечения ЧСС 71 в мин, PQ 0,17 с, QRS 0,09 c, QT 0,38 c.

Эхокардиография: ЛП 3,6 см, КДО 108 мл, КСО 50 мл, УО 58 мл, МОС – 2,8 л/мин, ОПСС – 1612 дин.с/см⁵, ТЗСЛЖ 0,9 см, ТМЖП – 0,9 см, ДЛАср 11 мм рт.ст.; после лечения ЛП 3,5 см, КДО 134 мл, КСО 52 мл, УО 82 мл, МОС – 4,2 л/мин, ОПСС – 1211 дин.с/см⁵, ТЗСЛЖ 0,9 см, ТМЖП – 0,9 см, ДЛАср 12 мм рт.ст.

Больной выписан на 26 день стационарного лечения в удовлетворительном состоянии, при этом отмечается повышение до нормы показателей функционального состояния антиоксидантной системы и мононуклеарно-фагоцитарного звена иммунитета.

Пример 3. Больная К, 44 года, история болезни 2233, поступила в РЦИБ г.Махачкала 30.03.05 г. с жалобами на высокую температуру, головную боль, общую слабость, быструю утомляемость, потливость, озноб; боли, отечность и ограничение движений в суставах (коленных, голеностопных), миалгии. Из an. morbi: заболевание началось 2 года назад с повышения температуры, болей в суставах. Из эпидемиологического анамнеза: на ферме содержит крупный рогатый скот.

Объективно – состояние средней тяжести, активен. Температура – 38°C. Кожные покровы и видимые слизистые чистые, влажные на ощупь. Пальпируются увеличенные шейные, паховые и подмышечные лимфоузлы. В легких аускультативно-везикулярное дыхание, ч.д.д. – 24/минуту. Сердечные тоны ритмичные, приглушены, шумов нет, ч.с.с. – 108/минуту. АД – 90/60 мм рт.ст. Живот мягкий, болезненный в правом подреберье, печень плотная на ощупь, выступает на 2 см из-под края правой реберной дуги. Размеры печени по Курлову: 14-12-9 см. Пальпируется увеличенная селезенка.

Результаты лабораторных исследований:

О/а крови: Hb – 130 г/л; Эр – 4,2×10¹²; ЦП – 0,9; Лейкоциты – 6,8×10⁹; Э – 1, П – 1; С – 67; Л – 26; М – 5; СОЭ – 20 мм/час.

Положительные реакции Райта, Хеддельсона, РПГА с эритроцитарным бруцеллезным диагностикумом, внутрикожная аллергологическая проба Бюрне.

На основании клинико-лабораторных данных больному выставлен диагноз: хронический бруцеллез, локомоторная форма в стадии субкомпенсации.

Проведено лечение: левомицетин, стрептомицин, вольтарен, глюконат кальция, тамерит, ликопид.

Динамика клинических симптомов на фоне лечения: температура нормализовалась на 11 день лечения, головная боль исчезла на 10 день лечения, общая слабость – на 17 день лечения, потливость – на 16 день лечения, озноб – на 5-й день лечения; боли в суставах – на 19-й день лечения, миалгии – на 4 день лечения, тахикардия исчезла на 9 день лечения, на 8-й день лечения нормализовалось АД (110/70 мм рт.ст.), размеры печени нормализовались на 17-й день лечения, селезенка на 15-й день лечения не пальпировалась.

Результаты НСТ теста. До лечения: КФАК – 76%; КФА – 0,6; КФМ – 12%; КАФМ – 0,6. После лечения: КФАК – 55%; КФА – 1,4; КФМ – 26%; КАФМ – 1,5.

Результаты исследования тиолдисульфидного звена АОС крови. До лечения: SS-группы – 4,8 ммоль/л; SH-группы – 9,3 ммоль/л; ТДК – 1,9. После лечения: SS-группы – 4,5 ммоль/л; SH-группы – 11,9 ммоль/л; ТДК – 2,6.

Больной выписан с улучшением общего состояния на 24 день лечения с рекомендацией дальнейшего наблюдения в КИЗ по месту жительства.

Как видно из представленных примеров, у больных, получавших комплексное лечение с использованием тамерита и ликопида, отмечается более ранее исчезновение клинических симптомов заболевания и нормализация показателей мононуклеарно-фагоцитарной и антиоксидантной систем.

С целью изучения влияния тамерита и ликопида на функциональное состояние тиолдисульфидного звена антиоксидантной системы и мононуклеарно-фагоцитарного звена иммунной системы нами проведено исследование 162 больных хроническим бруцеллезом в стадии суб- и декомпенсации.

Диагноз бруцеллеза был подтвержден положительными результатами реакции Райта и Хеддельсона, РПГА с эритроцитарным бруцеллезным диагностикумом, внутрикожной пробой Бюрне. Больные были рандомизированы на 2 группы, из них 76 больных получали традиционную терапию (группа 1), а 86 больных – антиоксидант тамерит и иммуномодулятор ликопид на фоне традиционной терапии (группа 2). В качестве контроля были исследованы 30 практически здоровых лиц. Здоровые лица и больные бруцеллезом по возрасту и полу были репрезентативны.

Больные группы 1 получали традиционную терапию антибактериальными препаратами (доксициклином, стрептомицином, ципрофлоксацином) в течение 10-14 дней прерывистыми курсами, нестероидными противовоспалительными средствами (диклофенаком или пироксикамом) и десенсибилизирующими средствами (димедролом, супрастином или диазолином). Больные группы 2 на фоне традиционной терапии получали антиоксидантный препарат тамерит в течение 4 недель и иммуномодулятор ликопид – в течение 3 недель.

Состояние АОС изучали путем количественного определения SH- и SS-групп в гемолизате прямым и обратным амперометрическим титрованием [Соколовский В.В. Тиолдисульфидное соотношение крови как показатель состояния неспецифической резистентности организма. – СПб., 1996. – 30 с.]. Тиолдисульфидный коэффициент (ТДК) определяли путем вычисления соотношения сульфгидрильных и дисульфидных групп SH/SS.

Нами оценена клиническая эффективность различных методов лечения больных хроническим бруцеллезом. На фоне комплексной терапии больных группы 2 с включением тамерита и ликопида отмечается сокращение сроков стационарного лечения и исчезновения клинических симптомов (артралгии, головной боли, потливости, лихорадки, общей слабости) в среднем на 2-4 дня по сравнению с группой 1 (табл.1).

Это свидетельствует о том, что АОС у больных хроническим бруцеллезом испытывает избыточное напряжение и отмечается ее истощение, то есть она не справляется с повышенным уровнем свободно-радикального окисления и сама подвергается инактивации, что в последующем является одной из основных причин избыточной активности перекисного окисления липидов.

Как видно из таблицы 2, лечение больных хроническим бруцеллезом в группе 2 оказалось более эффективным, чем в группе 1. Все параметры АОС в группе 2 у больных хроническим бруцеллезом после лечения стали нормальными, в группе 1 лишь приблизились к норме.

При сравнении с нормальными значениями уровни параметров АОС у больных хроническим бруцеллезом после терапии в группе 1 были далеки от нормы, а в группе 2 – они практически пришли к норме (см. чертеж).

Таким образом, у больных бруцеллезом отмечается снижение восстановленных форм (SH) и повышение окисленных форм (SS), соответственно снижение ТДК, что свидетельствует о снижении буферной емкости тиолдисульфидного звена АОС и развивается функциональная недостаточность антиоксидантной защиты. Применение антиоксиданта и иммуномодулятора при лечении больных бруцеллезом показало более высокую клиническую эффективность по сравнению с традиционной терапией. Исследование влияния различных методов терапии больных бруцеллезом свидетельствует о повышении сульфгидрильных групп, снижении дисульфидных групп и соответственно повышении ТДК, то есть нормализации окислительно-восстановительных процессов, повышении функционального состояния АОС на фоне комплексной терапии с включением антиоксидантных и иммуномодулирующих препаратов. Это позволяет рекомендовать комплексную антибиотико-антиоксидантно-иммуномодулирующую терапию больных бруцеллезом.

Как видно из таблицы 3, у больных хроническим бруцеллезом на фоне традиционной терапии отмечается статистически достоверное по сравнению с исходными значениями снижение КФАК (P=0,0003) и увеличение КФА (P=0,018), КФМ (P=0,002) и КАФМ (P=0,007).

Включение тамерита и ликопида в комплекс терапии больных хроническим бруцеллезом способствует более выраженному снижению КФАК (Р=0,007) и увеличению КФА (P=0,002), КФМ (P<0,001) и КАФМ (P=0,0008).

Результаты исследования показателей мононуклеарно-фагоцитарной системы у больных хроническим бруцеллезом свидетельствуют о том, что при традиционной терапии (группа 1) улучшается функциональное состояние моноцитов и фагоцитов, однако при включении в терапию тамерита и ликопида (группа 2) отмечается нормализация всех параметров мононуклеарно-фагоцитарной системы.

Длительность стационарного лечения больных группы 1 составила в среднем 29±4 дня, больных группы 2 – 24±3 дня. После выписки из стационара больные наблюдались в течение 3 лет, в течение этого периода 31% больных группы 1 были госпитализированы повторно с обострением заболевания, тогда как больные группы 2 – в 12% случаев. Полученные результаты комплексного лечения с использованием тамерита и ликопида больных хроническим бруцеллезом свидетельствуют не только о клинико-лабораторной, но и экономической эффективности за счет сокращения сроков стационарного лечения и частоты повторных госпитализаций, больных почти в 3 раза по сравнению с традиционной терапией.

Полученные данные свидетельствуют о целесообразности применения данной комбинации препаратов для лечения больных хроническим бруцеллезом.

Признаки, отличительные от прототипа:

1) изучается, помимо клинико-лабораторных показателей, функциональное состояние антиоксидантной и иммунной систем у больных хроническим бруцеллезом;

2) назначается комплексная терапия с включением антиоксидантных и иммуномодулирующих препаратов, с учетом выявленных отклонений показателей клинико-лабораторного исследования;

3) комплексное лечение больных хроническим бруцеллезом с использованием тамерита и ликопида обеспечивает лучшую клинико-лабораторную и экономическую эффективность за счет сокращения сроков стационарного лечения и частоты повторных госпитализаций больных по сравнению с традиционной терапией.

Положительный эффект

Положительный эффект обеспечивается использованием предлагаемого способа при лечении больных хроническим бруцеллезом и предупреждает неблагоприятное течение и исход заболевания, улучшает функциональное состояние антиоксидантной и иммунной систем, сокращает сроки стационарного лечения больных, способствует длительной ремиссии.

Формула изобретения

Способ лечения больных хроническим бруцеллезом, включающий введение антибактериальных, антиоксидантных и иммуномодулирующих препаратов, отличающийся тем, что в качестве антиоксидантного препарата используют тамерит и в качестве иммуномодулирующего препарата – ликопид в терапевтических дозах.

РИСУНКИ