Патент на изобретение №2164139

(54) СРЕДСТВО РАННЕЙ ТЕРАПИИ РАДИАЦИОННЫХ ПОРАЖЕНИЙ

(57) Реферат:

Изобретение относится к медицине, конкретно к терапии. Предложено новое средство ранней патогенетической терапии радиационных поражений. В качестве такого средства используется известный вазодилататор молсидомин (сидноимин или этиловый эфир N-карбокси-3-морфолино-сидноимина). Средство отличает возможность перорального приема, хорошая переносимость, наличие таблетированной лекарственной формы с возможностью длительного хранения. 1 табл.

Изобретение относится к медицине и ветеринарии, а именно к радиологии, и может быть использовано для ранней патогенетической терапии лучевых поражений человека и животных.

При применении ядерного оружия, авариях на ядерных энергетических установках или в космических полетах человек может подвергнуться настолько интенсивному внешнему радиационному воздействию, что лишь использование специальных лекарственных средств ослабит тяжесть лучевого поражения. Но для использования профилактических радиозащитных средств (радиопротекторов) в чрезвычайных ситуациях может не оказаться времени, в том числе времени, которое требуется для развития эффекта уже введенного в организм препарата. Кроме того, факт облучения нередко становится известным только после окончания радиационного воздействия, когда радиопротекторы уже неэффективны.

Между тем, рациональные терапевтические мероприятия, начатые в ранние сроки (в пределах первых суток) после облучения, могут обеспечивать благоприятный исход радиационного поражения.

Хотя проблема ранней лекарственной терапии острых лучевых поражений крайне актуальна и интенсивно разрабатывается в нашей стране и за рубежом, она все еще остается нерешенной в практическом плане, так как в арсенале медицинских средств противорадиационной защиты отсутствуют лекарственные препараты, предназначенные для раннего (догоспитального) лечения радиационных поражений и пригодные для широкого применения в аварийных ситуациях.

Основным и решающим требованием, предъявляемым к средствам ранней патогенетической терапии острой лучевой болезни в эксперименте, является способность повышать выживаемость облученных животных [1].

Известны вещества, отвечающие этому требованию. К ним относятся прежде всего природные и синтетические полимеры: PC-11, маннан, совидон [2], сывороточные глобулины [3], меланин [4], миелопид [5], полисахариды грамотрицательных микробов [6] и актиномицетов [7], препараты ДНК [91, детоксикаторы-плазмазаменители и детоксикаторы-антиоксиданты [9], продигиозан и пирогенал [9,10] , низкомолекулярные факторы тимуса [11], антигены шигелл [12], пентапептид [13] и другие. Однако все они имеют те или иные недостатки, затрудняющие их практическое применение:
– местное и общее побочное действие (воспаление в области инъекции, гипертермия, адинамия, атаксия, рвота и диарея, нарушения гемодинамики, повреждения миокарда и почек и др.);
– необходимость парентерального (часто – внутривенного) введения;
– большие по весу или объему эффективные дозы;
– отсутствие стандартной лекарственной формы;
– резкое снижение противолучевой эффективности при повышении доз облучения до уровня ЛД 80-90 [2,9,10].

Также известны в качестве средств раннего лечения острой лучевой болезни некоторые вакцины. Их эффективность, однако, ограничена диапазоном среднелетальных доз облучения, а типичным побочным действием являются поствакцинальная лихорадка и местная воспалительная реакция. Наиболее эффективная из них – брюшнотифозная вакцина с секстаанатоксином (БТС)- уже не производится [14].

Известны также в качестве средств ранней терапии лучевых поражений некоторые низкомолекулярные органические и неорганические соединения. Витамин E проявляет лечебную противолучевую активность, но только при парентеральном введении и дозах облучения не более чем ЛД 65/30 [15].

Лечебный комплекс, состоящий из витаминов E и С, заявлен как лечебно-профилактическое средство, но только при воздействии “малых” (нелетальных) доз радиации [16].

Лечебную радиозащитную активность проявляют таурин [17] и оксолиновая кислота [18], но при парентеральном их применении в максимальных переносимых и больших в весовом выражении дозах.

Кроме того, в качестве средств ранней терапии лучевых поражений предлагались порфирины [19] , однако они обладают фотосенсибилизирующим воздействием на кожу.

Известен в качестве лечебного средства раннего применения карбонат лития, который оказывает определенное противолучевое действие, но при низкодозовом (2 Гр) облучении [20].

Из числа других неорганических веществ как средства ранней терапии радиационных поражений предложены некоторые соли серосодержащих кислот. Однако они химически нестабильны и должны применяться внутривенно [21].

Наконец, в число известных средств ранней терапии острой лучевой болезни входят некоторые цитокины: интерлейкины, колониестимулирующий фактор и другие [13,22-24]. Хотя по своей радиозащитной эффективности многие цитокины не уступают перечисленным выше средствам, большинство из них не вышло за рамки лабораторных испытаний из-за высокой стоимости, побочного действия, необходимости парентерального введения [22].

Тем не менее, один из препаратов этой группы – рекомбинантный человеческий интерлейкин – 1 (ИЛ -1 ), выпускаемый в нашей стране под названием “беталейкин”, в 1997 г. был введен в клиническую практику как средство стимуляции лейкопоэза, угнетенного радио- и химиотерапией [25]. Беталейкин – вещество полипептидной природы – принят в качестве прототипа предлагаемого изобретения.

В экспериментах на мышах однократное подкожное введение ИЛ-1 через 4 часа после облучения в дозах, соответствующих ЛД 100-70/30, повышало выживаемость животных на 35-60% [24]. При внутрибрюшинном введении через 1 час после облучения ИЛ-1 обеспечивал 100%-ную выживаемость мышей опытной группы, но при 30%-ной выживаемости в контроле [26]. В экспериментах же на собаках противолучевая эффективность беталейкина как средства ранней терапии проявлялась только на фоне дополнительного применения антибиотиков [273. Аналогичные данные получены и другими авторами [28,29].

Практическое применение беталейкина как средства терапии лучевых поражений ограничивается разнообразными побочными эффектами, возникающими у человека вследствие местного и резорбтивного действия препарата, необходимостью многократного внутривенного капельного введения, высокой стоимостью (стоимость 1 дозы составляет около 200 рублей при необходимости использования на курс лечения не менее 5 доз). Кроме того, раствор беталейкина необходимо готовить непосредственно перед введением, то есть лекарственная форма беталейкина фактически является двухкомпонентной [22, 25, 28, 30].

Целью изобретения являлось изыскание средства ранней патогенетической терапии острых лучевых поражений, которое, не уступая прототипу по своей эффективности, отличалось бы от последнего рядом свойств:
– возможностью перорального применения;
– хорошей переносимостью;
– наличием готовой к применению лекарственной формы с возможностью длительного хранения;
– значительно меньшей стоимостью,
то есть совокупностью качеств, позволяющих использовать это средство в порядке само- и взаимопомощи в экстремальных ситуациях при массовых радиационных поражениях.

Указанная цель достигается применением сиднофарма. Сиднофарм представляет собой одну из лекарственных форм молсидомина (этилового эфира N-карбокси-3-морфолино-сиднонимина), относящегося, в отличие от беталейкина, к группе низкомолекулярных синтетических веществ, а именно: к соединениям сиднониминового ряда. Сиднофарм известен как лекарственное средство, применяемое в целях профилактики и лечения стенокардии, при патологических состояниях, связанных с перенесенным инфарктом миокарда [31]. Выпускается в форме таблеток, содержащих по 0,002 г молсидомина. Применяется амбулаторно и в клинике через рот (внутрь или сублингвально) в разовой дозе 2-4 мг, которая может быть многократно увеличена. Отличается хорошей переносимостью и высокой биодоступностью [32].

Возможность достижения цели изобретения доказывается следующим примером.

Пример.

Эксперименты выполнены на белых беспородных крысах (самцах и самках) массой 160-180 г.

Животных подвергали общему равномерному кратковременному гамма-облучению на стационарной установке в дозах, соответствующих ЛД 85-100/30 при мощности дозы излучения 1,31-1,34 Гр/мин.

В опытах использован аптечный препарат “сиднофарм” производства фирмы Фармахим-Софарма, Болгария. Таблетки препарата, содержащие по 2 мг действующего вещества, измельчали механически с каплей твина-80 при добавлении расчетного количества воды. Взвесь препарата вводили зондом через рот в количестве 0,2 мл на крысу. Контрольные животные получали через рот по 0,2 мл растворителя (воды с твином). Дозы и схемы применения сиднофарма в постлучевом периоде указаны в таблице. В случае введения препарата с питьевой водой готовили взвесь 1 таблетки в 300 мл дистиллированной воды с 1 каплей твина-80. Контрольные животные получали воду с добавлением 1 капли твина-80. Питьевую воду с препаратом начинали давать сразу после облучения и продолжали в течение первых 3-х суток. Замену воды на свежую проводили 1 раз в сутки.

Критерием эффективности препарата являлось повышение 30-ти суточной выживаемости облученных животных. Результаты экспериментов представлены в таблице.

Опыты показали, что сиднофарм, применяемый перорально в ранние сроки после летальных (ЛД 85-100/30) радиационных воздействий, может повышать выживаемость облученных животных на 40-60% и, таким образом, по эффективности не уступает прототипу. Лечебный противолучевой эффект получен в двух вариантах применения сиднофарма:
1) более продолжительное (4-кратное или с питьевой водой) введение в малых дозах (по 0,05 мг/кг на прием или 0,10-0,15 мг/кг в сутки с питьевой водой – схемы 1 и 2);
2) одно- или 3-кратное введение в более высоких дозах (по 0,25-0,50 мг/кг – схемы 3 и 4).

Схема 1 (введение с питьевой водой) моделировала 3-4- кратный прием препарата человеком в сутки, поскольку известно, что фармакологический эффект сиднофарма, принятого внутрь однократно, длится 6-8 ч [31,32].

Во всех случаях дозы сиднофарма не превышали тех разовых или суточных доз, в которых этот препарат назначают человеку для лечения ишемической болезни сердца [33].

Переносимость сиднофарма в радиозащитных дозах (0,05 – 5,00 мг/кг) была хорошей. Даже однократное пероральное введение препарата в дозе 30 мг/кг еще не сопровождалось видимыми токсическими эффектами у крыс, облученных в дозе 7,5 Гр.

Срок хранения сиднофарма в таблетированной лекарственной форме составляет 3 года, что позволяет помещать этот препарат на длительное хранение в специальные медицинские аптечки (укладки).

Стоимость 30 таблеток сиднофарма не превышает 20 рублей. В пересчете на одну разовую дозу это составляет не более 2 рублей, что в 100 раз меньше стоимости 1 дозы прототипа.

На основании представленных данных можно говорить о достижении цели изобретения.

Положительный эффект предлагаемого изобретения заключается в расширении области применения официального лекарственного препарата сиднофарма, то есть в использовании его по новому назначению – как средства ранней патогенетической терапии радиационных поражений.

Заявляемое изобретение удовлетворяет критерию ” новизна”, так как указанный препарат впервые предлагается в качестве средства ранней терапии лучевых поражений.

Заявляемое изобретение удовлетворяет критерию ” изобретательский уровень”, так как из ранее известных свойств сиднофарма не вытекает с очевидностью возможность применения его в качестве радиозащитного средства, то есть как средства ранней терапии лучевых поражений.

Соответствие критерию “пригодность для промышленного применения” доказывается тем, что сиднофарм производится на фармацевтическом предприятии в готовой лекарственной форме в виде таблеток с длительным сроком хранения, а также приведенными выше результатами биологических испытаний.

Литература
1. Методические указания по экспериментальному и клиническому изучению средств терапии радиационных поражений и медико-биологические требования к этим средствам. М.,МЗ СССР, 1978. 48 с.

4. Научно-технический отчет о НИР “Оценка перспективы создания нового противолучевого средства на основе меланина, полученного по оригинальной методике”. Л., НИИ ВМ, 1991, 57 с.

12. Иммунотерапия экспериментальной острой лучевой болезни. Под ред. Н. Н.Клемпарской. М., Энергоиздат, 1981, 102 с.

16. Красильников И. И. , Жаковко Е.Б. Радиозащитное средство. Заявка N 97118534 от 03.11.97 г.

19. Строгонова Л. Т., Тужилкова Т.Н., Пономарев Г. В., Кириллова Г. В. Порфирины – перспективный класс поиска веществ пострадиационного применения. Тез. докл. IV Всесоюз. конф. “Химия, фармакология и механизмы действия противолучевых средств”, М., 23-25 окт. 1990 г., М., ИБФ МЗ СССР, 1990, С. 65-66.

21. Ванников Л. Л. Химическая репарация электроннотранспортной функции мембран митохондрий клеток при острой лучевой болезни. Тез. докл. 8 Всесоюз. науч. конф. “Восстановительные и компенсаторные процессы при лучевых поражениях”, Л., ноябрь 1982, Л., 1962, с. 6-7.

22. Miller L. L. , Neta Т. Therapeutic utility of cytokines in counteracting bone marrow suppression of radiotherapy and chemotherslpy. In: Clinical application of Cytokines. Role in pathogenesis, diagnosis and therapy. N.-Y., Oxford. 1993, p. 225-236.

24. Рогачева С. А., Симбирцев А. С., Муксинова К.Н. Изучение противолучевого действия интерлейкина- 1

25. Инструкция по клиническому применению рекомбинантного человеческого интерлейкина-1 (беталейкина). Утверждена приказом МЗ РФ N 51 от 16.02.97 г.

26. Сидоров Д. А., Гребенюк А.Н., Куценко С.А., Симбирцев А.С. Использование рекомбинантного интерлейкина-1 для профилактики и ранней терапии радиационных поражений. Материалы Всерос.науч. конф. “От Materia Medika к современным медицинским технологиям”, СПб, 13-15 мая 1998 г. СПб, 1998, с. 156-157.

27. Рогачева С. А. , Симбирцев А. С. Применение рекомбинантных интерлейкинов-1 и -1

28. Рождественский Л.М., Дешевой Ю.Б., Нестерова Т.А. и др. Интерлейкин- 1

30. Dinarello Ch. A. Interleukin-1. 1n: The Cytokine Handbook. Ed. by A. W.Thomson. AP, London etc., 1992, p. 47-82.

31. Машковский М. Д. Лекарственные средства, т. 1, Харьков: Торсинг, 1997, с. 404.

32. Справочник Видаль. Лекарственные препараты в России. М., АстраФармСервис, 1997, Б-280; Б-281; Б-364.

Формула изобретения

Применение сиднофарма (молсидомина) – этилового эфира N-карбокси-3-морфолино-сидноимина – в качестве средства ранней патогенетической терапии радиационных поражений.

РИСУНКИ

MM4A Досрочное прекращение действия патента Российской Федерации на изобретение из-за неуплаты в установленный срок пошлины за поддержание патента в силе

Дата прекращения действия патента: 14.10.2003

Извещение опубликовано: 10.01.2005 БИ: 01/2005