Патент на изобретение №2359668
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
(54) СПОСОБ КОРРЕКЦИИ ЭНДОТЕЛИАЛЬНОЙ ДИСФУНКЦИИ ПРЕПАРАТОМ ФОСФОГЛИВ ПРИ L-NAME ИНДУЦИРОВАННОМ ДЕФИЦИТЕ ОКСИДА АЗОТА
(57) Реферат:
Изобретение относится к медицине, в частности к экспериментальной кардиологии и фармакологии, и касается коррекции эндотелиальной дисфункции. Для этого в эксперименте лабораторным крысам самцам линии Wistar моделируют эндотелиальную дисфункцию внутрибрюшинным ежедневным введением N-нитро-L-аргинин метилового эфира в дозе 25 мг/кг, в течение 7 суток. Одновременно ежедневно внутрижелудочно вводят препарат фосфоглив в дозе 2,2 г/кг. Способ обеспечивает эффективную коррекцию эндотелиальной дисфункции за счет способности фосфоглива повышать продукцию и биодоступность оксида азота. 2 табл.
Изобретение относится к медицине, в частности к экспериментальной кардиофармакологии. Наиболее близким к заявленному решению является способ восстановления эндотелиальной функции, поврежденной в результате G-радиации, с помощью раствора, содержащего фосфатидилхолиновые липосомы, описанный A.I.Soloviev, A.V.Stefanov, S.M.Tishkin, A.S.Khromov, A.V.Parshikov, I.V.Ivanova, A.M.Gurney в статье «Saline containing phosphatidylcholine liposomes possess the ability to restore endothelial function damaged resulting from G-irradiation» в Journal of physiology and pharmacology, 2002, 53, 4, 701-712, который заключается в перитонеальном введении кроликам раствора, содержащего фосфатидилхолиновые липосомы, в дозе 30 мг/кг для восстановления поврежденной эндотелиальной функции. Основным недостатком способа является ограниченная направленность фармакологического эффекта раствора, содержащего фосфатидилхолиновые липосомы, при эндотелиальной дисфункции, связанная в основном со структурообразующими и биоэффекторными свойствами фосфолипидов, способствующих репарации и восстановлению нарушенных функций поврежденных клеточных мембран на фоне оксидативного стресса. Поэтому с целью оптимизации коррекции эндотелиальной дисфункции целесообразно применение лекарственной композиции на основе фосфатидилхолина и глицирризиновой кислоты, которая является основным активным компонентом корня солодки и обладает противовоспалительным, антиоксидантным, противовирусным действием, а также оказывает позитивное влияние на систему синтеза оксида азота. Техническим результатом изобретения является способ коррекции эндотелиальной дисфункции, включающий использование препарата фосфоглив, в состав которого входит липоид С 80 в количестве 0,065 г (содержание фосфатидилхолина 73-79%) и глицират в количестве 0,035 г. Технический результат достигается тем, что на фоне моделирования эндотелиальной дисфункции в эксперименте путем внутрибрюшинного введения лабораторным крысам самцам линии Wistar в течение 7 суток блокатора синтеза NO N-нитро-L-аргинин-метилового эфира (L-NAME) в дозе 25 мг/кг проводится ее коррекция внутрижелудочным введением препарата фосфоглив в дозе 2,2 г/кг однократно в сутки, которая приводит к активизации коррекции эндотелиальной дисфункции, за счет суммирования эффектов фосфатидилхолина как универсального мембранорепарирующего, структурообразующего агента, способного восстанавливать поврежденные клеточные мембраны, и глицирризиновой кислоты, индуцирующей продукцию интерликина-12, СПОСОБ ОСУЩЕСТВЛЯЕТСЯ СЛЕДУЮЩИМ ОБРАЗОМ Опыты проводят на белых крысах самцах линии Wistar массой 200-250 г. N-нитро-L-аргинин метиловый эфир (L-NAME) вводится внутрибрюшинно в дозе 25 мг/кг/сут. На 7 день от начала эксперимента под наркозом (этаминал-натрия 50 мг/кг) вводят катетер в левую сонную артерию для регистрации показателей артериального давления (АД), болюсное введение фармакологических агентов осуществляют в правую бедренную вену. Показатели гемодинамики: систолическое артериальное давление (САД), диастолическое артериальное давление (ДАД) и частоту сердечных сокращений (ЧСС) измеряют непрерывно посредством датчика и компьютерной программы “Bioshell”. Функциональные пробы: эндотелийзависимая вазодилатация (ЭЗВ) – внутривенное введение ацетилхолина (АХ) в дозе 40 мкг/кг, эндотелий независимая вазодилатация (ЭНЗВ) – внутривенное введение нитропруссида натрия (НП) в дозе 30 мкг/кг. При статистической обработке данных рассчитывали среднее значение, величину стандартного отклонения. Различия считали достоверными при p<0,05. ПРИМЕР КОНКРЕТНОГО ВЫПОЛНЕНИЯ. Болюсное внутривенное введение АХ в течение 3-5 с приводило к резкому падению артериального давления, достигающего пика у интактных животных для систолического давления (САД) 84,3±4,4, для диастолического давления (ДАД) – 38,7±2,8 и для среднего артериального давления (СрАД) 53,9±2,7 мм рт.ст., при этом в течение первых 2-3 с развивалась резкая брадикардия до 130-150 ударов в минуту. Восстановление АД происходило в среднем за 42,2±0,8 с после нормализации сердечного ритма. ЭНЗВ также характеризовалась снижением САД до 83,0±3,7, ДАД до 42,1±4,4 и СрАД до 55,7±3,5 мм рт.ст. с последующим полным восстановлением в среднем в течение 45,1±1,0 с. Блокада NO-синтазы с помощью длительного, ежедневного, в течение 7 суток внутрибрюшинного введения L-NAME (N-нитро-L-аргинин метиловый эфир в дозе 25 мг/кг) вызывало артериальную гипертензию (САД – 190,3±6,7, ДАД – 145,0±3,9, СрАД – 160,1±4,6 мм рт.ст.) и приводила к меньшему снижению показателей АД после введения АХ (САД до 110,6±5,2, ДАД до 82,8±6,6, СрАД до 92,1±6,1 мм рт.ст.) и НП (САД до 88,7±4,7, ДАД до 50,8±4,2 и СрАД до 63,4±4,1 мм рт.ст.) по сравнению с интактными животными. Одновременное введение L-NAME и препарата фосфоглив в дозе 2,2 г/кг внутрижелудочно не приводило к снижению показателей исходных значений АД (САД – 197,8±6,8, ДАД – 142,7±4,0 мм рт.ст.) по сравнению с группой нелеченных животных (таблица 1).
Принципиальная разница в ЭЗВ и ЭНЗВ у интактных животных и животных, получавших внутрибрюшинно ингибитор NO-синтазы L-NAME, закономерно привела к необходимости введения специального показателя, характеризующего степень эндотелиальной дисфункции, являющегося отношением площади треугольника над трендом реакции восстановления АД в ответ на введение НП (эндотелийнезависимая вазодилятация) к площади треугольника над трендом реакции восстановления АД в ответ на введение АХ (эндотелийзависимая вазодилятация). Рассчитывали это отношение у каждого животного интактной группы и животных после моделирования блокады NO-синтазы и получили разницу данного показателя в 5 раз – соответственно 1,1 у интактных и 5,4 у животных, получавших L-NAME. Таким образом, для дальнейшей оценки влияния АХ и НП при ЭЗВ и ЭНЗВ использовано отношение показателей эндотелийнезависимой и эндотелийзависимой вазодилятации как показатель коррекции эндотелиальной дисфункции. Так, в группе, которая на фоне введения ингибитора NO-синтазы L-NAME получала препарат фосфоглив, это отношение соответствовало значению 2,2±0,3 (таблица 2).
Таким образом, препарат фосфоглив в дозе 2,2 г/кг предотвращает развитие эндотелиальной дисфункции при L-NAME-индуцированном дефиците оксида азота в эксперименте.
Формула изобретения
Способ коррекции эндотелиальной дисфункции, отличающийся тем, что в эксперименте лабораторным крысам самцам линии Wistar с эндотелиальной дисфункцией, на фоне ее моделирования внутрибрюшинным введением N-нитро-L-аргинин метилового эфира в дозе 25 мг/кг ежедневно, в течение 7 сут, оценивая степень развития дисфункции по отношению показателей эндотелийнезависимой и эндотелийзависимой вазодилятации, внутрижелудочно ежедневно вводят препарат фосфоглив в дозе 2,2 г/кг.
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
5, с.39-42. ESPER RJ. et al. “Endothelial dysfunction in normal and abnormal glucose metabolism”. Adv Cardiol. 2008; 45: 17-43.
-интерферона, ингибирующей протеинкиназу С, стимулирующей экспрессию iNOS, оказывая иммуномодулирующий, антиоксидантный, стимулирующий генерацию NO и повышающий его биодоступность эффекты.