Патент на изобретение №2358975

Published by on

РОССИЙСКАЯ ФЕДЕРАЦИЯ

ФЕДЕРАЛЬНАЯ СЛУЖБА
ПО ИНТЕЛЛЕКТУАЛЬНОЙ СОБСТВЕННОСТИ,
ПАТЕНТАМ И ТОВАРНЫМ ЗНАКАМ

(19)

(11)

2358975

(13)

(51) МПК

C07D487/04 (2006.01)
A61K31/519 (2006.01)
A61P3/10 (2006.01)
A61P17/14 (2006.01)
A61P25/24 (2006.01)
A61P25/28 (2006.01)
A61P29/00 (2006.01)
A61P35/00 (2006.01)
A61P37/02 (2006.01)
A61P43/00 (2006.01)

(12) ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ К ПАТЕНТУ

Статус: по данным на 30.08.2010 – действует

(21), (22) Заявка: 2006109503/04, 26.08.2004

(24) Дата начала отсчета срока действия патента:

26.08.2004

(30) Конвенционный приоритет:

26.08.2003 JP 2003-301022
30.03.2004 JP 2004-100022

(43) Дата публикации заявки: 10.10.2007

(46) Опубликовано: 20.06.2009

(56) Список документов, цитированных в отчете о
поиске:
WO 02/85909 А1, 31.10.2002. EVANS GARY B. et al. “Analogues of Human Purine Nucleoside Phosphorylase”. Journal of Medicinal Chemistry, 2003, 46 (15), 3412-3423 (English). WO 2002018371 A1, 07.03.2002. US 6458799 A1, 01.10.2002. JP 02-204414 A1, 14.08.1990. WO 95/01355 A1, 12.01.1995. JP 58-26888 А, 17.02.1983. US 2003/0114466 A1, 19.06.2003. JUKIC,LUCIJA et al. “A synthesis and transformation of alkyl 2-[2-cyano-2-(2-pyridinyl)ethenyl]amino-3-dimethylaminopropenoates. A one-pot synthesis of pyrrolo[3,2-d]pyrimidin-4-ones, Heterocycles”, 2000, Vol.53, No.4, pages 805 to 820. FARUTIN, VICTOR et al. “Structure-Activity Relationships for a Class of Inhibitors of Purine Nucleoside Phosphorylase”, Journal of Medicinal Chemistry, 1999, Vol.42, No.13, pages 2422 to 2431. LIM, MU 111 et al. “Synthesis of W9-Deazaguanosine and Other New Pyrrolo [3,2-d]pyrimidine C-Nucleosides”, Journal of Organic Chemistry, 1983, Vol.48, No.6, pages 780 to 788. LEWANDOWICZ, ANDRZEJ et al. “Achieving the Ultimate Physiological Goal in Transition State Analogue Inhibitors for Purine Nucleoside Phosphorylase”, Journal of Biological Chemistry, 2003, Vol.278, No.34, pages 31465 to 31468. LEWANDOWICZ, Andrzej et al. “Over-the-Barrier Transition State Analogues and Crystal Structure with Mycobacterium tuberculosis Purine Nucleoside Phosphorylase”, Biochemistry, 2003, Vol.42, No.20, pages 6057 to 6066. SHIH, HSIENCHENG et al. “Facile Synthesis of 9-substituted 9-Deazapurines as Potential Purine Nucleoside Phosphorylase Inhibitors”, Chemical & Pharmaceutical Bulletin, 2002, Vol.50, No.3, pages 364 to 367. CHUN, BYOUNNG K. et al. “Stereocontrolled Syntheses of Carbocyclic C-Nucleosides and Related Compounds”, Journal of Organic Chemistry, 2001, Vol.66, No.14, pages 4852 to 4858. ANDRICOPULO, ADRIANO D. et al. “Structure-Activity Relationships for a Collection of Structurally Diverse Inhibitors of Purine Nucleoside Phosphorylase”, Chemical & Pharmaceutical Bulletin, 2001, Vol.49, No.1, pages 10 to 17. FURNEAUX, RICHARD H. et al. “Improved Syntheses of 3H, 5H-Pyrrolo[3,2-d]pyrimidines”, Journal of Organic Chemistry, 1999, Vol.64, No.22, pages 8411 to 8412. JP 10-506126 A, 16.06.1998. JP 07-507062 A, 1995. JP 2001-519437 A, 23.10.01. RU 95106462 A1, 27.11.1997.

(85) Дата перевода заявки PCT на национальную фазу:

27.03.2006

(86) Заявка PCT:

JP 2004/012692 20040826

(87) Публикация PCT:

WO 2005/019219 20050303

Адрес для переписки:

103735, Москва, ул. Ильинка, 5/2, ООО “Союзпатент”, пат.пов. А.П.Агурееву

(72) Автор(ы):

ЦУЦУМИ Такахару (JP),
СУГИУРА Сатоси (JP),
КОГА Масахиро (JP),
МАЦУМОТО Ёсиюки (JP),
ИСИИ Тосихиро (JP),
НАКАНО Акира (JP),
УНОКИ Ген (JP),
САКАИ Юри (JP),
ТАКАРАДА Рейко (JP),
ОГАВА Хироко (JP)

(73) Патентообладатель(и):

ТЕЙДЗИН ФАРМА ЛИМИТЕД (JP)

(54) ПИРРОЛОПИРИМИДИНОНОВЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ

(57) Реферат:

Изобретение относится к новым пирролопиримидиноновым производным формулы (I) и их фармацевтически приемлемым солям, обладающим свойствами ингибитора GSK-3, а также к промежуточным соединениям формулы (Ic). Соединения формулы (I) могут найти применение при лечении таких заболеваний, как диабет, нейродегенеративных заболеваний и других. В соединениях формулы (I) и формулы (Ic)

A¹ представляет собой -(СН₂)₂– или -(СН₂)₃-; А представляет простую связь или представляет группу, которая соединяет A¹ с G¹ в форме A¹-C(=O)-G¹, A¹-(C=O)-O-G¹,

A¹-(C=O)-NR¹⁰¹-G¹, A¹-O-(C=O)-G¹, A¹-NR¹⁰⁴-G¹,

A¹-NR¹⁰⁵-(C=O)-G¹, A¹-NR¹⁰⁶-S(=O)₂-G^I, A¹-NR¹⁰⁷-(C=O)-O-G¹ или A¹-NR¹⁰⁸-(C=O)-NR¹⁰⁹-G¹; G¹ представляет простую связь или представляет двухвалентную группу, которую можно получить удалением двух атомов водорода от любого одного алициклического углеводорода с 3-6 атомами углерода, фенилена, моноциклического или дициклического ароматического гетероциклического соединения с 2-9 атомами углерода, имеющего 1-2 гетероатома в кольце, выбранные из O или N, или моноциклического гетероциклического соединения с 2-6 атомами углерода, имеющего 1-2 гетероатома в кольце, выбранные из O или N; A³ представляет простую связь или представляет двухвалентную ациклическую алифатическую углеводородную группу с 1-3 атомами углерода, которая соединяет G¹ с A⁴ у того же или другого атома углерода; A⁴ представляет простую связь или представляет группу, которая соединяет A³ с G² в форме A³-C(=O)-G², A³-C(=O)-O-G², A³-C(=O)-NR¹²¹-G², A³-O-G², A³-NR¹²⁴-G², A³-NR¹²⁵-C(=O)G²или A³-S-G². Значения других радикалов указаны в формуле изобретения. 4 н. и 39 з.п. ф-лы, 3 табл.

Текст описания приведен в факсимильном виде.

Формула изобретения

1. Соединение, представленное формулой (I)

где А¹ представляет собой -(СН₂)₂– или -(СН₂)³-;
А представляет простую связь или представляет группу, которая соединяет А¹ с G¹ в форме A¹-C(=O)-G¹, A¹-(C=O)-O-G¹, A¹-(C=O)-NR¹⁰¹-G¹, A¹-O-(C=O)-G¹, А^1-NR¹⁰⁴-G¹, A¹-NR¹⁰⁵-(C=O)-G¹, A¹-NR¹⁰⁶-S(=O)₂-G¹, A¹-NR¹⁰⁷-(C=O)-O-G¹ или A¹-NR¹⁰⁸-(C=O)-NR¹⁰⁹-G¹;
G¹ представляет простую связь или представляет двухвалентную группу, которую можно получить удалением двух атомов водорода от любого одного алициклического углеводорода с 3-6 атомами углерода, фенилена, моноциклического или дициклического ароматического гетероциклического соединения с 2-9 атомами углерода, имеющего 1-2 гетероатома в кольце, выбранные из O или N, или моноциклического гетероциклического соединения с 2-6 атомами углерода, имеющего 1 -2 гетероатома в кольце, выбранные из O или N;
A³ представляет простую связь или представляет двухвалентную ациклическую алифатическую углеводородную группу с 1-3 атомами углерода, которая соединяет G¹ с A⁴ у того же или другого атома углерода;
A⁴представляет простую связь или представляет группу, которая соединяет А³ с G² в форме A³-C(=O)-G², A³-C(=O)-O-G², A³-C(=O)-NR¹²¹-G², A³-O-G², A³-NR¹²⁴-G², A³-NR¹²⁵-C(=O)G²или A³-S-G²;
G² представляет собой атом водорода, ациклическую алифатическую углеводородную группу с 1-6 атомами углерода, алициклическую углеводородную группу с 3-10 атомами углерода, необязательно замещенную 1-3 заместителями, выбранными из группы, состоящей из атома фтора, атома хлора, метила, метоксигруппы и трифторметильной группы, фенил, необязательно замещенный 1-3 заместителями, выбранными из группы, состоящей из атома фтора, атома хлора, метильной группы, метоксигруппы и трифторметильной группы, моноциклическую или дициклическую ароматическую гетероциклическую группу с 3-9 атомами углерода и имеющую 1-2 гетероатома, которые выбраны из O, N или S, необязательно замещенную хлором или цианогруппой, или моноциклическую гетероциклическую группу с 2-9 атомами углерода, имеющую 1-2 гетероатома азота в кольце;
A⁵ представляет простую связь;
R² представляет собой атом водорода, атом фтора, атом хлора, атом брома, атом иода, ациклическую алифатическую углеводородную группу с 1-10 атомами углерода, алициклическую углеводородную группу с 3-8 атомами углерода, ароматическую углеводородную группу с 6-14 атомами углерода, необязательно замещенную 1-2 заместителями, выбранными из группы, состоящей из атома хлора, метоксигруппы, гидроксигруппы, гидроксиметильной группы, карбоксигруппы и метилсульфониламиногруппы, моноциклическую или дициклическую ароматическую гетероциклическую группу с 3-4 атомами углерода, имеющую 1-3 гетероатома, которые выбраны из O, N или S, необязательно замещенную атомом хлора или метильной группой, или моноциклическую гетероциклическую группу с 4-5 атомами углерода, имеющую 1-2 гетероатома в кольце, которые выбраны из O или N;
A⁶ представляет простую связь;
R³ представляет ароматическую углеводородную группу с 6-14 атомами углерода, моноциклическую или дициклическую ароматическую гетероциклическую группу с 3-9 атомами углерода, имеющую 1-3 гетероатома, которые выбраны из O, N или S, необязательно замещенную метилом, этилом или атомом фтора, или моноциклическую гетероциклическую группу с 2-9 атомами углерода, имеющую 1-2 гетероатома в кольце, которые выбраны из O, N или S;
R¹⁰¹, R¹⁰⁴, R¹⁰⁹, R¹²¹, R¹²⁴, R¹²⁵ представляют собой, каждый независимо, атом водорода или алифатическую углеводородную группу с 1-4 атомами углерода;
при условии, что когда как A¹, так и A³представляют ациклические алифатические углеводородные группы, тогда, по меньшей мере, любой один из A² или G¹является простой связью, и при условии, что когда A² и A⁴ не являются простой связью, они не являются одинаковыми;
или его фармацевтически приемлемые соли.

2. Соединение по п.1, где А² представляет собой элемент иной, чем простая связь, или его фармацевтически приемлемая соль.

3. Соединение по п.1, где А² представляет -C(=O)-, -C(=O)-O-, -C(=O)-NH-, -C(=O)-NMe-, -NH-, -NH-C(=O)-, -NH-C(=O)-O-, -NH-C(=O)-NH- или -NH-C(=O)-NMe-, или его фармацевтически приемлемая соль.

4. Соединение по п.1, где А² представляет -C(=O)-NH-, -NH-, -NH-C(=O)-, -NH-C(=O)-O- или -NH-C(=O)-NH-, или его фармацевтически приемлемая соль.

5. Соединение по п.3, где сочетание G¹, А³, А⁴ и G² представляет собой любое из сочетаний, указанных в таблице ниже, или его фармацевтически приемлемая соль.

Сочетание	G¹	А³	А⁴	G²
1	Элемент иной, чем простая связь	Простая связь	Простая связь	Атом водорода
2	Простая связь	Элемент иной, чем простая связь	Простая связь	Атом водорода
3	Элемент иной, чем простая связь	Простая связь	Простая связь	Группа иная, чем атом водорода
4	Простая связь	Элемент иной, чем простая связь	Простая связь	Группа иная, чем атом водорода
5	Элемент иной, чем простая связь	Простая связь	Элемент иной, чем простая связь	Группа иная, чем атом водорода
6	Простая связь	Элемент иной, чем простая связь	Элемент иной, чем простая связь	Группа иная, чем атом водорода
7	Элемент иной, чем простая связь	Элемент иной, чем простая связь	Простая связь	Группа иная, чем атом водорода
8	Элемент иной, чем простая связь	Элемент иной, чем простая связь	Элемент иной, чем простая связь	Группа иная, чем атом водорода
9	Элемент иной, чем простая связь	Элемент иной, чем простая связь	Элемент иной, чем простая связь	Атом водорода
10	Простая связь	Простая связь	Простая связь	Атом водорода

6. Соединение по п.3, где G¹ представляет элемент иной, чем простая связь, А³ и А⁴представляют простые связи, и G² представляет атом водорода, или его фармацевтически приемлемая соль.

7. Соединение по п.3, где G¹ и А⁴ представляют простые связи, А³ представляет элемент иной, чем простая связь, и G² представляет атом водорода, или его фармацевтически приемлемая соль.

8. Соединение по п.3, где G¹ представляет элемент иной, чем простая связь, А³ и А⁴ представляют простые связи, и G² представляет группу иную, чем атом водорода, или его фармацевтически приемлемая соль.

9. Соединение по п.3, где G¹ и А⁴ представляют простые связи, А³ представляет элемент иной, чем простая связь, и G² представляет группу иную, чем атом водорода, или его фармацевтически приемлемая соль.

10. Соединение по п.9, где А³ представляет алкиленовую группу с 1-3-атомами углерода, или его фармацевтически приемлемая соль.

11. Соединение по п.3, где G¹ и А⁴ представляют элементы иные, чем простая связь, А³ представляет простую связь, и G² представляет группу иную, чем атом водорода, или его фармацевтически приемлемая соль.

12. Соединение по п.11, где А⁴, представляет -C(=O)-, -C(=O)-NH-, -O- или его фармацевтически приемлемая соль.

13. Соединение по п.3, где G¹ представляет простую связь, А³ и А⁴ представляют элементы иные, чем простая связь, и G² представляет группу иную, чем атом водорода, или его фармацевтически приемлемая соль.

14. Соединение по п.3, где G¹ и А³ представляют элементы иные, чем простая связь, А⁴ представляет простую связь, и G² представляет группу иную, чем атом водорода, или его фармацевтически приемлемая соль.

15. Соединение по п.14, где А³ представляет алкиленовую группу с 1-3-атомами углерода, или его фармацевтически приемлемая соль.

16. Соединение по п.3, где G¹, А³ и А⁴ представляют элементы иные, чем простая связь, и G² представляет атом водорода, или его фармацевтически приемлемая соль.

17. Соединение по п.3, где G¹, А³ и А⁴ представляют простые связи, и G² представляет атом водорода, или его фармацевтически приемлемая соль.

18. Соединение по п.1, где А² представляет -NH-C(=O)- или -NH-C(=O)-NH-, G¹ представляет простую связь, и А³представляет двухвалентную ациклическую алифатическую углеводородную группу с 1-10 атомами углерода, или его фармацевтически приемлемая соль.

19. Соединение по п.1, где А² представляет -NH-C(=O)-, -NH-C(=O)-NH-, -NH- или -C(=O)-NH-, и G¹ представляет элемент иной, чем простая связь, или его фармацевтически приемлемая соль.

20. Соединение по п.1, где А² представляет простую связь, и G¹ представляет моноциклическую или дициклическую ароматическую гетероциклическую группу с 2-9 атомами углерода, имеющую 1-2 гетероатома азота в кольце, или моноциклическую гетероциклическую группу с 2-6 атомами углерода, имеющую 1-2 гетероатома в кольце, которые выбраны из О или N, при условии, что когда гетероциклическая группа G¹ представляет собой 5- или 6-членный одноядерный цикл, тогда часть A³-G² представляет группы иные, чем атом водорода, или его фармацевтически приемлемая соль.

21. Соединение по п.3, где G¹ представляет алициклическую углеводородную группу с 3-6 атомами углерода, моноциклическую или дициклическую ароматическую гетероциклическую группу с 2-9 атомами углерода, имеющую 1-2 гетероатома азота в кольце, или моноциклическую гетероциклическую группу с 2-6 атомами углерода, имеющую 1-2 гетероатома в кольце, которые выбраны из О или N,
при условии, что когда ароматическая углеводородная группа G¹ представляет собой фенильную группу, или гетероциклическая группа G¹ представляет собой 5- или 6-членный одноядерный цикл, тогда часть A³-G² представляет группы иные, чем атом водорода, или его фармацевтически приемлемая соль.

22. Соединение по п.3, где G¹ и А⁴ представляют простые связи, А³ представляет двухвалентную ациклическую алифатическую углеводородную группу с 1-3 атомами углерода, и G² представляет алициклическую углеводородную группу с 5-10 атомами углерода, моноциклическую или дициклическую ароматическую гетероциклическую группу с 2-9 атомами углерода, имеющую 1-2 гетероатома, которые выбраны из О или N или моноциклическую гетероциклическую группу с 2-6 атомами углерода, имеющую 1-2 гетероатома в кольце, которые выбраны из О или N, или его фармацевтически приемлемая соль.

23. Соединение по п.3, где G¹ представляет простую связь, А³ представляет ациклическую алифатическую углеводородную группу с 1-3 атомами углерода, и А⁴ представляет -C(=O)-, -C(=O)-NR¹²¹-, -S-, или его фармацевтически приемлемая соль.

24. Соединение по п.1, где А⁵ представляет простую связь, или его фармацевтически приемлемая соль.

25. Соединение по п.24, где R² представляет ациклическую алифатическую углеводородную группу с 1-10 атомами углерода, алициклическую углеводородную группу с 3-8 атомами углерода, ароматическую углеводородную группу с 6-14 атомами углерода, необязательно замещенную 1-2 заместителями, выбранными из группы, состоящей из атома хлора, метоксигруппы, гидроксигруппы, гидроксиметильной группы, карбоксигруппы и метилсульфониламиногруппы, моноциклическую или дициклическую ароматическую гетероциклическую группу с 3-4 атомами углерода, имеющую 1-3 гетероатома, которые выбраны из О, N или S, или моноциклическую гетероциклическую группу с 4-5 атомами углерода, имеющую 1-2 гетероатома в кольце, которые выбраны из О или N, или его фармацевтически приемлемая соль.

26. Соединение по п.24, где R² представляет атом фтора, атом хлора, атом брома, атом иода, ациклическую алифатическую углеводородную группу с 1-10 атомами углерода, алициклическую углеводородную группу с 3-8 атомами углерода, фенильную группу, моноциклическую или дициклическую ароматическую гетероциклическую группу с 3-4 атомами углерода, имеющую 1-3 гетероатома, которые выбраны из О, N или S, или моноциклическую гетероциклическую группу с 4-5 атомами углерода, имеющую 1-2 гетероатома в кольце, которые выбраны из О или N, или его фармацевтически приемлемая соль.

27. Соединение по п.24, где R² представляет циклопропильную группу, циклобутильную группу, циклопропилметильную группу, метальную группу, этильную группу, винильную группу, изопропильную группу или 2-метил-1-пропенильную группу, или его фармацевтически приемлемая соль.

28. Соединение по п.24, где R² представляет тиенильную группу, пиридильную группу, фурильную группу, пирролильную группу, пиразолильную группу или фенильную группу, или его фармацевтически приемлемая соль.

29. Соединение по п.1, где R³ представляет тиенильную группу, пиридильную группу, фурильную группу, пирролильную группу, пиразолильную группу или фенильную группу, или его фармацевтически приемлемая соль.

30. Соединение по п.1, где R³ представляет пиридильную группу или 1-оксипиридильную группу, пиразолильную группу или N-метилпиразолильную группу, или его фармацевтически приемлемая соль.

31. Соединение по п.27, где А⁶ представляет простую связь, и R³представляет пиридильную группу или 1-оксипиридильную группу, пиразолильную группу или N-метилпиразолильную группу, или его фармацевтически приемлемая соль.

32. Соединение по п.28, где А⁶ представляет простую связь, и R³ представляет пиридильную группу или 1-оксипиридильную группу, пиразолильную группу или N-метилпиразолильную группу, или его фармацевтически приемлемая соль.

33. Соединение по любому из пп.21-26, где А⁵ представляет простую связь, или его фармацевтически приемлемая соль.

34. Соединение по п.33, где R² представляет ациклическую алифатическую углеводородную группу с 1-10 атомами углерода, алициклическую углеводородную группу с 3-8 атомами углерода, ароматическую углеводородную группу с 6-14 атомами углерода, замещенную 1-2 заместителями, выбранными из группы, состоящей из атома хлора, метоксигруппы, гидроксигруппы, гидроксиметильной группы, карбоксигруппы и метилсульфониламиногруппы, моноциклическую или дициклическую ароматическую гетероциклическую группу с 3-4 атомами углерода, имеющую 1-3 гетероатома, которые выбраны из О, N или S, или моноциклическую гетероциклическую группу с 4-5 атомами углерода, имеющую 1-2 гетероатома в кольце, которые выбраны из О или N, и R³ представляет ароматическую углеводородную группу с 6-14 атомами углерода, моноциклическую или дициклическую ароматическую гетероциклическую группу с 3-9 атомами углерода, имеющую 1-3 гетероатома, которые выбраны из О, N или S, или моноциклическую гетероциклическую группу с 2-9 атомами углерода, имеющую 1-2 гетероатома в кольце, которые выбраны из О, N или S, или его фармацевтически приемлемая соль.

35. Соединение по п.33, где R² представляет ациклическую алифатическую углеводородную группу с 1-10 атомами углерода, алициклическую углеводородную группу с 3-8 атомами углерода, фенильную группу, моноциклическую или дициклическую ароматическую гетероциклическую группу с 3-4 атомами углерода, имеющую 1-3 гетероатома, которые выбраны из О, N, или S, или моноциклическую гетероциклическую группу с 4-5 атомами углерода, имеющую 1-2 гетероатома в кольце, которые выбраны из О или N и R³ представляет тиенильную группу, пиридильную группу, фурильную группу, пирролильную группу, пиразолильную группу или фенильную группу, или его фармацевтически приемлемая соль.

36. Соединение по п.35, где R² представляет циклопропильную группу, метальную группу, этильную группу, винильную группу, изопропильную группу, изобутильную группу или 2-метил-1-пропенильную группу, и R³ представляет пиридильную группу или 1-оксипиридильную группу, пиразолильную группу или N-метилпиразолильную группу, или его фармацевтически приемлемая соль.

37. Соединение по п.33, где R представляет тиенильную группу, пиридильную группу, фурильную группу, пирролильную группу, пиразолильную группу или фенильную группу, и R³ представляет пиридильную группу или 1-оксипиридильную группу, пиразолильную группу или N-метилпиразолильную группу, или его фармацевтически приемлемая соль.

38. Фармацевтическая композиция, обладающая свойствами ингибитора GSK-3, содержащая соединение по любому из пп.1-37 или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемый носитель.

39. Соединение по любому из пп.1-37 или его фармацевтически приемлемая соль, в качестве ингибитора GSK-3.

40. Средство для лечения или предупреждения заболевания, опосредуемого GSK-3, содержащее соединение по любому из пп.1-37 или его фармацевтически приемлемую соль.

41. Соединение, представленное формулой (1с)

где A¹, A², A³, A⁴, A⁵, A⁶, G¹, G², R², R³ имеют значения, указанные в случае формулы (I), и Q представляет ацильную группу с 2-10 атомами углерода, алкоксиметильную группу с 2-10 атомами углерода или бензильную группу.

РИСУНКИ

Categories: BD_2358000-2358999