Патент на изобретение №2364600

Published by on




РОССИЙСКАЯ ФЕДЕРАЦИЯ



ФЕДЕРАЛЬНАЯ СЛУЖБА
ПО ИНТЕЛЛЕКТУАЛЬНОЙ СОБСТВЕННОСТИ,
ПАТЕНТАМ И ТОВАРНЫМ ЗНАКАМ
(19) RU (11) 2364600 (13) C1
(51) МПК

C07F5/02 (2006.01)
A61P35/00 (2006.01)

(12) ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ К ПАТЕНТУ

Статус: по данным на 30.08.2010 – действует

(21), (22) Заявка: 2008100214/04, 14.01.2008

(24) Дата начала отсчета срока действия патента:

14.01.2008

(46) Опубликовано: 20.08.2009

(56) Список документов, цитированных в отчете о
поиске:
126, p 10619-10631.

Адрес для переписки:

123995, Москва, ГСП-5, ул. Б. Садовая, 1, корп.4, ФГУП “ГНЦ “НИОПИК”

(72) Автор(ы):

Барканова Светлана Васильевна (RU),
Ворожцов Георгий Николаевич (RU),
Донягина Валентина Федоровна (RU),
Иванова-Радкевич Вероника Игоревна (RU),
Лукьянец Евгений Антонович (RU),
Умнова Любовь Васильевна (RU)

(73) Патентообладатель(и):

Федеральное государственное унитарное предприятие “Государственный научный центр “Научно-исследовательский институт органических полупродуктов и красителей” (ФГУП “ГНЦ “НИОПИК”) (RU)

(54) N,N’-ДИФТОРБОРИЛЬНЫЕ КОМПЛЕКСЫ N-(3-АРИЛ-2Н-ИЗОИНДОЛ-1-ИЛ)-N-(3-АРИЛ-1Н-ИЗОИНДОЛ-1-ИЛИДЕН)АМИНОВ И СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ

(57) Реферат:

Изобретение относится к новому классу фотосенсибилизаторов для фотодинамической терапии – N,N’-дифторборильным комплексам N-(3-арил-2H-изоиндол-1-ил)-N-(3-арил-1H-изоиндол-1-илиден)аминов общей формулы

где R=H, C1-C4-алкил, OC1-C4-алкил, Ph, Br,

а также способу их получения, заключающемуся в обработке соответствующего лиганда эфиратом трехфтористого бора в присутствии вторичного или третичного амина в кипящем бензоле. Описываемые фотосенсибилизаторы обладают высокой фотоиндуцированной активностью и являются перспективными для практического применения в методе фотодинамической терапии. 2 н.п. ф-лы, 2 табл., 1 ил.

Настоящее изобретение относится к химии и химической технологии, а более конкретно – к синтезу представителей нового класса органических соединений, N,N’-дифторборильных комплексов N-(3-арил-2Н-изоиндол-1-ил)-N-(3-арил-1Н-изоиндол-1-илиден)аминов (3,3′-диарилазадиизоиндолилметенов). Эти соединения могут быть использованы, например, в качестве органических красителей и люминофоров, а также как фотосенсибилизаторы для фотодинамической терапии (ФДТ).

В предлагаемом изобретении ставится задача синтеза эффективных фотосенсибилизаторов, поглощающих в ближней ИК-области спектра, для их использования в фотодинамической терапии.

Поставленная задача решена тем, что синтезирован ряд N,N’-дифторборильных комплексов N-(3-арил-2Н-изоиндол-1-ил)-N-(3-арил-1Н-изоиндол-1-илиден)аминов общей формулы

где R=H, C1-C4-алкил, OC1-C4-алкил, Ph, Br.

Указанная задача решается также тем, что предложенные соединения получают обработкой соответствующего лиганда эфиратом трехфтористого бора в присутствии вторичного или третичного амина в кипящем бензоле.

Комплексы (I-VI) представляют собой кристаллические порошки от темно-зеленого до черного цвета с металлическим блеском, устойчивы на адсорбентах, вследствие чего протекание реакции можно анализировать методами тонкослойной хроматографии и электронной спектроскопии.

В отличие от тетраарилазадипиррометенов, сопряженная система которых содержит цепочку из двух пиррольных колец, хромофорная система молекул предлагаемых соединений характеризуется наличием сопряженной цепочки, построенной из двух остатков изоиндола, связанных друг с другом мостиком из атома азота, и двух фенильных заместителей в изоиндольных циклах. Поэтому в соответствии с длиной сопряженной цепочки диарилазадиизоиндолилметены обладают более глубоким цветом. В электронных спектрах поглощения N,N’-дифторборильных комплексов алкилдипиррометенов длинноволновая полоса находится в области 480-580 нм, а у их азааналогов – тетраарилазадипиррометенов – эта полоса смещена в область 650-690 нм. Спектры поглощения синтезированных дифторборильных комплексов (I-VI) характеризуются узкой длинноволновой полосой высокой интенсивности (lg4.9) в ближней ИК-области спектра при 715-736 нм (Табл.1). На чертеже приведены электронные спектры поглощения комплексов (I-IV) в бензоле: 1 – (I), 2 – (II), 3 – (III), 4 – (IV). Параметры спектров поглощения соединений (V-VI) приведены в примерах 5 и 6 соответственно.

Таблица 1.
Длинноволновые максимумы поглощения комплексов (I-VI)
Соединение макс, нм Полуширина полосы, нм
I 715 46
II 724 46
III 733 53
IV 736 51
V 735 58
VI 725 51

Настоящее изобретение иллюстрируется следующими примерами.

ПРИМЕР 1.

N-(3-Фенил-2Н-изоиндол-1-ил)-N(3-фенил-1Н-изоиндол-1-илиден)амин (VII).

6Н6), макс, нм (lg): 656 (4.77), 429 пл. (3.12), 346 пл. (4.06), 303 (4.43).

N,N’-Дифторборил-N-(3-фенил-2H-изоиндол-1-ил)-N-(3-фенил-1H-изоиндолил-1-илиден)амин (I) получен взаимодействием 0.0001 моля лиганда (VII) с 0.0008 моля BF3·Et2O в присутствии 0.001 моля диизопропиламина в кипящем бензоле (0.41 моля) с выходом 70%, т.пл. 252-254°С. Электронный спектр поглощения (CHCl3), макс, нм (lg): 715 (4.94), 657 пл. (4.33), 413 (3.73), 375 (3.97), 356 (3.98), 311 (4.32).

ПРИМЕР 2.

N-[3-(4-трет-Бутилфенил)-2H-изоиндол-1-ил]-N-[3-(4-трет-бутилфенил)-1H-изоиндол-1-илиден]амин (VIII) синтезирован из фталонитрила и трет-бутилфенилмагнийбромида с выходом 27% аналогично соединению (VII). Т.пл. 262-264°С. Электронный спектр поглощения (C6H6), макс, нм (lg): 657 (4.75), 424 пл. (3.34), 343 пл. (4.15), 313 (4.53). N,N’-Дифтopбopил-N-[3-(4-тpeт-бyтилфeнил)-2H-изoиндoл-1-ил]-N-[3-(4-тpeт-бутил)-1H-изоиндол-1-илиден]амин (II) выделен из реакции лиганда (VIII) с BF3·Et2O аналогично (I) с выходом 73%, т.пл. 301-302°С. Электронный спектр поглощения (CHCl3), макс, нм (lg): 724 (4.93), 662 пл. (4.34), 378 (3.96), 361 (3.95), 318 (4.34).

ПРИМЕР 3.

6H6), макс, нм (lg): 662 (4.76), 444 пл. (3.13), 353 пл. (4.08), 319 (4.44).

N,N’-Дифторборил-N-[3-(4-анизил)-2H-изоиндол-1-ил]-N-[3-(4-анизил)-1H-изоиндол-1-илиден]амин (III) синтезирован аналогично (II) из лиганда (IX) с BF3·Et2O с выходом 62%, т.пл. 254-255°С. Электронный спектр поглощения (CHCl3), макс., нм (lg): 733 (4.92), 669 пл. (4.26), 386 (4.17), 309 (4.26). Масс-спектр, m/z: 505 [М]+. Вычислено: M 505.332. Найдено, %: C 71.86; H 4.49. C30H22BF2N3O2. Вычислено, %: C 71.31; H 4.39.

ПРИМЕР 4.

N-[3-(4-Бутoкcифeнил)-2H-индоиндол-1-ил]-N-[3-(4-бутоксифенил)-1H-изoиндoл-1-илиден]амин (X) получен из фталонитрила и 4-бутоксифенилмагнийбромида с выходом 12%, т.пл. 209-211°С. Электронный спектр поглощения (C6H6), макс, нм (lg): 670 (4.71), 442 пл. (3.35), 352 пл. (4.28), 319 (4.54). Масс-спектр, m/z. 542 [M]+. Вычислено: M 541.693. Найдено, %: C 79.42; H 6.45. C36H35N3O2. Вычислено, %: C 79.82; H 6.51. N,N’-Дифтopбopил-N-[3-(4-бyтoкcифeннл)-2H-изoиндoл-1-ил]-N-[3-(4-бутoкcифeнил)-1H-изоиндол-1-илиден]амин (IV) синтезирован из лиганда (X) и BF3·Et2O аналогично (I) с выходом 65%, т.пл. 182-183°С. Электронный спектр поглощения (CHCl3), макс, нм (lg): 736 (4.95), 668 пл. (4.32), 389 (4.25), 310 (4.30).

ПРИМЕР 5.

N-[3-(4-Бифенилил)-2H-изоиндол-1-ил]-N-[3-(4-бифенилил)-1H-изоиндол-1-илиден]-амин (XI) синтезирован из фталонитрила и 4-бифенилилмагнийиодида с выходом 12%, т.пл. 320-322°С. Электронный спектр поглощения (C6H6), макс, нм (lg): 679(4.71), 440 пл. (2.75), 347 (4.57). Масс-спектр, m/z 550 [M]+. Вычислено, М: 549.675. Найдено, %: N 6.86. C40H27N3. Вычислено, %: N 7.64.

N,N’-Дифтopбopил-N-[3-(4-бифeнилил)-2H-изoиндoл-1-ил]-N-[3-(4-бифeнилил)-1H-изоиндол-1-илиден]амин (V) синтезирован из лиганда (XI) и BF3·Et2O аналогично (I) с выходом 76%, т.пл. 318-320°С. Электронный спектр поглощения (CHCl3), макс нм (lg): 735 (4.90), 668 пл. (4.15), 417 пл. (4.04), 345 (4.32). Масс-спектр, m/z 598 [M]+. Вычислено, М: 597.474.

ПРИМЕР 6.

N-[3-(4-Бромфенил)-2H-изоиндол-1-ил]-[3-(4-бромфенил)-1H-изоиндол-1-илиден]-амин (XII) выделен из реакции фталонитрила с 4-бромфенилмагнийбромидом с выходом 25%, т.пл. 280-282°С. Электронный спектр поглощения (C6H6), макс, нм (lg): 656 (4.71), 435 пл. (3.56), 316 (4.50). Найдено, %: C 61.15; H 3.31; Br 29.50. C28H17B2N3. Вычислено, %: C 60.57; H 3.08; Br 28.78.

N,N’-Дифтopбopил-N-[3-[(4-бpoмфeнил)-2H-изoиндoл-1-ил]-N-[3-(4-бpoмфeнил)-1H-изоиндол-1-илиден]амин (VI) синтезирован из лиганда (XII) с выходом 86% аналогично соединению (I), т.пл. 274-276°С. Электронный спектр поглощения (CHCl3), макс, нм, (lg): 725 (4.94), 660 пл. (4.29). 372 пл. (4.07), 351 (4.11), 324 (4.42). Найдено, %: N 6.97; Br 26.24. C28H16Br2F2N3. Вычислено, %: N 6.97; Br 26.50.

Предлагаемые соединения могут быть также получены с использованием в качестве аминов диэтиламина, триэтиламина, пиридина и 1,8-диазабицикло[5.4.0]-ундецен-7 (ДБУ).

ПРИМЕР 7.

Фотодинамическая активность комплексов (II) и (III) in vivo. Экспериментальные исследования проводят на мышах-самках линии BDF1 массой 20-22 г. В качестве экспериментальной опухоли используют модель перевиваемой саркомы S-37, привитой подкожно на наружную поверхность бедра нижней конечности. Сенсибилизированную опухоль облучают с помощью терапевтического аппарата для фотодинамической терапии АТО-1 с непрерывным спектром излучения (плотность мощности излучения 220 мВт/см2, плотность дозы 120 Дж/см2). Перед облучением шерсть над опухолью удаляют. Для контроля используют мышей-опухоленосителей, не подвергшихся какому-либо воздействию. Эффективность воздействия оценивают по изменению объема опухоли (Vоп) и рассчитанным исходя из него значениям торможения роста опухоли (ТРО).

Изучение in vivo биологической и фотодинамической активности комплекса (II) в водном растворе 4% Проксанола 268 проводят в дозах 1.2 и 6.2 мг/кг, комплекса (III) – в дозах 0.1, 0.5, 1.4 и 6.9 мг/кг. Растворы фотосенсибилизаторов вводят внутривенно, однократно на 6 день роста опухоли за 0.5 и 24 часа до проведения ФДТ. Количество животных в группах – от 4 до 7, продолжительность наблюдения – 20 дней.

Результаты испытаний представлены в Табл.2.

Комплекс (II) при его внутривенном введении в дозах 1.2 и 6.2 мг/кг в отсутствие облучения не подавляет рост экспериментальной опухоли. При облучении сенсибилизированных опухолей за 0.5 ч до сеанса ФДТ подавления роста опухоли также не отмечено. При проведении ФДТ через 24 ч после введения зарегистрирован биологически значимый антибластический эффект на протяжении всего периода наблюдения. Значения ТРО при дозе 6.2 мг/кг на 15-й день наблюдения составляют 98.5%, при дозе 1.2 мг/кг – 74.9%.

Значительная противоопухолевая эффективность ФДТ наблюдается и у комплекса (III), введенного за 0.5 ч до облучения опухоли. Высокие значения ТРО отмечены на протяжении 20 дней наблюдения при использовании его в дозах от 0.1 до 6.9 мг/кг (Табл.2).

Таблица 2.
Фотодинамическая активность комплексов (II) и (III) в водном растворе 4% Проксанола 268
Фотосенсибилизатор Доза, мг/кг Время между введением и облучением, ч ТРО, %
10 дней 15 дней 20 дней
6.2 0.5 64.4 24.6 39.9
(II) 6.2 24 97.1 98.5 92.2
1.2 77.9 74.9 80.7
6.9 76.5 82.8 67.9
1.4 0.5 79.0 85.9 76.5
(III) 0.5 77.8 66.9 64.3
0.1 69.9 55.8 41.0

Итак, предлагаемые в настоящем изобретении соединения – N,N’-дифторборильные комплексы N-(3-арил-2H-изоиндол-1-ил)-N-(3-арил-1H-изоиндол-1-илиден)аминов обладают высокой фотоиндуцированной активностью и представляют собой новый класс эффективных фотосенсибилизаторов, которые могут быть использованы для лечения опухолей методом ФДТ.

Формула изобретения

1. N,N-Дифторборильные комплексы N-(3-арил-2H-изоиндол-1-ил)-N-(3-арил-1H-изоиндол-1-илиден)аминов общей формулы

где R=H, C1-C4-алкил, OC1-C4-алкил, Ph, Br.

2. Способ получения соединений по п.1, заключающийся в обработке соответствующего лиганда эфиратом трехфтористого бора в присутствии вторичного или третичного амина в кипящем бензоле.

Categories: BD_2364000-2364999