Патент на изобретение №2357971

(54) ПРОИЗВОДНЫЕ ФОСФОНООКСИХИНАЗОЛИНА И ИХ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКОЕ ПРИМЕНЕНИЕ

(57) Реферат:

Изобретение относится к новым соединениям формулы (I) и его фармацевтически приемлемым солям. Соединения настоящего изобретения обладают свойствами ингибитора аурора-киназы-А и/или аурора-киназы-В. В общей формуле (I):

А представляет собой 5-членный гетероарил, содержащий два атома азота; X представляет собой NR¹⁴; m представляет собой 0, 1, 2 или 3; Z представляет собой группу, выбранную из -NR¹R² и 4-7-членного насыщенного кольца, связанного при помощи атома углерода, которое содержит атом азота и замещено у атома азота C₁-С₄-алкилом, замещенным фосфоноокси; R¹ представляет собой C₁-С₆-алкил, замещенный фосфоноокси; R² представляет собой группу, выбранную из водорода, C₁-С₆-алкила, где

C₁-С₆-алкил необязательно замещен 1, 2 или 3 галогеновыми или С₁-С₄-алкоксигруппами, или R² представляет собой группу, выбранную из С₂-С₆-алкенила, С₂-С₆-алкинила, С₃-С₆-циклоалкила и С₃-С₆-циклоалкил–С₁-С₄-алкила; или R¹ и R² вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 4-7-членное насыщенное кольцо, которое замещено у атома углерода или азота группой, выбранной из фосфоноокси и C₁-С₄-алкила, где С₁–С₄-алкил замещен фосфоноокси; R³ представляет собой группу, выбранную из водорода, галогена,

C₁-С₆-алкокси; R⁴ представляет собой фенил, замещенный 1-2 галогенами; R⁵, R⁶, R⁷ и R¹⁴ представляют собой водород. Изобретение также относится к фармацевтической композиции, содержащей терапевтически активное количество соединения изобретения, к применению соединения для приготовления лекарственного средства, к применению для лечения заболевания, при котором является полезным ингибирование одной или нескольких аурора-киназ, к способу лечения, а также к способу получения соединений изобретения. 8 н. и 18 з.п. ф-лы, 5 табл.

Текст описания приведен в факсимильном виде.

Формула изобретения

1. Соединение формулы (I):

в которой А представляет собой 5-ти членный гетероарил, содержащий два атома азота;
X представляет собой NR¹⁴;
m представляет собой 0, 1, 2 или 3;
Z представляет собой группу, выбранную из -NR¹R², и 4-х – 7-ми членного насыщенного кольца, связанного при помощи атома углерода, которое содержит атом азота и замещено у атома азота С₁-С₄-алкилом, замещенным фосфоноокси;
R¹ представляет собой С₁-С₆-алкил, замещенный фосфоноокси;
R² представляет собой группу, выбранную из водорода, C₁-С₆-алкила, где C₁-С₆-алкил необязательно замещен 1, 2 или 3 галогеновыми или С₁-С₄-алкоксигруппами, или R² представляет собой группу, выбранную из С₂-С₆-алкенила, С₂-С₆-алкинила, С₃-С₆-циклоалкила и С₃-С₆-циклоалкил-С₁ -С₄-алкила;
или R¹ и R² вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 4-х – 7-ми-членное насыщенное кольцо, которое замещено у атома углерода или азота группой, выбранной из фосфоноокси и С₁-С₄-алкила, где C₁-С₄-алкил замещен фосфоноокси;
R³ представляет собой группу, выбранную из водорода, галогена, C₁-С₆-алкокси;
R⁴ представляет собой фенил, замещенный 1-2 галогенами;
R⁵, R⁶, R⁷ и R¹⁴ представляют собой водород;
или его фармацевтически приемлемая соль.

2. Соединение по п.1, в котором А представляет собой группу формулы (а), (b), (с), (d) или (е):

где * представляет собой точку присоединения к группе X формулы (I), и ** представляет собой точку присоединения к группе (CR⁶R⁷) формулы (I); или его фармацевтически приемлемая соль.

3. Соединение по п.2, в котором А представляет собой группу формулы (а), приведенную в п.2, или его фармацевтически приемлемая соль.

4. Соединение по п.3, в котором X представляет собой NH, или его фармацевтически приемлемая соль.

5. Соединение по п.1, в котором R¹ представляет собой С₁-С₅-алкил, замещенный фосфоноокси, или его фармацевтически приемлемая соль.

6. Соединение по п.5, в котором R¹ представляет собой 2-фосфонооксиэтил, или его фармацевтически приемлемая соль.

7. Соединение по п.1, в котором Z представляет собой -NR¹R¹, a R¹ и R² вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют пиперидиновое или пирролидиновое кольцо, которое замещено группой, выбранной из фосфоноокси, фосфонооксиметила, 2-фосфонооксиэтила, и где кольцо необязательно дополнительно замещено одной или двумя метальными группами; или его фармацевтически приемлемая соль.

8. Соединение по п.7, в котором R¹ и R² вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 2-(фосфонооксиметил)пирролидинил; или его фармацевтически приемлемая соль.

9. Соединение по любому из пп.1-8, в котором R⁴ представляет собой 3-фторфенил, 3,5-дифторфенил или 2,3-дифторфенил; или его фармацевтически приемлемая соль.

10. Соединение по п.9, в котором R³ представляет собой C₁-С₄-алкокси, галоген или водород; или его фармацевтически приемлемая соль.

11. Соединение по п.1, выбранное из:
{1-[3-({4-[(5-{2-[(3-фторфенил)амино]-2-оксоэтил}-1H-пиразол-3-ил)амино]-6-метоксихиназолин-7-ил}окси)пропил]пиперидин-4-ил}метил дигидрофосфата;
2-[[3-({4-[(5-{2-[(3,5-дифторфенил)амино]-2-оксоэтил}-1H-пиразол-3-ил)амино]-6-метоксихиназолин-7-ил}окси)пропил](этил)амино]этил дигидрофосфата;
{(2S)-1-[3-({4-[(5-{2-[(3,5-дифторфенил)амино]-2-оксоэтил}-1H-пиразол-3-ил)амино]-6-метоксихиназолин-7-ил}окси)пропил]пирролидин-2-ил}метил дигидрофосфата;
{(2R)-1-[3-({4-[(5-{2-[(3,5-дифторфенил)амино]-2-оксоэтил}-1H-пиразол-3-ил)амино]-6-метоксихиназолин-7-ил}окси)пропил]пирролидин-2-ил}метил дигидрофосфата;
{(2S)-1-[3-({4-[(5-{2-[(3-фторфенил)амино]-2-оксоэтил}-1H-пиразол-3-ил)амино]-6-метоксихиназолин-7-ил}окси)пропил]пирролидин-2-ил}метил дигидрофосфата;
2-[[3-({4-[(5-{2-[(2,3-дифторфенил)амино]-2-оксоэтил}-1H-пиразол-3-ил)амино]-6-метоксихиназолин-7-ил}окси)пропил](пропил)амино]этил дигидрофосфата;
2-[[3-({4-[(5-{2-[(2,3-дифторфенил)амино]-2-оксоэтил}-1H-пиразол-3-ил)амино]-6-метоксихиназолин-7-ил}окси)пропил](изобутил)амино]этил дигидрофосфата;
2-[[3-({4-[(5-{2-[(3,5-дифторфенил)амино]-2-оксоэтил}-1H-пиразол-3-ил)амино]-6-метоксихиназолин-7-ил}окси)пропил](изобутил)амино]этил дигидрофосфата;
2-[[3-({4-[(5-{2-[(3,5-дифторфенил)амино]-2-оксоэтил}-1H-пиразол-3-ил)амино]-6-метоксихиназолин-7-ил}окси)пропил](пропил)амино]этил дигидрофосфата;
2-[[3-({4-(5-{2-[(3-фторфенил)амино]-2-оксоэтил}-1H-пиразол-3-ил)амино]-6-метоксихиназолин-7-ил}окси)пропил](изобутил)амино]этил дигидрофосфата;
2-{(2,2-диметилпропил)[3-({4-[(5-{2-[(3-фторфенил)амино]-2-оксоэтил}-1H-пиразол-3-ил)амино]-6-метоксихиназолин-7-ил}окси)пропил]амино}этил дигидрофосфата;
1-[3-({4-[(5-{2-[(3-фторфенил)амино]-2-оксоэтил}-1H-пиразол-3-ил)амино]-6-метоксихиназолин-7-ил}окси)пропил]пиперидин-3-ил дигидрофосфата;
{(2R)-1-[3-({4-[(5-{2-[(2,3-дифторфенил)амино]-2-оксоэтил}-1H-пиразол-3-ил)амино]-6-метоксихиназолин-7-ил}окси)пропил]пирролидин-2-ил}метил дигидрофосфата;
2-[[3-({4-[(5-{2-[(3,5-дифторфенил)амино]-2-оксоэтил}-1H-пиразол-3-ил)амино]-6-метоксихиназолин-7-ил}окси)пропил] (проп-2-ин-1-ил)амино]этил дигидрофосфата;
2-[[3-({4-[(5-{2-[(2,3-дифторфенил)амино]-2-оксоэтил}-1H-пиразол-3-ил)амино]-6-метоксихиназолин-7-ил}окси)пропил](изопропил)амино]этил дигидрофосфата;
2-[[3-({4-[(5-{2-[(2,3-дифторфенил)амино]-2-оксоэтил}-1H-пиразол-3-ил)амино]-6-метоксихиназолин-7-ил}окси)пропил](проп-2-ин-1-ил)амино]этил дигидрофосфата;
2-[[3-({4-[(5-{2-[(2,3-дифторфенил)амино]-2-оксоэтил}-1H-пиразол-3-ил)амино]-6-метоксихиназолин-7-ил}окси)пропил](2-метоксиэтил)амино]этил дигидрофосфата;
2-{[3-({4-[(5-{2-[(3-фторфенил)амино]-2-оксоэтил}-1H-пиразол-3-ил)амино]-6-метоксихиназолин-7-ил}окси)пропил]амино}этил дигидрофосфата;
2-{(циклобутилметил)[3-({4-[(5-{2-[(2,3-дифторфенил)амино]-2-оксоэтил}-1H-пиразол-3-ил)амино]-6-метоксихиназолин-7-ил}окси)пропил]амино}этил дигидрофосфата;
2-[[3-({4-[(5-{2-[(3-фторфенил)амино]-2-оксоэтил}-1H-пиразол-3-ил)амино]-6-метоксихиназолин-7-ил}окси)пропил](3,3,3-трифторпропил)амино]этил дигидрофосфата;
2-{аллил[3-({4-[(5-{2-[(2,3-дифторфенил)амино]-2-оксоэтил}-1H-пиразол-3-ил)амино]-6-метоксихиназолин-7-ил}окси)пропил]амино}этил дигидрофосфата;
2-{циклобутил[3-({4-[(5-{2-[(2,3-дифторфенил)амино]-2-оксоэтил}-1H-пиразол-3-ил)амино]-6-метоксихиназолин-7-ил}окси)пропил]амино}этил дигидрофосфата;
2-{циклопентил[3-({4-[(5-{2-[(2,3-дифторфенил)амино]-2-оксоэтил}-1H-пиразол-3-ил)амино]-6-метоксихиназолин-7-ил}окси)пропил]амино}этил дигидрофосфата;
2-{циклопропил[3-({4-[(5-{2-[(3-фторфенил)амино]-2-оксоэтил}-1H-пиразол-3-ил)амино]-6-метоксихиназолин-7-ил}окси)пропил]амино}этил дигидрофосфата;
2-{(циклопропилметил)[3-({4-[(5-{2-[(2,3-дифторфенил)амино]-2-оксоэтил}-1H-пиразол-3-ил)амино]-6-метоксихиназолин-7-ил}окси)пропил]амино}этил дигидрофосфата;
2-{циклобутил[3-({4-[(5-{2-[(3-фторфенил)амино]-2-оксоэтил}-1H-пиразол-3-ил)амино]-6-метоксихиназолин-7-ил}окси)пропил]амино}этил дигидрофосфата;
2-{4-[({4-[(5-{2-[(2,3-дифторфенил)амино]-2-оксоэтил}-1H-пиразол-3-ил)амино]хиназолин-7-ил}окси)метил]пиперидин-1-ил}этил дигидрофосфата;
2-[[3-({4-[(5-{2-[(2,3-дифторфенил)амино]-2-оксоэтил}-1H-пиразол-3-ил)амино]-хиназолин-7-ил}окси)пропил](этил)амино]этил дигидрофосфата;
2-[[3-({4-[(5-{2-[(2,3-дифторфенил)амино]-2-оксоэтил}-1H-пиразол-3-ил)амино]-хиназолин-7-ил}окси)пропил](изопропил)амино]этил дигидрофосфата;
3-{[3-({4-[(5-{2-[(2,3-дифторфенил)амино]-2-оксоэтил}-1H-пиразол-3-ил)амино]хиназолин-7-ил}окси)пропил]амино}-3-метилбутил дигидрофосфата;
2-{(2S)-1-[3-({4-[(5-{2-[(2,3-дифторфенил)амино]-2-оксоэтил}-1H-пиразол-3-ил)амино]-хиназолин-7-ил}окси)пропил]пирролидин-2-ил}этил дигидрофосфата;
{(2R)-1-[3-({4-[(5-{2-[(2,3-дифторфенил)амино]-2-оксоэтил}-1H-пиразол-3-ил)амино]-хиназолин-7-ил}окси)пропил]пирролидин-2-ил}метил дигидрофосфата;
2-[[3-({4-[(5-{2-[(2,3-дифторфенил)амино]-2-оксоэтил}-1H-пиразол-3-ил)амино]-хиназолин-7-ил}окси)пропил](пропил)амино]этил дигидрофосфата;
2-[[3-({4-[(5-{2-[(2,3-дифторфенил)амино]-2-оксоэтил}-1H-пиразол-3-ил)амино]-хиназолин-7-ил}окси)пропил](бутил)амино]этил дигидрофосфата;
2-{циклопентил[3-({4-[(5-{2-[(2,3-дифторфенил)амино]-2-оксоэтил}-1H-пиразол-3-ил)амино]-хиназолин-7-ил}окси)пропил]амино}этил дигидрофосфата;
{(2S)-1-[3-({4-[(5-{2-[(2,3-дифторфенил)амино]-2-оксоэтил}-1H-пиразол-3-ил)амино]-хиназолин-7-ил}окси)пропил]пирролидин-2-ил}метил дигидрофосфата;
{(2S)-1-[3-({4-[(5-{2-[(3-фторфенил)амино]-2-оксоэтил}-1H-пиразол-3-ил)амино]-хиназолин-7-ил}окси)пропил]пирролидин-2-ил}метил дигидрофосфата;
2-{циклопентил[3-({4-[(5-{2-[(3-фторфенил)амино]-2-оксоэтил}-1H-пиразол-3-ил)амино]-хиназолин-7-ил}окси)пропил]амино}этил дигидрофосфата;
2-[[3-({4-[(5-{2-[(3-фторфенил)амино]-2-оксоэтил}-1H-пиразол-3-ил)амино]-хиназолин-7-ил}окси)пропил](этил)амино]этил дигидрофосфата;
2-{[3-({4-[(5-{2-[(3-фторфенил)амино]-2-оксоэтил}-1H-пиразол-3-ил)амино]хиназолин-7-ил}окси)пропил]амино}-2-метилпропил дигидрофосфата;
2-[[3-({4-[(5-{2-[(3-фторфенил)амино]-2-оксоэтил}-1H-пиразол-3-ил)амино]-хиназолин-7-ил}окси)пропил](пропил)амино]этил дигидрофосфата;
{(2R)-1-[3-({4-[(5-{2-[(3-фторфенил)амино]-2-оксоэтил}-1H-пиразол-3-ил)амино]-хиназолин-7-ил}окси)пропил]пирролидин-2-ил}метил дигидрофосфата;
3-[[3-({4-[(5-{2-[(3-фторфенил)амино]-2-оксоэтил}-1H-пиразол-3-ил)амино]-хиназолин-7-ил}окси)пропил](этил)амино]пропил дигидрофосфата;
2-[[3-({4-[(5-{2-[(3-фторфенил)амино]-2-оксоэтил}-1H-пиразол-3-ил)амино]хиназолин-7-ил}окси)пропил](2-метоксиэтил)амино]этил дигидрофосфата;
2-[[4-({4-[(5-{2-[(2,3-дифторфенил)амино]-2-оксоэтил}-1H-пиразол-3-ил)амино]-хиназолин-7-ил}окси)бутил](пропил)амино]этил дигидрофосфата;
2-[[4-({4-[(5-{2-[(2,3-дифторфенил)амино]-2-оксоэтил}-1H-пиразол-3-ил)амино]-хиназолин-7-ил}окси)бутил](этил)амино]этил дигидрофосфата;
{(2R)-1-[4-({4-[(5-{2-[(2,3-дифторфенил)амино]-2-оксоэтил}-1Н-пиразол-3-ил)амино]-хиназолин-7-ил}окси)бутил]пирролидин-2-ил}метил дигидрофосфата;
2-[[4-({4-[(5-{2-[(2,3-дифторфенил)амино]-2-оксоэтил}-1H-пиразол-3-ил)амино]хиназолин-7-ил}окси)бутил](метил)амино]этил дигидрофосфата;
{(2S)-1-[4-({4-[(5-{2-[(2,3-дифторфенил)амино]-2-оксоэтил}-1H-пиразол-3-ил)амино]-хиназолин-7-ил}окси)бутил]пирролидин-2-ил}метил дигидрофосфата; и
2-{этил[3-({6-фтор-4-[(5-{2-[(3-фторфенил)амино]-2-оксоэтил}-1H-пиразол-3-ил)амино]хиназолин-7-ил}окси)пропил]амино}этил дигидрофосфата;
или его фармацевтически приемлемой соли.

12. Соединение по любому из пп.1-10, в котором m означает 2.

13. Соединение по любому из пп.1-10, в котором R³ означает водород.

14. Соединение по любому из пп.1-10, в котором R⁵ означает водород.

15. Соединение по любому из пп.1-10, в котором R⁶ означает водород.

16. Соединение по любому из пп.1-10, в котором R⁷ означает водород.

17. Соединение по п.1, которое представляет собой 2-[[3-({4-[(5-{2-[(3-фторфенил)амино]-2-оксоэтил}-1H-пиразол-3-ил)амино]-хиназолин-7-ил}окси)пропил](этил)амино] этил дигидрофосфат или его фармацевтически приемлемую соль.

18. Соединение по п.1, которое представляет собой 3-{[3-({4-[(5-{2-[(3-фторфенил)амино]-2-оксоэтил}-1H-пиразол-3-ил)амино]хиназолин-7-ил}окси)пропил]амино}-3-метилбутил дигидрофосфат или его фармацевтически приемлемую соль.

19. Фармацевтическая композиция, обладающая свойствами ингибитора аурора-киназы-А и/или аурора-киназы-В, которая содержит терапевтически активное количество соединения в соответствии с любым из предыдущих пунктов в сочетании с фармацевтически приемлемым разбавителем или носителем.

20. Применение соединения, определенного в п.17, для лечения заболевания, при котором является полезным ингибирование одной или нескольких аурора-киназ.

21. Применение соединения, определенного в любом из пп.1-18, для приготовления лекарственного средства, обладающего свойствами ингибитора аурора-киназы-А и/или аурора-киназы-В, для лечения заболевания, при котором является полезным ингибирование одной или нескольких аурора-киназ.

22. Применение по п.21, в котором аурора-киназа представляет собой аурора-киназу-А или аурора-киназу-В.

23. Применение соединения, определенного в п.17, для приготовления лекарственного средства для лечения рака прямой кишки, молочной железы, легких, предстательной железы, поджелудочной железы, мочевого пузыря или почки или лейкозов, либо лимфом.

24. Способ лечения человека, страдающего от заболевания, при котором является полезным ингибирование одной или нескольких аурора-киназ, который включает введение особи, которая в этом нуждается, терапевтически эффективного количества соединения по п.17 или его фармацевтически приемлемой соли.

25. Способ лечения человека, страдающего от рака прямой кишки, молочной железы, легких, предстательной железы, поджелудочной железы, мочевого пузыря или почки, либо лейкозов или лимфом, который включает введение особи, которая в этом нуждается, терапевтически эффективного количества соединения по п.17 или его фармацевтически приемлемой соли.

26. Способ получения соединения формулы (I), определенной в п.1, или его фармацевтически приемлемой соли, который предусматривает превращение соединения формулы (II) в соединение формулы (I) посредством фосфорилирования подходящей гидроксигруппы:

в которой А, X, m, R³, R⁴, R⁵, R⁶ и R⁷ имеют значения, указанные в п.1 для формулы (I); и Z’ представляет собой группу, выбранную из -NR¹R², и 4-х – 7-ми членного насыщенного кольца, связанного при помощи атома углерода, которое содержит атом азота и замещено у атома азота C₁-С₄-алкилом, замещенным гидрокси; R^1′ представляет собой C₁-С₆-алкил, замещенный гидрокси; R^2′ представляет собой группу, выбранную из водорода и C₁-С₆-алкила, где C₁-С₆-алкил необязательно замещен 1, 2 или 3 галогеновыми или С₁-С₄-алкоксигруппами, или R^2′ представляет собой группу, выбранную из C₂-С₆-алкенила, С₂-С₆-алкинила, С₃-С₆-циклоалкила и С₃-С₆-циклоалкил-С₁-С₄-алкила; или R^1′ и R^2′ вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 4-х – 7-ми членное насыщенное кольцо, замещенное у атома углерода или азота группой, выбранной из гидрокси и С₁-С₄-алкила, где С₁-С₄-алкил замещен гидрокси;
и затем, при необходимости:
i) превращение соединения формулы (I) в другое соединение формулы (I); и/или
ii) удаление любых защитных групп; и/или
iii) образование его фармацевтически приемлемой соли.
Приоритет по пунктам:

24.12.2002 по пп.1-9, 11-16, 19, 21, 22, 26;

22.12.2003 по пп.10-11;

02.06.2003 по пп. 11, 17-25.

РИСУНКИ