Патент на изобретение №2364591
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
(54) БИС{3-ФЕНИЛ-1-[2-(5-ЭТИЛ-1,3,4-ТИАДИАЗОЛИЛ)]КАРБОКСАМИДО-1,3-ПРОПАНДИОНАТО}КАДМИЙ, ОБЛАДАЮЩИЙ ГИПОГЛИКЕМИЧЕСКОЙ АКТИВНОСТЬЮ
(57) Реферат:
Настоящее изобретение относится к бис{3-фенил-1-[2-(5-этил-1,3,4-тиадиазолил)]карбоксамидо-1,3-пропандионато}кадмию, обладающему гипогликемической активностью, формулы:
Соединение обладает низкой токсичностью. 1 табл.
Изобретение относится к области органической химии, к новым биологически активным веществам класса комплексных соединений гетериламидов 4-арил-2,4-диоксобутановых кислот, а именно к бис{3-фенил-1-[2-(5-этил-1,3,4-тиадиазолил)]карбоксамидо-1,3-пропандионато}кадмию (1) формулы
обладающему гипогликемической активностью, что позволяет предположить его использование в медицине в качестве гипогликемического средства.
Структурный аналог 2 не обладает гипогликемической активностью. Эталоном сравнения выбран глюкофаг (метформин) (3), который широко применяется в лечебной практике и является аналогом по действию [Машковский М.Д. Лекарственные средства. – 14-е изд., перераб., испр. и доп. – М.: ООО «Новая волна», 2000. – Т.2. – С.23]. Задачей изобретения является поиск в ряду комплексных соединений гетериламидов 4-арил-2,4-диоксобутановых кислот веществ с выраженной гипогликемической активностью и низкой токсичностью. Поставленная задача достигается получением бис{3-фенил-1-[2-(5-этил-1,3,4-тиадиазолил)]карбоксамидо-1,3-пропандионато}кадмия (1), обладающего гипогликемической активностью. Заявляемое соединение 1 синтезируют взаимодействием N-[2-(5-этил-1,3,4-тиадиазолил)]амида 2-гидрокси-4-оксо-4-фенил-2-бутеновой кислоты (2) с дихлоридом кадмия при соотношении реагентов 2:1 в среде спирта этилового при комнатной температуре с последующим выделением целевого продукта известными методами по схеме
Пример 1 получения соединения 1. К суспензии 6,06 г (0,02 моль) N-[2-(5-этил-1,3,4-тиадиазолил)]амида 2-гидрокси-4-оксо-4-фенил-2-бутеновой кислоты в 40 мл спирта этилового прибавляют раствор 2,28 г (0,01 моль) CdCl2·2,5H2O в 25 мл того же растворителя, перемешивают до полного растворения реагента и выдерживают при комнатной температуре в течение 12 часов. Выпавший осадок отфильтровывают, промывают горячим толуолом и высушивают. Выход 4,41 г (71%). Т.пл. 328-330°С. Найдено, %: C 47,02; H 3,41; N 11,69. C28H24S2Cd. Вычислено, %: C 46,90; H 3,37; N 11,72. ИК-спектр (Specord M80, вазелиновое масло, Заявляемое соединение 1 представляет собой светло-желтое кристаллическое вещество, растворимое в диметилсульфоксиде и диметилформамиде, нерастворимое в воде, хлороформе, алканах. Гипогликемическая активность соединения 1 изучена на модели аллоксанового диабета. Опыты выполнены на белых беспородных крысах обоего пола массой 180-200 г. Экспериментальную гипергликемию моделировали подкожным введением аллоксана в дозе 170 мг/кг. Соединение 1 вводили перорально крысам с аллоксановым диабетом в дозе 50 мг/кг в виде взвеси в 2% крахмальном растворе. Контрольным животным вводили эквиобъемное количество 2% крахмального раствора. Концентрацию глюкозы в крови животных определяли глюкозооксидазным методом [Цюхно З.И., Славнов В.Н., Панченко Н.И. и др. Функциональные методы исследования в эндокринологии. – Киев: «Здоровье», 1981. – С.61-64] до введения соединения 1, а также через 30 и 120 мин после него. Крыс лишали пищи за 16 часов до опыта и на время его проведения. Степень гипогликемической активности изучаемого соединения 1 через 30 и 120 минут после его введения сравнивали с активностью глюкофага в дозе 50 мг/кг. Кроме того, сопоставляли токсичность исследуемого соединения и препарата сравнения. Результаты обработаны статистически с использованием коэффициента Стьюдента и представлены в таблице. Острую токсичность заявляемого соединения 1 при пероральном введении изучали на белых мышах обоего пола массой 18-20 г с определением ЛД5050 Установлено, что ЛД50 соединения 1 составляет 3100 мг/кг. Согласно классификации токсичности препаратов соединение 1 относится к классу малотоксичных веществ [Измеров И.Ф., Саноцкий И.В., Сидоров К.К. Параметры токсикометрии промышленных ядов. М.: Медицина, 1977, с.196-197].
Как видно из таблицы, соединение 1 проявило гипогликемическую активность на модели аллоксанового диабета в течение всего периода наблюдения и оно практически не уступает по действию глюкофагу через 120 минут. При этом заявляемое вещество 1 в 2,5 раза менее токсично, чем препарат сравнения. Таким образом, бис{3-фенил-1-[2-(5-этил-1,3,4-тиадиазолил)]карбоксамидо-1,3-пропандионато}кадмий (1) проявляет высокую гипогликемическую активность и обладает значительно меньшей токсичностью в сравнении с глюкофагом, что делает возможным его использование в медицине для создания новых лекарственных препаратов, обладающих гипогликемической активностью. ЛИТЕРАТУРА
2. Машковский М.Д. Лекарственные средства.- 14-е изд., перераб., испр. и доп. – М.: ООО «Новая волна», 2000. – Т.2. – С.23. 3. Цюхно З.И., Славнов В.Н., Панченко Н.И. и др., Функциональные методы исследования в эндокринологии. – Киев: «Здоровье», 1981. – С.61-64.
6. Измеров И.Ф., Саноцкий И.В., Сидоров К.К. Параметры токсикометрии промышленных ядов. М.: Медицина, 1977. – С.196-197.
Формула изобретения
Бис{3-фенил-1-[2-(5-этил-1,3,4-тиадиазолил)]карбоксамидо-1,3-пропандионато} кадмий формулы:
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
3, с.52-56. Рубцов А.Е., Залесов В.В. Ж. Ор. X., 2003, т.39, вып.6, с. 918-923. Пулина Н.А. и др. Сборник научных трудов, вып.61, 24.03.2006, с.282-284.
, см-1): 3280 (NHCO), 1695 (CONH), 1605, 1585 (C4=O, OC, C=N). Спектр ЯМР 1H (Bruker DRX 500, ДМСО-d6, ГМДС, 
м.д.): 1,28 т (6H, 2CH3), 2,98 к (4H, 2CH2), 7,05-8,15 м (14H, 2C6H5, 2CH, 2NH).
