Патент на изобретение №2164223

(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 2-(3,4-ДИОКСИФЕНИЛ)ЭТИЛАМИНА ГИДРОХЛОРИДА

(57) Реферат:

Изобретение относится к улучшенному способу получения 3-(3,4-диоксифенил)этиламина гидрохлорида, который является субстанцией лекарственного препарата дофамина, осуществляющего регуляцию функции эндокринных желез и передачу нервных импульсов. Способ получения гидрохлорида 2-(3,4-диоксифенил)этиламина заключается в том, что подвергают обработке 2-(3,4-диэтоксифенил)этиламин в свободном виде или в виде гидрохлорида концентрированной соляной кислотой в среде инертного газа при 140 – 160^oC и выделение целевого продукта проводят охлаждением полученной реакционной массы до 0 – 10^oC и фильтрацией в токе инертного газа. Способ позволяет повысить выход целевого продукта с 42% до 96 – 97%, повысить качество целевого продукта (т.пл. повышается с 242^oC до 245^oC и содержание основного вещества в продукте не ниже 98,5%).

Изобретение относится к способу получения 2-(3,4-диоксифенил)этиламина гидрохлорида

который является субстанцией лекарственного препарата дофамина, осуществляющего регуляцию функции эндокринных желез и передачу нервных импульсов.

Известен способ получения 2-(3,4-диоксифенил)этиламина в водной соляной кислоте (3: 1) при 95 – 100^oC в течение 150 – 200 ч (Чешский патент 227998, кл. C 07 C 91/32, 1986). Длительность проведения процесса делает этот метод технологически неудобным с большими трудо- и энергозатратами.

В патенте США N 2749275 (кл. 514-556, 1956) гидрохлорид 2-(3,4-диоксифенил)этиламина получают из гидробромида 2-(3,4-диоксифенил)этиламина, перекристаллизацией последнего из 6N соляной кислоты. В свою очередь, исходный гидробромид 2-(3,4- диоксифенил)-этиламина получают также нагреванием 2-(3,4- диметоксифенил)этиламина в бромистоводородной кислоте в течение 6 ч при 120 – 130^oC, с последующим упариванием HBr для выделения продукта. Этот метод делает процесс получения 2-(3,4-диоксифенил)этиламина гидрохлорида многостадийным и дорогостоящим, из-за применения бромистоводородной кислоты и длительности ведения процесса, что к тому же может привести к дополнительному окислению легко окисляющегося соединения, каким является указанный катехоламин. Все это усугубляется перспективой обезвреживания брома.

В Чешском патенте N 224123 (кл. C 07 C 87/28, 1984) гидрохлорид 2-(3,4-диоксифенил)этиламина также получают из гидробромида 2-(3,4-диоксифенил)этиламина, но обработкой последнего сначала едким натром, а затем соляной кислотой до pH 1. Трудности получения целевого продукта идентичны, описанным выше.

Наиболее близким по технической сущности является известный способ получения 2-(3,4-диоксифенил)этиламина гидрохлорида, описанный в Германском патенте 247906 (кл. 12g 32/10, 1912), где деалкилирование 2-(3,4-диметоксифенил)этиламина гидрохлорида проводят в концентрированной соляной кислоте при 150^oC в течение 2 ч, затем реакционную массу осветляют активированным углем, соляную кислоту упаривают. Осадок дважды перекристаллизовывают – из этанола и разбавленного ацетона в присутствии активированного угля. Конечный продукт при этом получают низкого качества с температурой плавления 174-175^oC – литературная температура плавления, приведенная в работе J.K. Clemo и др. в J.Soc., 1952, р. 3464-3468 – 247^oC, и с низким выходом (40%). Недостатком указанного метода является то, что он не обеспечивает требуемого качества и выхода продукта. Кроме того, выделение гидрохлорида амина, которое осуществляется отгонкой соляной кислоты, представляет собой технологически сложную стадию. К тому же, на этой стадии происходит сильное окисление легко окисляющегося катехоламина.

Задача изобретения – разработка способа получения продукта, который обеспечил бы его достаточно высокое качество и выход. Дополнительной задачей являлось упрощение стадии выделения гидрохлорида 2-(3,4-диоксифенил)этиламина.

Эта задача решается использованием в качестве исходного соединения 2-(3,4-диэтоксифенил)этиламина, проведением реакции при нагревании в среде инертного газа, охлаждением реакционной массы до полного выделения продукта, фильтрацией последнего в токе инертного газа.

При этом исходный 2-(3,4-диэтоксифенил)этиламин может быть использован как в виде гидрохлорида, так и в виде основания амина.

Проведение реакции при 140 – 160^oC дает возможность довести ее до полного превращения исходного продукта в диоксипроизводное амина.

Охлаждение реакционной массы до 0 – 10^oC после окончания реакции обеспечивает полное выделение 2-(3,4-диоксифенил)этиламина гидрохлорида из реакционной массы.

В предлагаемых условиях гидрохлорид 2-(3,4-диоксифенил)этиламина получают в виде белого кристаллического осадка, не требующего дальнейшей очистки, с содержанием основного вещества не ниже 98,5%, с температурой плавления не ниже 245^oC, с выходом 95-98%.

Предложенный метод иллюстрируется примерами, приведенными ниже.

Пример 1. 2,4 г, считая на 100%-ный, 2-(3,4-Диэтоксифенил)этиламина гидрохлорида растворяют в 10 мл концентрированной соляной кислоты, пропускают инертный газ и греют 2-2,5 ч при 140-160^oC в ампуле. Затем охлаждают при 0-10^oC до полного выпадения целевого продукта. Выпавший белый кристаллический осадок отфильтровывают под током инертного газа, промывают соляной кислотой и ацетоном. Получают 1,8 г (97,2%) 2-(3,4-диоксифенил)этиламина, с температурой плавления 246-247^oC (разложения), с содержанием основного вещества 99%.

Пример 2. 3,2 г (0,015 моль) 98,9%-ного 2-(3,4-Диэтоксифенил)этиламина растворяют в 12 мл концентрированной соляной кислоты, в течение 5 минут пропускают инертный газ и греют 2-2,5 ч при 140-160^oC в ампуле. Затем охлаждают при 0-10^oC до полного выпадения продукта. Выпавший белый кристаллический осадок отфильтровывают под током инертного газа, промывают соляной кислотой и ацетоном. Получают 2,78 г (96,8%) 2-(3,4-диоксифенил)этиламина гидрохлорида, с содержанием основного вещества 98,9%, с температурой плавления 245-246^oC (разложения).

Пример 3 (сравнительный по прототипу). 2,4 г 2-(3,4-Диметоксифенил)этиламина гидрохлорида, считая на 100%-ный продукт, растворяют в 10 мл концентрированной соляной кислоты и греют 2 ч при 150^oC в ампуле. Затем охлаждают, реакционную массу выливают в колбу, в которую вносят 0,05 г активированного угля. Нагревают, и соляную кислоту отгоняют с помощью роторного испарителя. Оставшийся осадок растворяют в этиловом спирте, кипятят, отделяют от активированного угля, фильтрат охлаждают. Отделяют осадок серого цвета с температурой плавления 171-174^oC, который кристаллизуют повторно из разбавленного ацетона (1:1), в присутствии активированного угля. После отделения последнего, фильтрат охлаждают, осадок отделяют, получают 0,8 г (42,3%) 2-(3,4-диоксифенил)этиламина гидрохлорида с температурой плавления 240-243^oC (разложения).

Таким образом, как видно из приведенных примеров, заявленный способ позволяет:
1. Увеличить выход конечного продукта до 96-97%, по сравнению с методом по прототипу, где выход после очистки составляет 42%.

2. Улучшить качество 2-(3,4-диоксифенил)этиламина гидрохлорида повышением температуры плавления (разложения) до 245^oC, вместо 242^oC по отношению к образцу, полученному в условиях, описанных в прототипе после двух кристаллизаций, и высоким содержанием основного вещества в продукте – не ниже 98,5%.

3. Упростить процесс выделения, ликвидировав технологически сложную стадию отгонки соляной кислоты.

4. Высокое качество продукта позволяет использовать его в виде лекарственной субстанции без предварительной очистки.

Формула изобретения

Способ получения гидрохлорида 2-(3,4-диоксифенил)этиламина путем обработки 2-(3,4-диалкокси)этиламина концентрированной соляной кислотой при нагревании с последующим выделением целевого продукта, отличающийся тем, что обработке подвергают 2-(3,4-диэтоксифенил)этиламин в свободном виде или в виде гидрохлорида в среде инертного газа при 140 – 160°С и выделение проводят охлаждением полученной реакционной массы до 0 – 10°С и фильтрацией в токе инертного газа.

MM4A – Досрочное прекращение действия патента СССР или патента Российской Федерации на изобретение из-за неуплаты в установленный срок пошлины за поддержание патента в силе

Дата прекращения действия патента: 21.05.2007

Извещение опубликовано: 27.08.2008 БИ: 24/2008