|
|
(21), (22) Заявка: 2005121137/04, 05.12.2003
(24) Дата начала отсчета срока действия патента:
05.12.2003
(30) Конвенционный приоритет:
05.12.2002 CN 02155525.7
(43) Дата публикации заявки: 20.01.2006
(46) Опубликовано: 20.07.2009
(56) Список документов, цитированных в отчете о
поиске:
US 5723476 А, 03.03.1998. US 6407073 В1, 18.06.2002. RU 2135490 С1, 10.07.1999.
(85) Дата перевода заявки PCT на национальную фазу:
05.07.2005
(86) Заявка PCT:
CN 03/001046 20031205
(87) Публикация PCT:
WO 2004/050082 20040617
Адрес для переписки:
103735, Москва, ул. Ильинка, 5/2, ООО “Союзпатент”, пат.пов. А.П.Агурееву, рег.  590
|
(72) Автор(ы):
КСУ Сипинг (CN),
ЧЭН Ксиаогуанг (CN),
КСУ Сонг (CN),
ЛИ Ланмин (CN),
КСИЭ Лонгфэй (CN),
ЛИ Хонгьян (CN),
ЛИ Ян (CN),
ЧЭНГ Гуйфанг (CN)
(73) Патентообладатель(и):
ИНСТИТЬЮТ ОФ МАТИРИА МЕДИКА, ЧАЙНИЗ АКЭДЕМИ ОФ МЕДИКАЛ САЙЕНСИЗ (CN)
|
(54) НОВЫЕ КУМАРИНЫ, ИХ КАРБОКСАМИДНЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ, СПОСОБЫ ПОЛУЧЕНИЯ, КОМПОЗИЦИИ И ПРИМЕНЕНИЕ
(57) Реферат:
Настоящее изобретение относится к новым производным кумарина и их карбоксамидам, представленным следующей общей формулой (I)
где R3 выбирают из группы, состоящей из Н, карбоксила, алкилоксикарбонила, 5 -(фенилоксадиазол-2)-ила, 5-(пиридил-4-оксадиазол-2)-ила,
 ,
CONHR9,
где R9 выбирают из группы, состоящей из жирных кислот С2-С8, бензоксамидо, изоникотинамидо, незамещенного, или моно-, или полизамещенного фенила, в которых заместитель может представлять собой гидроксил, C1-C8-алкоксил, CF3, карбоксил, алкилоксикарбонил, ОСН2СО2Н, NO2, галоген, SO3H, SO2NHR11, где R11 выбирают из группы, состоящей из водорода, амидино, 2-тиазолила, 3-(5-метилизооказолила), 2-пиримидинила, 2-(4,6-диметилпиримидинила), 4-(5,6-диметоксипиримидинила); R4 выбирают из группы, состоящей из водорода, CONHR10, где R10 выбирают из группы, состоящей из С2-С8жирных кислот, незамещенного фенила; R5 выбирают из группы, состоящей из Н, С1-С4алкила; R6 выбирают из группы, состоящей из Н, С1-С4-алкила, галогена, NO2, CONHR13, где RJ3 представляет собой замещенный фенил; R7 выбирают из группы, состоящей из Н, гидроксила, С1-С4-алкила или алкоксила, карбоксиалкиленоксила, OCH2CONHR14, где R14 выбирают из группы, состоящей из незамещенного, моно-, или полизамещенного фенила, в котором заместитель может представлять собой гидроксил, ОСН3, CF3, CO2H, CO2C2H5, NO2; R8 выбирают из группы, состоящей из Н, С1-С4-алкила или алкоксила, NO2; при условии, что, когда R3, R5 и R6 представляют собой Н, a R7 означает ОН, R4 и R7 не являются группами, выбранными из Н, С1-С6-алкила или С1-С6-алкокси. Изобретение также относится к фармацевтическим композициям на основе соединений формулы I и их применению в качестве лекарственных препаратов для защиты почек, для лечения гипертонии, кардиоцеребрально-васкулярных заболеваний, не-инсулинозависимого диабета, опухолей, предраковых поражений и отеков. 9 н. и 8 з.п. ф-лы, 6 табл.
Текст описания приведен в факсимильном виде.                                                  
Формула изобретения
1. Соединение, представленное следующей общей формулой (I)
где R3 выбирают из группы, состоящей из Н, карбоксила, алкилоксикарбонила, 5-(фенилоксадиазол-2)-ила, 5-(пиридил-4-оксадиазол-2)-ила,
CONHR9, где R9 выбирают из группы, состоящей из жирных кислот С2-C8, бензоксамидо, изоникотинамидо, незамещенного, или моно-, или полизамещенного фенила, в которых заместитель может представлять собой гидроксил, С1-С8-алкоксил, СF3, карбоксил, алкилоксикарбонил, ОСН2СО2Н, NO2, галоген, SO3H, SO2NHR11, где R11 выбирают из группы, состоящей из водорода, амидино, 2-тиазолила, 3-(5-метилизооказолила), 2-пиримидинила, 2-(4,6-диметилпиримидинила), 4-(5,6-диметоксипиримидинила);
R4 выбирают из группы, состоящей из водорода, CONHR10, где R10 выбирают из группы, состоящей из С2-C8жирных кислот, незамещенного фенила;
R5 выбирают из группы, состоящей из Н, С1-С4алкила;
R6 выбирают из группы, состоящей из Н, С1-С12-алкила, галогена, NO2, CONHR13, где R13 представляет собой замещенный фенил;
R7 выбирают из группы, состоящей из Н, гидроксила, С1-С4алкила или алкоксила, карбоксиалкиленоксила, OCH2CONHR14, где R14 выбирают из группы, состоящей из незамещенного, моно- или полизамещенного фенила, в котором заместитель может представлять собой гидроксил, ОСН3, CF3, CO2H, CO2C2H5, NO2;
R8 выбирают из группы, состоящей из Н, С1-С4-алкила или алкоксила, NO2;
при условии, что, когда R3, R5 и R6 представляют собой Н, a R7 означает ОН, R4 и R7 не являются группами, выбранными из Н, C1-С6-алкила или C1-С6-алкокси.
2. Соединение по п.1, где R3 выбирают из группы, состоящей из Н, СООН, СО2С2Н5, 5-(фенилоксадиазол-2)-ила, 5-(пиридил-4-оксадиазол-2)-ила,
CONHR9, где R9 представляет собой н-масляную кислоту, о-, м-, п- фенол, о-, м-, п-карбоксифенил, о-, м-, п-алкилоксикарбофенил, метоксифенил, 3-гидрокси-4-карбоксифенил, 3-салицилил, 3-салицилил, м-СF3-фенил, 3-СF3-4-NO2-фенил, 2-СО2Н-4-иодфенил, изоникотинамидо, бензоксамидо, 3-карбоксиметиленоксифенил, 4-амидосульфонилфенил, 4-гуанидиносульфонилфенил, 4-(2-тиазоламидосульфонил)фенил, 4-(5-метилизооказолил-3-амидосульфонил)фенил, 4-(пиримидинил-2-амидосульфонил)фенил, 4-(4,6-диметилпиримидинил-2-амидосульфонил)фенил, 4-(5,6-диметоксипиримидинил-4-амидосульфонил)фенил;
R4 выбирают из группы, состоящей из Н, CONHR10, где R10 как указано выше;
R5 выбирают из группы, состоящей из Н, СН3;
R6 выбирают из группы, состоящей из Н, С2Н5, н-С6Н13, NO2, NH2, Cl, Br, CONHR13, в которой R13 выбирают из группы, состоящей из 4-бензойной кислоты и этилового эфира 4-бензойной кислоты;
R7 выбирают из группы, состоящей из Н, ОН, СН3, ОСН3, OCH2CONH14, где R14 выбирают из группы, состоящей из фенила, о-, м- и п-гидроксифенила, о-, м- и п-карбоксифенила, м- и п-этоксикарбонилфенила, м-СF3-фенила, м-СF3-п-NО2-фенила, п-СН3О-фенила, 4-салицилила, 3-салицилила;
R8 выбирают из группы, состоящей из Н, СН3, ОСН3, NO2;
при условии, что, когда R3, R5 и R6 представляют собой Н, a R7 означает ОН, R4 и R7 не являются группами, выбранными из Н, C1-С6-алкила или C1-С6-алкокси.
3. Соединение по п.1, имеющее следующую общую формулу (Iа):
в которой R4, R5, R6, R7, R8 определены в п.1,
R означает (СН2)3СО2Н,
 ,  ,  ;
4. Соединение по п.1, которое имеет следующую общую формулу (Ib):
в которой R4, R5, R6, R7, R8 определены в п.1,
R2 выбирают из группы, состоящей из Н, ОН, СО2Н;
R3 выбирают из группы, состоящей из Н, ОН, СО2Н, CF3, ОСН2СО2Н;
R4 выбирают из группы, состоящей из Н, ОН, СО2Н, CO2C2H5, йод, NO2, OCH3, SO3H, SO2NH2, SO2NH(C=NH)NH2,
 ,  , 
 ,  ,
каждый R5 и R6 представляет собой Н.
5. Соединение по п.2, где R3, R4, R5, R6, R7, R8 соответственно выбирают из одного из сочетаний в следующей группе, состоящей из:
R3 означает п-СО2Н-фениламидокарбонил, R4=R5=R6=R8=H, R7=ОСН3;
R3 означает м-СО2Н-фениламидокарбонил, R4=R5=R6=R8=H, R7=ОСН3;
R3 означает о-СО2Н-фениламидокарбонил, R4=R5=R6=R8=H, R7=ОСН3;
R3 означает о-ОН-фениламидокарбонил, R4=R5=R6=R8=H, R7=ОСН3;
R3 означает м-ОН-фениламидокарбонил, R4=R5=R6=R8=H, R7=ОСН3;
R3 означает п-ОН-фениламидокарбонил, R4=R5=R6=R8=H, R7=ОСН3;
R3 означает м-ОН-п-СО2Н-фениламидокарбонил, R4=R5=R6=R8=H, R7=ОСН3;
R3 означает м-СО2Н-п-ОН-фениламидокарбонил, R4=R5=R6=R8=H, R7=ОСН3;
R3 означает о-СО2Н-п-иодфениламидокарбонил, R4=R5=R6=R8=H, R7=OCH3;
R3=4-этоксикарбонилфениламидокарбонил, R4=R5=R6=R8=H, R7=OCH3;
R3 означает м-СF3-фениламидокарбонил, R4=R5=R6=R8=H, R7=OCH3;
R3 означает м-СF3-п-NО2-фениламидокарбонил, R4=R5=R6=R8=H, R7=OCH3;
R3=4-амидосульфонилфениламидокарбонил, R4=R5=R6=R8=H, R7=OCH3;
R3=4-гyaнидинocyльфoнилфeнилaмидoкapбoнил, R4=R5=R6=R8=H, R7=OCH3;
R3=4-(2-тиазоламидосульфонил)фениламидокарбонил, R4=R5=R6=R8=H, R7=OCH3;
R3=4-(2-пиримидиниламидосульфонил)фениламидокарбонил, R4=R5=R6=R8=H; R7=OCH3;
R3=4-(2-(4,6-диметилпиримидиниламидосульфонил))фениламидокарбонил, R4=R5=R6=R8=H, R7=OCH3;
R3=4-(5,6-диметоксипиримидинил-4-амидосульфонил)фениламидокарбонил, R4=R5=R6=R8=H, R7=OCH3;
R3=4-(5-метилизооксазол-3-амидосульфонил)фениламидокарбонил; R4=R5=R6=R8=H, R7=OCH3;
R3 означает п-ОСН3-фениламидокарбонил, R4=R5=R6=R8=H, R7=OCH3;
R3 означает п-SО3Н-фениламидокарбонил, R4=R5=R6=R8=H, R7=OCH3;
R3 означает п-СО2Н-фениламидокарбонил, R4=R5=R8=H, R6=C2H5, R7=OCH3;
R3 означает м-СО2Н-фениламидокарбонил, R4=R5=R8=H, R6=C2H5, R7=OCH3;
R3 означает о-СO2Н-фениламидокарбонил, R4=R5=R8=H, R6=С2Н5, R7=OCH3;
R3 означает п-ОН-фениламидокарбонил, R4=R5=R8=H, R6=C2H5, R7=OCH3;
R3 означает м-ОН-п-СО2Н-фениламидокарбонил, R4=R5=R8=H, R6=C2H5, R7=OCH3;
R3 означает м-СО2Н-п-ОН-фениламидокарбонил, R4=R5=R8=H, R6=C2H5, R7=ОСН3;
R3=4-этоксикарбонилфениламидокарбонил, R4=R5=R8=H, R6=R7=OCH3;
R3 означает м-СF3-фениламидокарбонил, R4=R5=R8=H, R6=R7=OCH3;
R3 означает м-СF3-4-NО2-фениламидокарбонил, R4=R5=R8=H, R6=C2H5, R7=OCH3;
R3=4-амидосульфонилфениламидокарбонил, R4=R5=R8=H, R6=C2H5, R7=OCH3;
R3=4-гуанидиносульфонилфениламидокарбонил, R4=R5=R8=H, R6=C2H5, R7=OCH3;
R3=4-(2-тиазоламидосульфонил)фениламидокарбонил, R4=R5=R8=H, R6=C2H5, R7=OCH3;
R3=4-(2-пиримидиниламидосульфонил)фениламидокарбонил, R4=R5=R8=H,
R6=C2H5, R7=OCH3;
R3=4-(4,6-диметилпиримидинил-2-амидосульфонил)фениламидокарбонил; R4=R5=R8=H, R6=C2H5, R7=OCH3;
R3=4-(5,6-диметоксипиримидинил-4-амидосульфонил)фениламидокарбонил; R4=R5=R8=H, R6=C2H5, R7=OCH3;
R3=4-(5-метилизооксазол-3-амидосульфонил)фениламидокарбонил; R4=R5=R8=H, R6=C2H5, R7=OCH3;
R3 означает п-ОСН3-фениламидокарбонил, R4=R5=R8=H, R6=C2H5, R7=OCH3;
R3 означает п-SО3Н-фениламидокарбонил, R4=R5=R8=H, R6=C2H5, R7=OCH3;
R3 означает п-СО2Н-фениламидокарбонил, R4=R5=R6=H, R7=OCH3, R8=CH3;
R3 означает м-СО2Н-фениламидокарбонил, R4=R5=R6=H, R7=OCH3, R8=CH3;
R3 означает о-СО2Н-фениламидокарбонил, R4=R5=R6=H, R7=OCH3; R8=CH3;
R3 означает м-ОН-п-СО2Н-фениламидокарбонил, R4=R5=R6=H, R7=OCH3, R8=CH3;
R3 означает м-СО2Н-п-ОН-фениламидокарбонил, R4=R5=R6=H, R7=OCH3, R8=CH3;
R3 означает о-СО2Н-п-иодфениламидокарбонил, R4=R5=R6=H, R7=OCH3, R8=CH3;
R3=п-этоксикарбонилфениламидокарбонил, R4=R5=R6=H, R7=OCH3, R8=CH3;
R3 означает м-СF3-фениламидокарбонил, R4=R5=R6=H, R7=OCH3, R8=CH3;
R3 означает м-СF3-п-NО2-фениламидокарбонил, R4=R5=R6=H, R7=OCH3, R8=CH3;
R3=4-амидосульфонилфениламидокарбонил, R4=R5=R6=H, R7=OCH3, R8=CH3;
R3=4-гyaнидинocyльфoнилфeнилaмидoкapбoнил, R4=R5=R6=H, R7=OCH3, R8=CH3;
R3=4-(2-тиaзoлaмидocyльфoнил)фeнилaмидoкapбoнил, R4=R5=R6=H, R7=OCH3, R8=CH3;
R3=4-(2-пиримидиниламидосульфонил)фениламидокарбонил, R4=R5=R6=H, R7=OCH3, R8=CH3;
R3=4-(4,6-диметилпиримидинил-2-амидосульфонил)фениламидокарбонил, R4=R5=R6=H, R7=OCH3, R8=CH3;
R3=4-(5,6-диметоксипиримидинил-4-амидосульфонил)фениламидокарбонил, R4=R5=R6=H, R7=OCH3, R8=CH3;
R3=4-(5-метилизооксазол-3-амидосульфонил)фениламидокарбонил; R4=R5=R6=H, R7=OCH3, R8=CH3;
R3 означает п-ОСН3-фениламидокарбонил, R4=R5=R6=H, R7=OCH3, R8=CH3;
R3 означает п-SО3Н-фениламидокарбонил, R4=R5=R6=H, R7=OCH3, R8=CH3;
R3 означает п-СО2Н-фениламидокарбонил, R4=R5=R6=H, R7=R8=OCH3;
R3 означает м-ОН-п-СО2Н-фениламидокарбонил, R4=R5=R6=H, R7=R8=OCH3;
R3 означает м-СО2Н-п-ОН-фениламидокарбонил, R4=R5=R6=H, R7=R8=OCH3;
R3 означает п-этоксикарбонилфениламидокарбонил, R4=R5=R6=H, R7=R8=OCH3;
R3 означает м-СF3-фениламидокарбонил, R4=R5=R6=H, R7=R8=OCH3;
R3 означает м-СF3-п-NО2-фениламидокарбонил, R4=R5=R6=H, R7=R8=OCH3;
R3 означает м-НО2ССН2О-фениламидокарбонил, R4=R5=R6=Н, R7=R8=ОСН3;
R3=4-амидосульфонилфениламидокарбонил, R4=R5=R6=Н, R7=R8=OCH3;
R3=4-гуанидиносульфонилфениламидокарбонил, R4=R5=R6=Н, R7=R8=OCH3;
R3 означает п-СО2Н-фениламидокарбонил, R4=R6=R8=H, R5=СН3, R7=ОСН3;
R3 означает м-СO2Н-фениламидокарбонил, R4=R6=R8=H, R5=СН3, R7=ОСН3;
R3 означает о-СО2Н-фениламидокарбонил, R4=R6=R8=H, R5=СН3, R7=ОСН3;
R3 означает о-ОН-фениламидокарбонил, R4=R6=R8=H, R5=СНз, R7=ОСН3;
R3 означает м-ОН-фениламидокарбонил, R4=R6=R8=H, R5=СН3, R7=ОСН3;
R3 означает п-ОН-фениламидокарбонил, R4=R6=R8=H, R5=СН3, R7=ОСН3;
R3 означает м-ОН-п-СО2Н-фениламидокарбонил, R4=R6=R8=H, R5=CH3, R7=OCH3;
R3 означает м-СО2Н-п-ОН-фениламидокарбонил, R4=R6=R8=H, R5=CH3, R7=OCH3;
R3=п-этоксикарбонилфениламидокарбонил, R4=R6=R8=H, R5=СН3, R7=ОСН3;
R3 означает м-СF3-фениламидокарбонил, R4=R6=R8=H, R5=СН3, R7=ОСН3;
R3 означает м-СF3-п-NО2-фениламидокарбонил, R4=R6=R8=H, R7=OCH3, R5=CH3;
R3 означает 4-амидосульфонилфениламидокарбонил, R4=R6=R8=H, R5=CH3,
R7=OCH3;
R3=4-гуанидиносульфонилфениламидокарбонил, R4=R6=R8=H, R5=CH3, R7=OCH3;
R3=4-(2″-тиaзoлaмидocyльфoнил)фeнилaмидoкapбoнил, R4=R6=R8=H,
R5=CH3, R7=OCH3;
R3=4-(2″-пиримидиниламидосульфонил)фениламидокарбонил, R4=R6=R8=H, R5=CH3, R7=OCH3;
R3=4-(4,6-диметилпиримидинил-2-амидосульфонил)фениламидокарбонил, R4=R6=R8=H, R5=СН3, R7=ОСН3;
R3=4-(5,6-диметоксипиримидинил-4-амидосульфонил)фениламидокарбонил, R4=R6=R8=H, R5=CH3, R7=OCH3;
R3=4-(5-метилизооксазол-3-амидосульфонил)фениламидокарбонил, R4=R6=R8=H, R5=CH3, R7=OCH3;
R3 означает п-ОСН3-фениламидокарбонил, R4=R6=R8=H, R5=СН3, R7=OCH3;
R3 означает п-СО2Н-фениламидокарбонил, R4=R5=R8=H, R6=Cl, R7=OCH3;
R3 означает м-ОН-п-СО2Н-фениламидокарбонил, R4=R5=R8=H, R6=Cl, R7=OCH3;
R3 означает м-СО2Н-п-ОН-фениламидокарбонил, R4=R5=R8=H, R6=Cl, R7=OCH3;
R3 означает п-этоксикарбофениламидокарбонил, R4=R5=R8=H, R6=Cl, R7=OCH3;
R3 означает м-СF3-фениламидокарбонил, R4=R5=R8=H, R6=Cl, R7=OCH3;
R3=4-амидосульфонилфениламидокарбонил, R4=R5=R8=H, R6=Cl, R7=OCH3;
R3=4-гyaнидинocyльфoнилфeнилaмидoкapбoнил, R4=R5=R8=H, R6=Cl, R7=OCH3;
R3=4-(5,6-диметоксипиримидинил-4-амидосульфонил)фениламидокарбонил, R4=R5=R8=H, R6=Cl, R7=OCH3;
R3 означает п-СО2Н-фениламидокарбонил, R4=R5=R8=H, R6=Br, R7=OCH3;
R3 означает о-СО2Н-фениламидокарбонил, R4=R5=R8=H, R6=Br, R7=OCH3;
R3 означает м-ОН-п-СО2Н-фениламидокарбонил, R4=R5=R8=H, R6=Br, R7=OCH3;
R3 означает о-СО2Н-п-иодфениламидокарбонил, R4=R5=R8=H, R6=Br, R7=OCH3;
R3 означает п-этоксикарбонилфениламидокарбонил, R4=R5=R8=H, R6=Br, R7=OCH3;
R3 означает м-СF3-фениламидокарбонил, R4=R5=R8=H, R6=Br, R7=OCH3;
R3=4-амидосульфонилфениламидокарбонил, R4=R5=R8=H, R6=Br, R7=OCH3;
R3 означает п-ОСН3-фениламидокарбонил, R4=R5=R8=H, R6=Br, R7=OCH3;
R3 означает п-СО2Н-фениламидокарбонил, R4=R5=R8=H, R6=н-гeкcил, R7=OCH3;
R3 означает о-СО2Н-фениламидокарбонил, R4=R5=R8=H, R6=н-гексил, R7=ОСН3;
R3=м-ОН-п-СО2Н-фениламидокарбонил, R4=R5=R8=H, R6=н-гексил, R7=OCH3;
R3=о-СО2Н-п-иодфениламидокарбонил, R4=R5=R8=H, R6=н-гексил, R7=OCH3;
R3=п-этоксикарбонилфениламидокарбонил, R4=R5=R8=H, R6=н-гексил, R7=OCH3;
R3 означает м-СF3-фениламидокарбонил, R4=R5=R8=H, R6=н-гексил, R7=OCH3;
R3 означает 4-амидосульфонилфениламидокарбонил, R4=R5=R8=H, R6=н-гексил, R7=OCH3;
R3 означает п-ОСН3-фениламидокарбонил, R4=R5=R8=H, R6=н-гексил, R7=OCH3;
R3 означает п-СО2Н-фениламидокарбонил, R4=R5=H, R6=NO2, R7=R8=OCH3;
R3 означает м-СО2Н-фениламидокарбонил, R4=R5=H, R6=NO2, R7=R8=OCH3;
R3 означает п-ОСН3-фениламидокарбонил, R4=R5=H, R6=NO2, R7=R8=OCH3;
R3 означает м-ОН-фениламидокарбонил, R4=R5=H, R6=NO2, R7=R8=OCH3;
R3 означает о-ОН-фениламидокарбонил, R4=R5=H, R6=NO2, R7=R8=OCH3;
R3=п-этоксикарбонилфениламидокарбонил, R4=R5=H, R6=NO2, R7=R8=OCH3;
R3 означает м-ОН-п-СО2Н-фениламидокарбонил, R4=R5=H, R6=NO2, R7=R8=OCH3;
R3 означает м-СО2Н-п-ОН-фениламидокарбонил, R4=R5=H, R6=NO2, R7=R8=OCH3;
R3 означает м-СF3-фениламидокарбонил, R4=R5=H, R6=NO2, R7=R8=OCH3;
R3 означает м-СF3-п-NО2-фениламидокарбонил, R4=R5=H, R6=NO2, R7=R8=OCH3;
R3=4-амидосульфонилфениламидокарбонил, R4=R5=H, R6=NO2, R7=R8=OCH3;
R3=4-гуанидиносульфонилфениламидокарбонил, R4=R5=H, R6=NO2, R7=R8=OCH3;
R3=4-(2-пиpимидинилaмидocyльфoнил)фeнилaмидoкapбoнил, R4=R5=H, R6=NO2, R7=R8=OCH3;
R3=4-(5,6-диметоксипиримидинил-4-амидосульфонил)фениламидокарбонил, R4=R5=H, R6=NO2, R7=R8=OCH3;
R3=4-(2-тиазоламидосульфонил)фениламидокарбонил, R4=R5=H, R6=NO2, R7=R8=OCH3;
R3 означает п-СО2Н-фениламидокарбонил, R4=R5=H, R6=C2H5, R7=OH, R8=NO2;
R3 означает п-ОСН3-фениламидокарбонил, R4=R5=H, R6=C2H5, R7=OH, R8=NO2;
R3 означает м-ОН-фениламидокарбонил, R4=R5=H, R6=C2H5, R7=OH, R8=NO2;
R3 означает о-ОН-фениламидокарбонил, R4=R5=H, R6=C2H5, R7=OH, R8=NO2;
R3=п-этoкcикapбoнилфeнилaмидoкapбoнил, R4=R5=H, R6=С2Н5, R7=OH, R8=NO2;
R3=м-ОН-п-СО2Н-фениламидокарбонил, R4=R5=H, R6=C2H5, R7=OH, R8=NO2;
R3=м-СО2Н-п-ОН-фениламидокарбонил, R4=R5=H, R6=C2H5, R7=OH, R8=NO2;
R3 означает м-СF3-фениламидокарбонил, R4=R5=H, R6=C2H5, R7=OH, R8=NO2;
R3=4-aмидocyльфoнилфeнилaмидoкapбoнил, R4=R5=H, R6=C2H5, R7=OH, R8=NO2;
R3=4-гуанидиносульфонилфениламидокарбонил, R4=R5=H, R6=C2H5, R7=OH, R8=NO2;
R3 означает 4-(2-тиазоламидосульфонил)фениламидокарбонил, R4=R5=H, R6=C2H5, R7=OH, R8=NO2;
R3 означает п-СО2Н-фениламидокарбонил, R4=R5=H, R6=C2H5, R7=ОСН3, R8=NO2;
R3 означает п-ОН-фениламидокарбонил, R4=R5=H, R6=C2H5, R7=ОСН3, R8=NO2;
R3 означает п-ОСН3-фениламидокарбонил, R4=R5=H, R6=C2H5, R7=ОСН3, R8=NO2;
R3=п-этоксикарбонилфениламидокарбонил, R4=R5=H, R6=C2H5, R7=OH, R8=NO2;
R3=4-гуанидиносульфонилфениламидокарбонил, R4=R5=H, R6=C2H5, R7=OCH3 R8=NO2;
R3=п-CO2H-фeнилaмидoкapбoнил, R4=R5=H, R6=NO2, R7=OH, R8=CH3;
R3=о-СО2Н-фениламидокарбонил, R4=R5=H, R6=NO2, R7=OH, R8=CH3;
R3 означает п-ОН-фениламидокарбонил, R4=R5=H, R6=NO2, R7=OH, R8=CH3;
R3 означает м-ОН-фениламидокарбонил, R4=R5=H, R6=NO2, R7=OH, R8=CH3;
R3 означает о-ОН-фениламидокарбонил, R4=R5=H, R6=NO2, R7=OH, R8=CH3;
R3 означает п-ОСН3-фениламидокарбонил, R4=R5=H, R6=NO2, R7=OH, R8=СН3;
R3=п-этоксикарбонилфениламидокарбонил, R4=R5=H, R6=NO2, R7=OH, R8=CH3;
R3=м-ОН-п-СО2Н-фениламидокарбонил, R4=R5=H, R6=NO2, R7=OH, R8=CH3;
R3=м-СО2Н-п-ОН-фениламидокарбонил, R4=R5=H, R6=NO2, R7=OH, R8=CH3;
R3 означает м-СF3-фениламидокарбонил, R4=R5=H, R6=NO2, R7=OH, R8=CH3;
R3 означает м-СF3-п-NО2-фениламидокарбонил, R4=R5=H, R6=NO2, R7=OH, R8=CH3;
R3=4-aмидocульфoнилфeнилaмидoкapбoнил, R4=R5=H, R6=NO2, R7=OH, R8=CH3;
R3=4-гуaнидинocyльфoнилфeнилaмидoкapбoнил, R4=R5=H, R6=NO2, R7=OH, R8=CH3;
R3=4-(2-пиримидиниламидосульфонил)фениламидокарбонил, R4=R5=H, R6=NO2, R7=OH, R8=CH3;
R3=4-(5,6-диметоксипиримидинил-4-амидосульфонил)фениламидокарбонил, R4=R5=H, R6=NO2, R7=OH, R8=CH3;
R3=4-(2-тиазоламидосульфонил)фениламидокарбонил, R4=R5=H, R6=NO2, R7=OH, R8=CH3;
R3 означает о-СО2Н-п-иодфениламидокарбонил, R4=R5=H, R6=NO2, R7=OH, R8=CH3;
R3 означает п-СО2Н-фениламидокарбонил, R4=R5=H, R6=NO2, R7=OCH3, R8=CH3;
R3 означает м-СО2Н-фениламидокарбонил, R4=R5=H, R6=NO2, R7=OCH3, R8=CH3;
R3 означает о-СО2Н-фениламидокарбонил, R4=R5=H, R6=NO2, R7=OCH3, R8=CH3;
R3 означает п-ОН-фениламидокарбонил, R4=R5=H, R6=NO2, R7=OCH3, R8=CH3;
R3 означает м-ОН-фениламидокарбонил, R4=R5=H, R6=NO2, R7=OCH3, R8=CH3;
R3 означает о-ОН-фениламидокарбонил, R4=R5=H, R6=NO2, R7=OCH3, R8=СН3;
R3 означает п-ОСН3-фениламидокарбонил, R4=R5=H, R6=NO2, R7=OCH3, R8=CH3;
R3=п-этoкcикapбoнилфeнилaмидoкapбoнил, R4=R5=H, R6=NO2, R7=OCH3, R8=CH3;
R3 означает м-ОН-п-СО2Н-фениламидокарбонил, R4=R5=H, R6=NO2, R7=OCH3, R8=CH3;
R3 означает м-СF3-фениламидокарбонил, R4=R5=H, R6=NO2, R7=OCH3, R8=CH3;
R3 означает м-СF3-п-NО2-фениламидокарбонил, R4=R5=H, R6=NO2, R7=OCH3,
R8=CH3;
R3=4-гуaнидинocyльфoнилфeнилaмидoкapбoнил, R4=R5=H, R6=NO2, R7=OCH3,
R8=CH3;
R3=4-амидосульфонилфениламидокapбонил, R4=R5=H, R6=NO2, R7=OCH3, R8=CH3;
R3=4-(5,6-димeтoкcипиpимидинил-4-aмидocyльфoнил)фeнилaмидoкapбoнил,
R4=R5=H, R6=NO2, R7=OCH3, R8=CH3;
R3=4-(2-тиaзoлaмидocyльфoнил)фeнилaмидoкapбoнил, R4=R5=H, R6=NO2, R7=OCH3, R8=CH3;
R3=4-(2-пиpимидинилaмидocульфoнил)фeнилaмидoкapбoнил, R4=R5=H, R6=NO2, R7=OCH3, R8=CH3;
R3 означает п-СО2Н-фениламидокарбонил, R4=R5=H, R6=R8=NO2, R7=OH;
R3 означает п-ОН-фениламидокарбонил, R4=R5=H, R6=R8=NO2, R7=OH;
R3 означает м-ОН-фениламидокарбонил, R4=R5=H, R6=R8=NO2, R7=OH;
R3 означает о-ОН-фениламидокарбонил, R4=R5=H, R6=R8=NO2, R7=OH;
R3 означает п-ОСН3-фениламидокарбонил, R4=R5=H, R6=R8=NO2, R7=OH;
R3=п-этоксикарбофениламидокарбонил, R4=R5=H, R6=R8=NO2, R7=OH;
R3 означает СF3-фениламидокарбонил, R4=R5=H, R6=R8=NO2, R7=OH;
R3=4-амидосульфонилфениламидокарбонил, R4=R5=H, R6=R8=NO2, R7=OH;
R3=4-гуанидиносульфонилфениламидокарбонил, R4=R5=H, R6=R8=NO2, R7=OH;
R3=4-(2-пиримидиниламидосульфонил)фениламидокарбонил, R4=R5=H, R6=R8=NO2, R7=OH;
R3=4-(5,6-диметоксипиримидинил-4-амидосульфонил)фениламидокарбонил, R4=R5=H, R6=R8=NO2, R7=OH;
R3=4-(2-тиазоламидосульфонил)фениламидокарбонил, R4=R5=H, R6=R8=NO2, R7=OH;
R3 означает о-СО2Н-фениламидокарбонил, R4=R5=H, R6=R8=NO2, R7=OH;
R3 означает п-ОН-фениламидокарбонил, R4=R5=H, R6=R8=NO2, R7=OH;
R3=п-этоксикарбофениламидокарбонил, R4=R5=H, R6=R8=NO2, R7=OH;
R3 означает п-ОСН3-фениламидокарбонил, R4=R5=H, R6=R8=NO2, R7=OH;
R3 означает п-ОСН3-фениламидокарбонил, R4=R5=H, R6=Cl, R7=OH, R8=NO2;
R3=4-гyaнидинocyльфoнилфeнилaмидoкapбoнил, R4=R5=H, R6=Cl, R7=OH, R8=NO2;
R3 означает м-ОН-п-СО2Н-фениламидокарбонил, R4=H, R5=CH3, R6=Cl, R7=OH, R8=NO2;
R3 означает п-СО2Н-фениламидокарбонил, R4=H, R5=CH3, R7=OH, R6=R8=NO2;
R3 означает м-СО2Н-фениламидокарбонил, R4=H, R5=CH3, R7=OH, R6=R8=NO2;
R3 означает о-СО2Н-фениламидокарбонил, R4=H, R5=CH3, R7=OH, R6=R8=NO2;
R3 означает п-ОСН3-фениламидокарбонил, R4=H, R5=CH3, R7=OH, R6=R8=NO2;
R3=п-этоксикарбонилфениламидокарбонил, R4=H, R5=CH3, R7=OH, R6=R8=NO2;
R3=п-aмидocyльфoнилфeнилaмидoкapбoнил, R4=H, R5=CH3, R7=OH, R6=R8=NO2;
R3=п-гуанидиносульфонилфениламидокарбонил, R4=H, R5=CH3, R7=OH, R6=R8=NO2;
R3=4-(2-пиримидиниламидосульфонил)фениламидокарбонил, R4=H, R5=CH3, R7=OH, R6=R8=NO2;
R3=4-(2-тиaзoлaмидocyльфoнил)фeнилaмидoкapбoнил, R4=H, R5=CH3, R7=OH, R6=R8=NO2;
R3=4-(4,6-диметилпиримидинил-2-амидосульфонил)фениламидокарбонил, R4=H, R5=CH3, R7=OH, R6=R8=NO2;
R3 означает CONH(CH3) COOH, R4=R5=R6=R8=H, R7=OCH3;
| R3= |
 , |
R4=R5=R6=R8=H, R7=OCH3; |
| R3= |
, |
R4=R5=R6=R8=H, R7=OCH3; |
| R3= |
 , |
R4=R5=R6=R8=H, R7=OCH3; |
| R3 означает CONH(CH3)COOH, R4=R5=R8=H, R5=C2H5, R7=OCH3; |
| R3= |
 , |
R4=R5=R8=H, R6=C2H5, R7=OCH3; |
| R3= |
 , |
R4=R5=R8=H, R6=C2H5, R7=OCH3; |
| R3= |
, |
R4=R6=R8=H, R5=CH3, R7=OCH3; |
| R3= |
, |
R4=R6=R8=H, R5=CH3, R7=OCH3; |
| R3= |
, |
R4=R6=R8=H, R5=CH3, R7=OCH3; |
| R3= |
, |
R4=R6=R8=H, R5=CH3, R7=ОСН3; |
| R3= |
, |
R4=R5=R6=H, R7=OCH3, R8=CH3; |
| R3= |
, |
R4=R5=R6=H, R7=OCH3, R8=CH3; |
| R3= |
, |
R4=R5=R6=H, R7=OCH3, R8=CH3; |
| R3= |
, |
R4=R5=R8=H, R6=Br, R7=OCH3; |
| R3= |
, |
R4=R5=R8=H, R6=Br, R7=OCH3, |
| R3= |
, |
R4=R5=R8=H, R6=Br, R7=OCH3; |
| R3= |
, |
R4=R5=R8=H, R6=гексил, R7=OCH3; |
| R3= |
, |
R4=R5=R8=H, R6=гексил, R7=OCH3; |
| R3= |
, |
R4=R5=R8=H, R6=гексил, R7=OCH3; |
| R3= |
, |
R4=R5=H, R6=NO2, R7=OH, R8=CH3; |
| R3= |
, |
R4=R5=H, R6=NO2, R7=OCH3, R8=CH3; |
| R3= |
, |
R4=R5=H, R6=NO2, R7=R8=OCH2; |
| R3= |
, |
R4=R5=H, R6=NO2, R7=R8=OCH3; |
| R3=CO2C2H5, R4=R5=H, R6=NO, R7=R8=OCH3; |
| R3=CO2H, R4=R5=H, R6=NO2, R7=R8=OCH3; |
| R3=CO2C2H5, R4=R5=H, R6=NO2, R7=OH, R8=CH3; |
| R3=CO2H, R4=R5=H, R6=NO2, R7=OH, R8=CH3; |
| R3=CO2C2H5, R4=R5=H, R6=NH2, R7=OH, R8=CH3; |
| R3=CO2H, R4=R5=H, R6=NO2, R7=OCH3, R8=CH3 |
| R3=CO2C2H5, R4=R5=H, R6=C2H5, R7=OH, R8=NO2; |
| R3=CO2H, R4=R5=H, R6=C2H5, R7=OH, R8=NO2; |
| R3=CO2C2H5, R4=R5=H, R6=C2H5, R7=OCH3, R8=NO2; |
| R3=CO2H, R4=R5=H, R6=C2H5, R7=OH, R8=NO2; |
| R3=CO2C2H5, R4=R5=H, R6=R8=NO2, R7=OH; |
| R3=CO2H, R4=R5=H, R6=R8=NO2, R7=OH, |
| R3=CO2C2H5, R4=R5=H, R6=R8=NO2, R7=OCH3; |
| R3=CO2H, R4=R5=H, R6=R8=NO2, R7=OCH3; |
| R3=CO2C2H5, R4=R5=H, R6=Cl, R7=OH, R8=NO2; |
| R3=CO2H, R4=R5=H, R6=Cl, R7=OH, R8=NO2; |
| R3=CO2H, R4=H, R5=CH3, R6=R8=NO2, R7=OH; |
| R3=CO2C2H5, R4=H, R5=CH3, R6=R8=NO2, R7=OH; |
| R4= |
 , |
R3=R5=R6=R8=H, R7=CH3; |
| R4= |
 , |
R3=R5=R6=R8=H, R7=CH3; |
| R4= |
 , |
R3=R5=R6=R8=H, R7=CH3; |
| R3=R5=R6=R8=H, |
R4=CH3 |
R7= |
 ; |
| R3=R5=R6=R8=H, |
R4=CH3 |
R7= |
 ; |
| R3=R5=R6=R8=H, |
R4=CH3 |
R7= |
 ; |
| R3=R5=R6=R8=H, |
R4=CH3 |
R7= |
 ; |
| R3=R5=R6=R8=H, |
R4=CH3 |
R7= |
 ; |
| R3=R5=R6=R8=H, |
R4=CH3 |
R7= |
 ; |
| R3=R5=R6=R8=H, |
R4=CH3 |
R7= |
 ; |
| R3=R5=R6=R8=H, |
R4=CH3 |
R7= |
 |
| R3=R5=R6=R8=H, |
R4=CH3 |
R7= |
 |
| R3=R5=R6=R8=H, |
R4=CH3 |
R7= |
 ; |
| R3=R5=R6=R8=H, |
R4=CH3 |
R7= |
 ; |
| R3=R5=R6=R8=H, |
R4=CH3 |
R7= |
 |
| R3=R5=R6=R8=H, |
R4=CH3 |
R7= |
 |
| R3=R5=R6=R8=H, |
R4=CH3 |
R7= |
 |
| R3=R5=R6=H, |
R4=R8=CH3 |
R7= |
 ; |
| R3=R5=R6=H, |
R4=R8=CH3 |
R7= |
 |
| R3=R5=R4=H, |
R4=R8=CH3 |
R7= |
 |
| R3=R4=R5=R7=R8=H, |
R6= |
; |
| R3=R4=R5=R7=R8=H, |
R6= |
. |
6. Соединение по п.1, отличающееся тем, что соединение включает фармацевтически приемлемые соли и гидраты или сложные эфиры.
7. Способ получения соединений по любому одному из пп.1-6, включающий реакцию конденсации 3-карбокси-, 4-карбокси-, 6-карбокси-кумарина или 7-карбоксиметиленокси-производного кумарина с соответствующим замещенным амином или гидразином и процесс амидирования, причем реагенты для процесса амидирования выбирают из группы, состоящей из трихлорида фосфора, оксихлорида фосфора, пентахлорида фосфора, тионилхлорида, 1,3-дициклогексилкарбодиимида, дипиридилкарбоната (2-DPC), 1,3-диизопропилкарбодиимида (DIPC) и 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида (EDCI), а применяемые в способе каталитические агенты выбирают из третичных аминов, пиридина, 4-диметиламинопиридина и пирролалкилпиридина, и предпочтительно применяемые в способе органические растворители включают диметилсульфоксид, толуол, дихлорметан, 1,2-дихлорэтан, диметиловый эфир этиленгликоля, тетрагидрофуран и N,N-диметилформамид.
8. Способ по п.7, в котором 3-карбокси-, 4-карбокси-, 6-карбокси-кумарин или 7- карбоксиметиленокси-производное кумарина конденсируются с соответствующим замещенным гидразином с последующей циклизацией полученного таким образом гидразида с образованием гетероциклического производного.
9. Фармацевтическая композиция, обладающая ингибирующим действием в отношении трансформирующего фактора роста  1(TGF-1), содержащая фармацевтически эффективную дозу соединения по любому одному из пп.1-6 и фармацевтически приемлемый носитель.
10. Композиция по п.9 в форме таблетки, капсулы, пилюли, аэрозоля, инъекции, препарата с замедленным высвобождением, регулируемым высвобождением, или в форме системы подачи мелких частиц.
11. Применение соединения по любому одному из пп.1-6 для получения ингибиторов трансформирующего фактора роста 1(TGF-1).
12. Применение соединения по любому одному из пп.1-6 для получения антагонистов фермента, превращающего рецептор ангиотензина II (AngII).
13. Применение соединения по любому одному из пп.1-6 для получения лекарственных препаратов для лечения хронических почечных нарушений.
14. Применение соединения по любому одному из пп.1-6 для получения лекарственных препаратов для лечения кардио-церебрально-васкулярных заболеваний.
15 Применение соединения по любому одному из пп.1-6 для получения лекарственных препаратов для лечения неинсулинозависимого диабета.
16. Применение по п.14, при котором указанные кардио-церебрально-васкулярные заболевания представляют собой гипертонию, церебральную и коронарную эмболию, инфаркт миокарда, инсульт, апоплектический удар и их осложнения.
17. Применение соединения по любому одному из пп.1-6 для получения лекарственных препаратов для лечения или профилактики опухолевых и предраковых поражений.
РИСУНКИ
|
|
