Патент на изобретение №2366423

(54) СРЕДСТВО ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ОНКОЛОГИЧЕСКИХ ЗАБОЛЕВАНИЙ С 5-ФТОРУРАЦИЛОМ

(57) Реферат:

Изобретение относится к области медицины, а именно к фармации. Средство содержит 5-фторурацил, воду для инъекций, низкомолекулярный полиэтилен (НМПЭ), эмульгатор Т-2, желатин микрокристаллический, масло оливковое при следующем соотношении компонентов, мас.%: 5-фторурацил 0,087, вода для инъекций 1,754, низкомолеклуярный полиэтилен 67,114, эмульгатор Т-2 16,778, желатин микрокристаллический 6,717, масло оливковое 7,550. Предлагаемое средство обладает выраженным, пролонгированным противоопухолевым действием, удобно и гигиенично в применении. 3 табл.

Предлагаемое изобретение относится к области медицины, а именно к фармации, и касается разработки медицинского средства, содержащего 5-фторурацил, и может быть использовано для лечения заболеваний в области онкологии.

Известен 5% раствор фторурацила в ампулах по 5 мл (250 мг) для лечения онкологических заболеваний / М.Д.Машковский. Лекарственные средства. Часть II. Издание 12. М.: Изд-во Новая волна, 1996. С.520/

Данное лекарственное средство, обладающее противоопухолевым действием, является наиболее близким аналогом к предлагаемому изобретению по технической сущности и достигаемому результату.

Задачей изобретения является расширение арсенала средств для лечения онкологических заболеваний.

Технический результат – получение нового лекарственного средства отечественного производства в форме инъекционного раствора, содержащего 5-фторурацил и инъекционный растворитель, обладающего противоопухолевой активностью, эффективного при инъекционном пути введения больному с равномерным распределением в тканях за счет композиции инъекционного растворителя, с выраженным пролонгированным действием, удобного в применении.

Указанный технический результат достигается тем, что средство для лечения онкологических заболеваний в виде раствора для инъекций, содержащее 5-фторурацил в качестве действующего вещества и воду для инъекций в качестве растворителя, дополнительно содержит в качестве растворителя низкомолекулярный полиэтилен, эмульгатор Т-2, желатин микрокристаллический и масло оливковое при следующем соотношении компонентов, мас.%:

Все компоненты, входящие в состав средства разрешены для медицинского применения.

5-фторурацил – РК-ЛС-5005163, концентрат для приготовления раствора для инфузий во флаконе 250 мг/5 мл 1, 5-фторурацил “Эбеве” Австрия.

Низкомолекулярный полиэтилен (НМПЭ) молекулярной массы 1500÷5000 (ТУ 6-05-1837-82) представляет собой вязкую, воскообразную, жирную и липкую на ощупь массу, в толстом слое сероватого цвета, без запаха. НМПЭ – смесь полимерных молекул различной длины, для которой характерна надмолекулярная сетчатая структура, состоящая, в свою очередь, из чередующих аморфных и кристаллических областей, способствует пролонгированию действующего вещества в составе композиции.

Желатин медицинский микрокристаллический (ГФ X) как вспомогательное вещество – ограниченно набухающее высокомолекулярное соединение, влияющее на фармацевтическую доступность действующего вещества.

Масло оливковое (ГФ X) улучшает структуру композиции, понижает вязкость, повышает текучесть.

Эмульгатор Т-2 (ТУ 18-17-05-76) придает массе достаточную упругость, использован в качестве стабилизатора, пластификатора и эмульгатора.

Предлагаемое лекарственное средство получают следующим образом. На водяной бане расплавляют эмульгатор Т-2 при температуре 70°С в выпарительной чашке. К сплаву добавляют 5% водный раствор 5-фторурацила (5-фторурацил растворяют в воде для инъекций). Водную фазу эмульгируют. К полученному составу добавляют рассчитанное количество предварительно расплавленного НМПЭ. Смесь тщательно перемешивают. К полученной смеси добавляют предварительно измельченный желатин микрокристаллический и масло оливковое. Полученную композицию тщательно перемешивают, фильтруют, расфасовывают в стерильные флаконы под обкатку и стерилизуют при 100°С 30 минут.

Готовое средство для инъекций представляет собой однородную вязкую массу белого цвета с желтоватым оттенком, плотность – 1,3 г/см³, рН – 6,0. Полученный раствор для инъекций, имеющий вязкую консистенцию, надежно удерживается в тканях при инъекционном введении за счет консистенции и физико-химических свойств композиции инъекционного растворителя, оказывает пролонгированное действие 5-фторурацила за счет входящих поверхностно-активных веществ, а также удобен и гигиеничен в применении, что объясняется предлагаемой композицией ингредиентов.

Придание лекарственному средству формы инъекционного раствора обеспечивает удобство и гигиеничность применения, стойкость при хранении. Помимо проявления известных свойств, каждый компонент заявляемого состава, в совокупности усиливает свое воздействие, что объясняется эффектом их синергизма.

В результате проведенных экспериментальных исследований было установлено, что композиция растворителя для инъекций обеспечивает надежную фиксацию лекарственного средства в тканях при инъекционном пути введения с помощью шприца с диаметром иглы 1,5 мм, способствует растворению 5-фторурацила в заявляемом составе, оказывает пролонгированное действие и повышает фармацевтическую доступность 5-фторурацила за счет входящих вспомогательных веществ.

Пример 1. Состав 100,0 инъекционного раствора: 5-фторурацил – 0,087; вода для инъекций – 1,754; НМПЭ – 67,114; эмульгатор Т-2 – 16,778; желатин микрокристаллический – 6,717; масло оливковое – 7,550. Получают инъекционный раствор следующим образом. На водяной бане расплавляют эмульгатор Т-2 при температуре 70°С в выпарительной чашке. К сплаву добавляют 5% водный раствор 5-фторурацила (5-фторурацил растворяют в воде для инъекций). Водную фазу эмульгируют. К полученному составу добавляют рассчитанное количество предварительно расплавленного НМПЭ. Смесь тщательно перемешивают. К полученной смеси добавляют предварительно, измельченный желатин микрокристаллический и масло оливковое. Полученную композицию тщательно перемешивают, фильтруют, расфасовывают в стерильные флаконы под обкатку и стерилизуют при 100°С 30 минут.

Готовое средство для инъекций представляет собой однородную вязкую массу белого цвета с желтоватым оттенком, плотность – 1,3 г/см³, рН – 6,0. Полученный раствор для инъекций имеет вязкую консистенцию, надежно удерживается в тканях при инъекционном введении, оказывает пролонгированное действие 5-фторурацила, а также удобен и гигиеничен в применении, что объясняется предлагаемой композицией ингредиентов. Исследованы структурно-механические свойства с использованием метода разрушения структуры при переходе от малых градиентов к большим и обратно. Образец подвергали постоянной нагрузке в течение определенного времени для достижения полного разрушения, на приборе Reotest-2 при температуре 40°С (Таблица 1).

Пример 2. Состав 100,0 инъекционного раствора: 5-фторурацил – 0,087; вода для инъекций – 1,754; НМПЭ – 64,597; эмульгатор Т-2 – 16,778; желатин микрокристаллический – 6,717; масло оливковое – 10,067. Изготавливают раствор для инъекций аналогичным образом.

Полученный состав имеет более жидкую консистенцию, но при исследовании структурно-механических свойств данная композиция обладает большей текучестью (Таблица 2) и менее пролонгированным действием.

Пример 3. Состав 100,0 инъекционного раствора: 5-фторурацил – 0,087; вода для инъекций – 1,754; НМПЭ – 69,630; эмульгатор Т-2 – 16,778; желатин микрокристаллический – 6,717; масло оливковое – 5,033. Изготавливают раствор для инъекций аналогичным образом. Полученный состав имеет более густую и вязкую консистенцию, но при исследовании структурно-механических свойств данная композиция обладает меньшей текучестью, большей вязкостью, что затрудняет прохождение раствора через иглу шприца (Таблица 3).

Из приведенных примеров видно, что оптимальным с точки зрения консистенции, удобства применения, эффективности лечения является состав, описанный в примере 1.

Средство для лечения онкологических заболеваний с 5-фторурацилом

Таблица 1
Показатели изменения динамической вязкости и напряжения сдвига в зависимости от нагрузки (Пример 1)
п/п	Нагрузка, г	5-фторурацил – 0,087
Вода для инъекций – 1,754
НМПЭ – 67,114
Эульгатор Т-2 – 16,778
Желатин микрокристаллический – 6,717
Масло оливковое – 7,550
-4	I-4
1	17,6	363,80	12,97
2	37,6	42,15	27,72
3	57,6	44,80	42,46
4	77,6	37,61	57,21
5	94,6	29,22	71,95
6	117,6	22,06	86,70
7	137,6	18,09	101,44
8	157,6	14,79	116,19
9	177,6	16,72	130,93
10	197,6	14,09	145,68
11	204,6	0	150,84

Таблица 2
Показатели изменения динамической вязкости и напряжения сдвига в зависимости от нагрузки (Пример 2)
п/п	Нагрузка, г	5-фторурацил – 0,087
Вода для инъекций – 1,754
НМПЭ – 64,597
Эмульгатор Т-2 – 16,778
Желатин микрокристаллический – 6,717
Масло оливковое – 10,067
-4	I-4
1	13,6	15,54	10,02
2	33,6	33,00	24,77
3	53,6	23,78	39,52
4	73,6	19,18	54,26
5	93,6	15,75	69,00
6	113,6	14,91	83,75
7	133,6	12,55	98,49
8	144,6	0	108,81

Таблица 3
Показатели изменения динамической вязкости и напряжения сдвига в зависимости от нагрузки (Пример 3)
п/п	Нагрузка, г	5-фторурацил – 0,087
Вода для инъекций 1,754
НМПЭ – 69,630
Эмульгатор Т-2 – 16,778
Желатин микрокристаллический – 6,717
Масло оливковое – 5,033
-4	I-4
1	12	107,8	8,84
2	52	45,1	38,33
3	92	32,6	67,82
4	132	27,2	97,31
5	172	22,8	126,80
6	218	24,6	160,72
7	248	0	182,84

Формула изобретения

Средство для лечения онкологических заболеваний в виде раствора для инъекций, содержащее 5-фторурацил в качестве действующего вещества и воду для инъекций в качестве растворителя, отличающееся тем, что оно дополнительно содержит в качестве растворителя низкомолекулярный полиэтилен, эмульгатор Т-2, желатин микрокристаллический и масло оливковое при следующем соотношении компонентов, мас.%: