Патент на изобретение №2358727
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
(54) СТАБИЛИЗИРОВАННЫЙ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЙ ПРЕПАРАТ, ВКЛЮЧАЮЩИЙ АМОРФНОЕ АКТИВНОЕ ВЕЩЕСТВО
(57) Реферат:
Изобретение относится к фармацевтической технологии. Фармацевтический препарат для лечения гиперхолестеринемии и гиперлипемии включает аморфное активное вещество, находящееся в атмосфере инертного газа. Способ стабилизации фармацевтического препарата, включающего фармацевтический состав с аморфным активным веществом, процесс стабилизации фармацевтического состава, включающего аморфное активное вещество, и способ стабилизации аморфного активного вещества. Аморфное активное вещество может представлять собой аморфный аторвастатин кальция. 5 н. и 20 з.п. ф-лы, 4 табл.
Настоящее изобретение относится к фармацевтической технологии, в частности к фармацевтическим препаратам, включающим аморфное активное вещество, например аморфный аторвастатин кальция, предпочтительно применяемое при лечении гиперхолистеринемии и гиперлипемии. Изобретение позволяет технологически простым способом приготовить стабильный фармацевтический препарат, включающий аморфные активные вещества, которые, как известно, нестабильны в кислой среде и чувствительны к нагреванию, свету, влаге и низким значениям рН. Аторвастатин кальция, (кислая кальциевая соль ((R-(R*,R*))-2(4-фторфенил)- Способы приготовления аторвастатина кальция и ключевые промежуточные соединения этого способа описаны в патентах США Аторвастатин кальция может существовать в аморфной форме или в различных кристаллических формах, которые описаны в международных заявках WO 97/3958; WO 97/3959; WO 01/36384; WO 02/41834; WO 02/43732; WO 02/51804; и WO 02/57229. Способ приготовления аморфного аторвастатина кальция описан в международных заявках WO 00/71116; WO 01/28999; WO 01/42209; WO 02/57228; и WO 02/59087. Хорошо известно, что находящееся в аморфной форме активное вещество лучше растворимо и растворяется быстрее, чем находящееся в кристаллической форме. Преимущество аморфной формы по сравнению с кристаллической особенно очевидно в случае плохо растворимых веществ, таких как аторвастатин кальция, так как в этом случае выше биодоступность активного вещества. Как известно из патентной и специальной литературы, аторвастатин кальция является нестабильным веществом, которое чувствительно к нагреванию, влажности, свету и низким значениям рН, при которых аторвастатин кальция из формы карбоновой кислоты переходит в форму лактона (US 5686104; Hurley, T.R. et al., Tetrahedron (1993), 49, cc.1979-1984). До сих пор проблему нестабильности аторвастатина кальция решали путем добавления к фармацевтическому препарату наполнителей для стабилизации аторвастатина кальция, в особенности, учитывая возможность перехода в форму лактона, путем добавления к фармацевтической композиции щелочных или буферных агентов (WO 00/35425; WO 94/16603). Известна процедура стабилизации активного вещества, при которой на финальной стадии синтеза добавляют щелочное соединение или буферный раствор для того, чтобы получить щелочное стабилизированное соединение, как это описано в международной заявке WO 01/93860. Использование фармацевтического препарата, включающего аморфный аторвастатин кальция как активное вещество, обладает преимуществом перед фармацевтическим препаратом, включающим кристаллическое вещество, так как аморфное вещество лучше и быстрее растворяется, что является важным фактором биодоступности активного вещества в организме. Хорошо известно, что стабильность активного вещества зависит от полиморфной формы, в которой оно существует, и что аморфная форма менее стабильна чем кристаллическая, что указывает на то, что аморфная форма по сравнению с кристаллической еще более чувствительна к нагреванию, свету, влаге и низким значениям рН. Все эти факторы очень важны для стабильности фармацевтического препарата, включающего аморфное вещество. Примеси, возникающие при разложении активного вещества, снижают терапевтический эффект активного вещества и оказывают нежелательный эффект, дополнительно отягощая организм ненужными продуктами разложения. До настоящего момента не было описано приемлемой и пригодной для использования фармацевтической композиции, содержащей аморфный аторвастатин кальция. Поэтому по-прежнему существует необходимость в стабильной фармацевтической композиции, содержащей аторвастатин кальция. Настоящее изобретение относится к фармацевтическому препарату, включающему аморфный аторвастатин кальция, обладающему высокой биодоступностью и полученному простым и экономически приемлемым способом, а также к способу стабилизации фармацевтического препарата и применению этого препарата для получения лекарственного средства для лечения гиперхолистеринемии и гиперлипемии. Эти объекты изобретения охарактеризованы в независимых пунктах формулы изобретения. Предпочтительные варианты осуществления изобретения определены в зависимых пунктах формулы изобретения. В предпочтительном варианте фармацевтический препарат представляет собой фармацевтический состав с аморфным активным веществом, находящимся в атмосфере инертного газа, причем состав предпочтительно находится в практически непроницаемой для газообмена оболочке, в которой может содержаться инертный газ. Состав может находиться в непроницаемой для газообмена упаковке, предпочтительно выбранной из перечисленных ниже вариантов: блистер Al/Al; слоистый блистер из A1-полихлоро-3-фторэтилен гомополимера/ПВХ; или флакон. Инертный газ предпочтительно представляет собой азот или аргон. В препарате согласно изобретению фармацевтический состав приготавливают в форме таблеток, фармацевтических рецептур для орального приема, капсул, пилюль или гранул. Аморфным активным веществом предпочтительно является аторвастатин кальция. В предпочтительном варианте осуществления предложенного способа упаковки фармацевтического состава с аморфным активным веществом упаковка в непроницаемую для газообмена упаковку или оболочку происходит в описанной выше атмосфере инертного газа. В предпочтительном варианте осуществления предложенных способов стабилизации активного аморфного вещества фармацевтический состав, включающий активное аморфное вещество и фармацевтически приемлемые наполнители, предпочтительно хранят в атмосфере инертного газа в описанных выше упаковке или оболочке, причем непроницаемая для газообмена упаковка может представлять собой непроницаемый для газообмена пластиковый пакет. Авторами изобретения было обнаружено, что стабильность аморфного аторвастатина кальция зависит от содержания в окружающей среде кислорода. Существует линейная зависимость между количеством продуктов разложения и содержанием кислорода в среде. Если в заданных температурных условиях половину кислорода в окружающей атмосфере заменить инертным газом, увеличение количества продуктов распада за определенный промежуток времени снижается наполовину. Если аморфный аторвастатин кальция сохранять при определенной температуре в атмосфере с минимальным содержанием кислорода, по прошествии заданного периода времени количество продуктов распада будет меньше или равно их количеству при хранении кристаллического аторвастатина кальция в воздушной среде. В соответствии с одним из вариантов осуществления изобретения, приготавливают стабильный фармацевтический препарат, включающий аморфное вещество в качестве активного вещества, которое, как известно из литературы, менее стабильно, чем кристаллическая форма, например аморфный аторвастатин кальция. В этом варианте осуществления изобретения фармацевтический состав упакован в непроницаемую для газообмена упаковку или оболочку в атмосфере инертного газа, включающего активное вещество. Способ повышения стабильности фармацевтического препарата включает в себя сохранение аморфного аторвастатина кальция в атмосфере инертного газа во время процедуры упаковки фармацевтического препарата в непроницаемую для газообмена упаковку или оболочку, например такие, как блистер Al/Al, слоистый блистер из Al/полихлоро-3-фторэтилен гомополимера/ПВХ или флаконы. Способ, представленный в настоящем изобретении, обладает преимуществом перед ранее известными способами увеличения стабильности аморфного активного вещества, так как этот способ является технологически простым и экономически выгодным. Стабилизированный фармацевтический препарат согласно изобретению, включающий, например, аморфный аторвастатин кальция, не отягощает организм дополнительными соединениями. Дополнительное преимущество представленного в настоящем изобретении способа стабилизации фармацевтического продукта заключается в том, что приобретенная стабильность фармацевтического препарата выше, чем у препаратов, включающих кристаллический аторвастатин кальция. Предложенный в настоящем изобретении фармацевтический препарат представляет собой фармацевтический состав, включающий, например, аморфный аторвастатин кальция в качестве активного вещества, а также фармацевтически приемлемые наполнители. Фармацевтический состав может находиться в любой форме, подходящей для хранения в непроницаемой для газообмена упаковке, например в форме таблеток, фармацевтических рецептур для орального приема, капсул, пилюль, или гранул и т.д. Для создания атмосферы инертного газа при процедуре упаковки предпочтительно используется азот или аргон, особенно предпочтительно используется азот. Представленный в изобретении стабильный фармацевтический продукт может быть использован при лечении гиперхолестеринемии и гиперлипемии. Еще одна задача, на решение которой направлено настоящее изобретение, состоит в том, чтобы обеспечить способ приготовления стабильного фармацевтического препарата, включающего аторвастатин кальция в качестве активного вещества, а также фармацевтически приемлемые наполнители. Эта задача решена путем хранения фармацевтического состава в инертной атмосфере, благодаря чему достигается стабильность, которая равна или превышает стабильность фармацевтического состава, включающего кристаллическое активное вещество. Способ увеличения стабильности фармацевтического состава, включающего аморфный аторвастатин кальция, путем хранения фармацевтическогг состава в инертной атмосфере обладает преимуществом по сравнению с ранее известными способами увеличения стабильности аморфного активного вещества, так как этот способ является технологически простым и экономически выгодным. Стабилизированный фармацевтический препарат согласно изобретению, содержащий, например, аморфный аторвастатин кальция, не отягощает организм дополнительными соединениями. Фраза Анализируя количество продуктов распада в фармацевтическом составе, включающем аморфный аторвастатин кальция, авторы изобретения обнаружили, что количество продуктов распада в аморфном веществе сильно возрастает при хранении на воздухе. Авторы также обнаружили, что стабильность фармацевтического состава значительно улучшается, если фармацевтический состав хранится в атмосфере с минимальным содержанием кислорода. Если фармацевтический состав, включающий аморфный аторвастатин кальция, хранится при заданной температуре в атмосфере с минимальным содержанием кислорода, по прошествии определенного периода времени количество продуктов распада меньше или равно их количеству при хранении кристаллического аторвастатина кальция в воздушной атмосфере. Предложенный в настоящем изобретении фармацевтический состав предпочтительно содержит аморфный аторвастатин кальция в качестве активного вещества и фармацевтически приемлемые наполнители. Фармацевтический состав может находиться в любой используемой в фармацевтической промышленности форме, например в форме таблеток, фармацевтических составов для орального приема, капсул, пилюль, гранул и т.д. Для сохранения инертной атмосферы можно использовать азот или аргон, причем особенно предпочтителен азот. Фармацевтический состав можно сохранять в инертной атмосфере в блистере Al/Al, слоистом блистере из Al/полихлоро-3-фторэтилен гомополимер/ПВХ или во флаконах. Представленный в настоящем изобретении фармацевтический состав рецептуры предпочтительно применяется при лечении гиперхолистеринемии и гиперлипемии. Еще одна задача, на решение которой направлено настоящее изобретение, состоит в улучшении стабильности активного вещества, аморфного аторвастатина кальция. Эта задача решена путем сохранения активного вещества в инертной атмосфере, что можно считать чрезвычайно простым решением как с технологической, так и с экономической точки зрения. Стабильность аморфного активного вещества, сохраняемого таким образом, эквивалентна стабильности кристаллического аторвастатина кальция. Активное вещество сохраняется в практически непроницаемой для газообмена упаковке или оболочке, такой, как, например, металлические емкости, стеклянные емкости, газопроницаемые пластиковые пакеты или контейнеры. В качестве инертного газа для сохранения инертной атмосферы можно использовать азот или аргон, особенно предпочтителен азот. Аморфное активное вещество согласно изобретению можно использовать при производстве лекарственных средств для лечения гиперхолистеринемии и гиперлипемии. Представленные ниже примеры иллюстрируют настоящее изобретение, но никоим образом не ограничивают его объем. Пример 1 Образцы, в каждом из которых содержалось по 100 мг кристаллического и аморфного аторвастатина кальция, были перенесены в 10-мл флаконы, запечатанные резиновой пробкой, в атмосфере с различным содержанием кислорода в составе воздуха. В качестве инертного газа использовали азот с чистотой в 99 об.%. Образцы хранили при температуре 80°С в течение 6 дней и затем определяли количество примесей с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии. Содержание кислорода в флаконах было определено с помощью газовой хроматографии с масс-спектрометрическим детектором (GC/MS). Продукты распада были определены с помощью газового хроматографа модели HP 1100 производства Agilent Technologies (Waldbronn, Германия). Хроматограммы были зарегистрированы с помощью UV-детектора на частоте 250 нм. Использовали колонку Chromolit Performance RP-18e 10×4,6 мм (Merck, Darmstadt, Германия) с градиентом мобильной фазы А: 20 мМ ацетат аммония рН 4,0, 5 об.% тетрагидрофуран, 25 об.% ацетонитрил и градиентом мобильной фазы Б: 20 мМ ацетат аммония рН 4,0, 5 об.% тетрагидрофуран и 70 об.% ацетонитрил. Состав мобильной фазы был установлен с начала анализа и до момента времени, равного 2 мин, как 25% мобильной фазы А (75% мобильной фазы Б), с момента времени, равного 2 минутам, до момента времени, равного 4,7 мин, состав мобильной фазы линейно изменялся до 100% мобильной фазы Б и сохранялся таким до окончания анализа, соответствующего моменту времени, равному 5,5 мин. Скорость потока мобильной фазы составляла 7 мл/мин. В описанных выше условиях время удерживания аторвастатина кальция составил приблизительно 1,4 мин. Пробы аторвастатина кальция растворяли в растворителе, представляющем собой 200 мМ Tris pH 7, 40 об.% ацетонитрила, в концентрации 0,5 мг/мл. Ниже описан аналитический метод определения количества кислорода во флаконах и блистерах. Анализ был выполнен на газовом хроматографе Varian (Walnut Creek, Германия) модели Varian 3400 и масс-спектрометрическом детекторе Finnigan (San Jose, США) модели SSQ 700. Была использована капиллярная колонка PLOT Coating Molsieve 5A длиной 25 м с внутренним диаметром 0,32 мм (Variana). Температура колонки составляла 50°С, температура инжектора 150°С, температура соединения в масс-спектрометрическом детекторе составляла 150°С. Скорость потока составляла 2 мл гелия в минуту. Был установлен раздельный режим закачивания с отношением 1:100. Масс-спектрометрический детектор действовал путем ионизации электронами с энергией 70 эВ с диапазоном от 20 до 60 единиц массы в течение 0,3 секунды. Флаконы и блистеры были помещены в камеру с атмосферой аргона. Пробы газа объемом 50 мкл отбирали методом инъекции газа и немедленно анализировали. Атмосфера аргона позволяла предотвратить загрязнение проб кислородом во время отбора. С помощью газового детектора был обнаружен сигнал молекулярного иона кислорода 32 m/z с задержкой примерно 1,9 мин и сигналом молекулярного иона азота 28 m/z с задержкой примерно 3,1 мин. В результате было рассчитано содержание кислорода по отношению к общему количеству кислорода и азота.
Результаты анализа количества продуктов распада в кристаллическом и аморфном аторвастатине кальция при различном содержании кислорода в атмосфере показали, что при минимальном содержании кислорода количество продуктов распада одинаково в обоих активных веществах, что говорит о том, что стабильность аморфного аторвастатина кальция в инертной атмосфере равна стабильности кристаллического аторвастатина кальция. Измерения также показали, что процедура хранения аморфного аторвастатина кальция в инертной атмосфере улучшает стабильность аморфного вещества, но никак не влияет на стабильность кристаллического аторвастатина кальция. Пример 2 Таблетки, содержащие 10 мг аморфного аторвастатина кальция, который не был предварительно стабилизирован хранением в инертной атмосфере, а также фармацевтически приемлемые наполнители (микрокристаллическую целлюлозу, моногидрат лактозы, карбоксиметилцеллюлозу с поперечными связями, полисорбат 80, гидроксипропилцеллюлозу, оксид магния) хранили в 10 мл стеклянных флаконах, запечатанных резиновыми пробками, в нормальной (воздушной) атмосфере, и в атмосфере с различным содержанием кислорода, который был замещен инертным газом. В качестве инертного газа использовали азот с чистотой 99 об.%, для сравнения таблетки хранили в 10 мл, закрытых резиновой пробкой, флаконах с нормальной атмосферой (воздухом). В каждом флаконе находилась одна таблетка. Флаконы помещали в сушильный шкаф на шесть дней в неблагоприятные условия при температуре 80°С. Образцы для определения количества продуктов распада готовили путем добавления к таблетке, находящейся в подходящем контейнере, 10 мл растворителя, затем таблетку растворяли с помощью ультразвука в ультразвуковой ванне в течение 10 минут. Таблетка распадалась и получившуюся в результате суспензию фильтровали через инжекторный фильтр PTFE 0,45 мкм. Очищенный раствор анализировали по методике, описанной в примере 1.
Результаты анализа количества продуктов распада в фармацевтическом составе, включающем аморфный аторвастатин кальция, хранившийся в атмосфере с различным содержанием кислорода, свидетельствуют о том, что при минимальном содержании кислорода увеличение количества продуктов находится в пределах ошибки измерения. Стабильность фармацевтического состава, включающего аморфный аторвастатин кальция, при хранении в инертной атмосфере выше, чем стабильность фармацевтического состава, включающего кристаллический аторвастатин кальция, при хранении в нормальной атмосфере. Напротив, при хранении фармацевтической рецептуры, включающей аморфный аторвастатин кальция, в нормальной атмосфере стабильность активного вещества значительно ниже, так как увеличение количества продуктов распада составляет только 3% по сравнению с первоначальным значением для аморфного вещества аторвастатина кальция. Интересно, что уже при замещении половины кислорода инертным газом, это увеличение падает на две трети по сравнению с значениями, полученными для хранящихся на воздухе фармацевтической рецептурой. Пример 3 Таблетки, содержащие 20 мг аморфного аторвастатина кальция, не стабилизированного предварительным хранением в инертной атмосфере, и фармацевтически приемлемые наполнители (микрокристаллическую целлюлозу, моногидрат лактозы, карбоксиметилцеллюлозу с поперечными связями, полисорбат 80, гидроксипропилцеллюлозу, оксид магния были упакованы в блистеры с алюминиевой фольгой) с помощью промышленной упаковочной блистерной машины. Первую партию таблеток упаковали в нормальной атмосфере (на воздухе). Вторую партию, перед тем как запечатать блистер алюминиевой фольгой, поместили в атмосферу технического аргона, 99 об.%. Для сравнения таблетки, содержащие 10 мг кристаллического аторвастатина кальция, хранили в нормальной атмосфере в 10 мл флаконах. Содержание кислорода в атмосфере аргона в блистере было определено с помощью газовой хроматографии с масс-спектрометрическим детектором (GS/MS). Было проведено тестирование в неблагоприятных условиях: блистеры хранили в течение шести дней при температуре 80°С. Для сравнения были использованы таблетки, содержащие 10 мг кристаллического аторвастатина кальция, которые хранили в блистерах в нормальной (воздушной) атмосфере в таких же неблагоприятных условиях. Разница в содержании примесей аторвастатина кальция в блистерах была определена с помощью метода, описанного в примере 2.
Данные по количеству продуктов разложения в фармацевтических препаратах, содержащих аморфный аторвастатин кальция, полученные в случае, когда фармацевтический состав был упакован в блистеры в атмосфере инертного газа, показывают, что увеличение количества продуктов разложения в аморфном активном веществе в неблагоприятных условиях находится в пределах ошибки измерения, что говорит о том, что соответствующие аморфное вещество, фармацевтический состав и фармацевтический препарат, содержащие аморфное вещество, стабильны при длительном хранении, если их упаковка в блистеры происходила в атмосфере инертного газа. Результаты, кроме того, показывают, что способ стабилизации фармацевтических препаратов, включающих аморфный аторвастатин кальция, включающий стадию упаковки фармацевтического состава в блистеры в атмосфере инертного газа, дает лучшие результаты в отношении стабильности, нежели фармацевтические препараты, содержащие кристаллический аторвастатин кальция и упакованные в воздушной атмосфере.
Формула изобретения
1. Фармацевтический препарат для лечения гиперхолестеринемии и гиперлипемии, включающий фармацевтический состав с аморфным аторвастатином кальция, находящимся в атмосфере инертного газа. 2. Фармацевтический препарат по п.1, в котором состав находится в практически непроницаемой для газообмена оболочке. 3. Фармацевтический препарат по п.2, в оболочке которого содержится инертный газ. 4. Фармацевтический препарат по п.1, в котором состав находится в практически непроницаемой для газообмена упаковке. 5. Фармацевтический препарат по п.4, в котором упаковку выбирают из блистера Al/Al, слоистого блистера из Al-полихлоро-3-фторэтилен гомополимера/ПВХ и флакона. 6. Фармацевтический препарат по п.1, в котором инертный газ представляет собой азот или аргон. 7. Фармацевтический препарат по п.1, в котором фармацевтический состав приготовлен в виде таблеток, фармацевтических составов для орального приема, капсул, пилюль или гранул. 8. Способ упаковки фармацевтического состава с аморфным аторвастатином кальция в непроницаемую для газообмена упаковку, в котором процедура упаковки происходит в атмосфере инертного газа. 9. Способ по п.8, в котором инертный газ содержится в оболочке. 10. Способ по п.8, в котором непроницаемую для газообмена упаковку выбирают из блистера Al/Al, слоистого блистера из Al-полихлоро-3-фторэтилен гомополимера/ПВХ, или флакона. 11. Способ по п.8, в котором инертный газ представляет собой азот или аргон. 12. Способ по п.8, в котором фармацевтический состав приготовлен в виде таблеток, фармацевтических составов для орального приема, капсул, пилюль или гранул. 13. Способ стабилизации фармацевтического состава, включающего аморфный аторвастатин кальция и фармацевтически приемлемые наполнители, в котором фармацевтический состав хранится в инертной атмосфере. 14. Способ по п.13, в котором инертная атмосфера представляет собой азот или аргон. 15. Способ по п.13, в котором фармацевтический состав находится в практически непроницаемой для газообмена оболочке. 16. Способ по п.15, в котором в оболочке содержится инертный газ. 17. Способ по п.13, в котором фармацевтический состав упакован в практически непроницаемую для газообмена упаковку, которую выбирают из блистера Al/Al, слоистого блистера из Al-полихлоро-3-фторэтилен гомополимера/ПВХ, или флакона. 18. Способ по п.13, в котором фармацевтический состав приготовлен в виде таблеток, фармакологических рецептур для орального приема, капсул, пилюль или гранул. 19. Способ стабилизации аморфного аторвастатина кальция, в котором аморфный аторвастатин кальция хранится в атмосфере инертного газа. 20. Способ по п.19, в котором газ, используемый для создания инертной атмосферы, представляет собой азот или аргон. 21. Способ по п.19, в котором фармацевтический состав находится в практически непроницаемой для газообмена оболочке. 22. Способ по п.21, в котором в оболочке содержится инертный газ. 23. Способ по п.19, в котором аторвастатин кальция упакован в практически непроницаемую для газообмена упаковку, выбранную из металлического контейнера, стеклянного контейнера, газонепроницаемого пластикового пакета или газонепроницаемого пластикового контейнера. 24. Способ по п.23, в котором непроницаемая для газообмена упаковка представляет собой газонепроницаемый пластиковый пакет. 25. Применение фармацевтического препарата по пп.1-7 для получения лекарственного средства для лечения гиперхолестеринемии и гиперлипемии.
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
9, p.738-740. KURT H.B. et al. Lehrbuch der Pharmazeutishe Technologie. 2002, Stuttgart, “Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft mbH”, p.216, 458. JAVERNIK S. Oxidation of lovastatin in the solid state and its stabilization with natural antioxidants. Pharmazie, 2001, vol.56, 
,
-дигидрокси-5-(1-метилэтил)-3-фенил-4((фениламино)карбонил-1Н-пиррол-1-гептановой кислоты) используют как ингибитор 3-гидрокси-3-метилглютарил-коэнзим А редуктазы (ГМГ-КоА редуктазы), фермента, участвующего во внутриклеточном синтезе холестерина. Благодаря этому ингибиторы ГМГ-КоА редуктазы считаются особенно полезными при лечении гиперхолистеринемии и гиперлипемии.
инертная атмосфера
означает атмосферу с минимальным содержанием кислорода.