Патент на изобретение №2364594
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
(54) ИЗОПРОПИЛАМИД 2-[4-(4,6-ДИМЕТИЛ-2-ПИРИМИДИЛСУЛЬФАМИЛ)АНИЛИНО]ЦИНХОНИНОВОЙ КИСЛОТЫ, ПРОЯВЛЯЮЩИЙ ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНУЮ И АНАЛЬГЕТИЧЕСКУЮ АКТИВНОСТЬ
(57) Реферат:
Изобретение относится к биологически активному соединению изопропиламид 2-[4-(4,6-диметил-2-пиримидилсульфамил)анилино]цинхониновой кислоты формулы
Технический результат – получение нового соединения, которое может найти применение в медицине в качестве противовоспалительного и анальгетического средства. 2 табл.
Изобретение относится к новым биологически активным соединениям, а именно к изопропиламиду 2-[4-(4,6-диметил-2-пиримидилсульфамил)-анилино]цинхониновой кислоты формулы I:
обладающего противовоспалительной и анальгетической активностью, что позволяет предположить возможность его использования в медицине в качестве лекарственного средства для лечения воспалительных процессов. Ближайшим аналогом по структуре является изопропиламид 2-(4-хлоранилино)цинхониновой кислоты, который проявляет противовоспалительную и анальгетическую активность [Михалев А.И., Коньшин М.Е., Зуева М.В., Закс А.С., Вахрин М.И. Патент РФ на изобретение
В медицинской практике широко используется медицинский препарат диклофенак натрия (ортофен) [Машковский М.Д. Лекарственные средства. – М.: Новая Волна, 2002, Т. 1, С.170], который взят нами в качестве эталона сравнения противовоспалительной и анальгетической активности. Целью изобретения является поиск в ряду амидов цинхониновой кислоты соединения, проявляющего высокую противовоспалительную активность, обладающего при этом низкой токсичностью. Поставленная цель достигается синтезом изопропиламида 2-[4,6-диметил-2-пиримидилсульфамил)анилино]цинхониновой кислоты взаимодействием изопропиламида 2-хлорцинхониновой кислоты с 2-(4-амино-бензолсульфамидо)-4,6-диметилпиримидином (сульфадимидином, сульфадимезином) [Машковский М.Д. Лекарственные средства, М.: Новая волна, 2002, Т.2, С.277] по следующей схеме:
Пример получения заявляемого соединения.
Т.пл., 267-269°С. C25H26N6O3S. Найдено, %: C 61,27; H 5,30; N 17,20. Вычислено, %: C 61,20; H 5,34; N 17,13. ИК-спектр получен на ИК-спектрометре SPECORD M-80 в вазелиновом масле, см-1: 1648 (СО); 3300, 3336, 3378 (NH); 1160,1380 (SO2). ПМР-спектр (спектрометр ЯМР MERCURY-300 фирмы Varian, 100 МГц), в ДМСО-d6, внутренний стандарт ГМДС, Заявляемое соединение и ортофен изучены на наличие противовоспалительного и анальгетического действия и острой токсичности. Исследования были проведены на 100 белых нелинейных крысах, сгруппированных по 5 особей массой 120-200 г на 70 нелинейных мышах массой 30-40 г. Острая токсичность полученного соединения и ортофена изучена на белых мышах по методу [Прозоровский В.Б. Практическое пособие по ускоренному определению среднеэффективных доз и концентраций биологически активных веществ. – С.-Петербург, НПП-Наука, 1992, с.42] при внутрибрюшинном введении и установлено, что ЛД50 для заявляемого соединения >1260 мг/кг, и оно относится по классификации Сидорова К.К. [Сидоров К.К., Измеров Н.Ф. Параметры токсикометрии промышленных ядов при однократном воздействии. М.: Медицина, 1977, 240 с.] к практически нетоксичным веществам, а ЛД50 для ортофена 132±46,8 мг/кг. Соединение 1 является менее токсичным, чем структурный аналог и ортофен, соответственно в 2 и 9,5 раз. Данные опытов по ПВА и АА обрабатывали статистически с вычислением критерия достоверности [Беленький М.Л. Элементы количественной оценки фармакологического эффекта, 2-е изд. Л.: Медгиз, 1963, с.81-106]. Результаты исследований представлены в таблице.
В результате опытов установлено, что заявляемое соединение при внутрибрюшинном введении обладает противовоспалительным действием в дозах 25-1 мг/кг (таблица), которое проявляется торможением каррагенинового воспаления во все сроки наблюдения. Разница между ПВА соединения 1 в дозе 10 мг/кг и активностью ортофена в этой же дозе стастически незначима. По анальгетическому действию исследуемое соединение в дозе 25 мг/кг превосходит аналог по структуре и не уступает активности ортофена в этой же дозе. Для заявляемого соединения и ортофена математическим методом (методом наименьших квадратов) [Государственная фармакопея СССР, 11-е изд., вып.1. М.: Медицина, 1987, 334 с.] определена среднеэффективная доза ЕД50, вызывающая уменьшение отека лапы животных на 50% при внутрибрюшинном способе введения, и ЕД50 для заявляемого соединения составляет 8,8 мг/кг, а ортофена – 8,0 мг/кг. Положительным отличием заявляемого соединения от применяемого в медицине противовоспалительного средства – ортофена является большая величина терапевтичекого индекса по ПВА (ЛД50/ЕД50), которые соответственно равны 143,2 и 16,5, т.е. терапевтический индекс соединения 1 в 8,7 раза больше, чем у ортофена. Изучены эффекты заявляемого соединения при воспалительных реакциях, вызываемых классическими флогогенными агентами: гистамином, серотонином, брадикинином. Опыты проведены на 55 белых нелинейных крысах обоего пола массой 140-200 г, сгруппированных по 5 особей.
Из данных, приведенных в таблице 2 следует, что соединение 1 в дозе 1 мг/кг достоверно, но слабо тормозит гистаминовый отек через 30,45, 90 мин после инъекции флогогена, но не изменяет интенсивность и динамику воспалительной реакции на экзогенный серотонин и брадикинин.
Формула изобретения
Изопропиламид 2-[4-(4,6-диметил-2-пиримидилсульфамил)анилино] цинхониновой кислоты формулы:
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
2130018. Изопропиламид 2-(4-хлоранилино)цинхониновой кислоты, проявляющий противовоспалительную и анальгетическую активность. По заявке 
,
, м.д.: 1,20 д (6H, 2 CH3); 2,27 с (6H, 2CH3); 4,16 м (1H, CH(CH3)2; 6,77-8,15 м (10H, HetH, ArH); 8,67 д (1H, NH-амид); 10,00 с (1H, HetNH); 11,41 уш. с (1H, SO2NH). Полученное соединение представляет собой бесцветное кристаллическое вещество, нерастворимое в воде. При хранении на воздухе соединение устойчиво.
