Патент на изобретение №2357961

(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 1,4-ДИ-N-ОКИСИ-2,3-ДИ(ХЛОРМЕТИЛ)ХИНОКСАЛИНА

(57) Реферат:

Настоящее изобретение относится к способу получения 1,4-ди-N-окиси-2,3-ди(хлорметил)хиноксалина путем галогенирования 1,4-ди-N-окиси-2,3-диметилхиноксалина в среде соляной и уксусной кислот. В качестве галогенирующего агента используют газообразный хлор или хлор in statu nascendi. Температура процесса составляет 70-95°С. 2 з.п. ф-лы.

Предлагаемое изобретение относится к химии гетероциклических соединений, а именно к способу получения 1,4-ди-N-окиси-2,3-ди(хлорметил)хиноксалина (ДХМХ), и может найти применение, в частности, в производстве лекарственных препаратов диоксидина и хиноксидина.

Известен способ получения ближайшего аналога ДМХМ – 1,4-ди-N-окиси-2,3-ди(бромметил)хиноксалина (ДБМХ) окислением 2,3-ди(бромметил)хиноксалина надуксусной кислотой (J. Chem. Soc. С.2052, 1956 г.).

Данный способ достаточно опасен из-за использования взрывоопасной перекиси водорода. Кроме того, длительность процесса (более 60 часов) и необходимость очистки получаемого 1,4-ди-N-окиси-2,3-ди(бромметил)хиноксилина не позволяют использовать способ для промышленного производства.

Известен способ получения ДБМХ бромированием 1,4-ди-N-окиси-2,3-диметилхиноксалина (ДМХ) бромом в смеси четыреххлористый углерод-хлороформ (J. Chem. Soc. С.2052, 1956 г.).

Использование труднорегенерируемой смеси растворителей, необходимость очистки целевого продукта (выход не указан) из диоксана препятствуют внедрению данного способа в производство.

Прототипом предлагаемого изобретения выбран способ получения 1,4-ди-N-окиси-2,3-ди(бромметил)хиноксалина, заключающийся в бромировании 1,4-ди-N-окиси-2,3-диметилхиноксалина при 80-85°С в среде безводного диоксана с последующим выделением гидробромида 1,4-ди-N-окиси-2,3-ди(бромметил)хиноксалина и его нейтрализацией бикарбонатом натрия (Л.Н.Яхонтов, В.Г.Глушков. Синтетические лекарственные средства. М.: Медицина, 1983 г.).

Недостатками способа являются:

– сложность аппаратурного оформления технологического процесса, обусловленная использованием безводного диоксана с последующей его регенерацией, а также необходимостью улавливания большого количества паров выделяющегося во время реакции бромистого водорода;

– опасность процесса бромирования. Реализация данного способа в промышленности привела к взрыву установки на заводе «Фармакон»;

– повышенная себестоимость конечного продукта ввиду применения достаточно дорогих реагентов: брома и диоксана.

Задача, на решение которой направлено предлагаемое изобретение, заключается в создании безопасного и экономичного способа получения 2,3-ди(хлорметил)хиноксалина высокой степени чистоты, реализуемого в типовой аппаратуре на основе доступной сырьевой базы для реализации его в промышленности.

Сущность изобретения состоит в том, что предложен способ получения 1,4-ди-N-окиси-2,3-ди(хлорметил)хиноксалина, заключающийся в галогенировании 1,4-ди-N-окиси-2,3-диметилхиноксалина в среде органического растворителя при повышенной температуре с последующим выделением целевого продукта, в котором, согласно изобретению, в качестве галагенирующего агента используют газообразный хлор или хлор in statu nascendi, процесс ведут в среде соляной и уксусной кислот при температуре от 70°С до 95°С.

В качестве реагента, генерирующего хлор in statu nascendi, могут быть использованы гипохлорит натрия, перекись водорода.

Использование гипохлорита натрия или перекиси водорода при указанных условиях исключает накопление непрореагировавшего хлора (реакция протекает in statu nascendi) – хлор мгновенно вступает во взаимодействие с исходным производным хиноксалина. Проведение процесса в среде, в которой исходный ДМХ растворим, а целевой продукт частично растворим, позволяет получить 4-ди-N-окись-2,3-ди(хлорметил)хиноксалин высокой степени чистоты.

Выбор среды для проведения процесса галогенирования обусловлен получением целевого продукта высокого качества. Проведение реакции в растворе одной соляной или одной уксусной кислоты не обеспечивает получение 4-ди-N-окиси-2,3-ди(хлорметил)хиноксалина заданной степени чистоты. Следует отметить, что полученный по заявляемому способу целевой продукт может быть использован в синтезе хиноксидина и диоксидина без дополнительной очистки.

Проведение процесса при температуре ниже указанной приводит к образованию смеси продуктов различной степени хлорирования. Повышение температуры выше предлагаемого значения нецелесообразно.

Способ хлорирования, согласно изобретению, осуществляют следующим образом. 1,4-ди-N-окись-2,3-диметилхиноксалин, газообразный хлор или реагент, генерирующий хлор in statu nascendi, в среде 30-35% соляной и уксусной кислот нагревают от 70°С до 95°С. По окончании реакции полученную массу охлаждают до комнатной температуры и отфильтровывают осадок. Осадок промывают водой и отжимают. Получают 4-ди-N-окись-2,3-ди(хлорметил)хиноксилин с выходом 91-98%, T_пл.=176-179°C (для сухого). Чистота продукта подтверждена спектрами ПМР. Полученный продукт сушат или используют на стадии получения хиноксидина и диоксидина, не подвергая сушке.

Примеры конкретного исполнения.

Пример 1. К массе, содержащей 20 г (0,105 моль) 1,4-ди-N-окиси-2,3-диметилхиноксалина, 100 мл соляной кислоты, 20 мл уксусной кислоты, приливают раствор 102 мл гипохлорита натрия (с=170 г/л) при температуре 75-80°С. По окончании дозировки массу перемешивают 5-7 минут. Охлаждают до комнатной температуры и приливают к ней 40-45% раствор гидроокиси натрия до получения рН=4-5. По окончании дозировки осадок отфильтровывают, промывают водой и сушат. Получают 27 г целевого продукта. Выход 98%, Т_пл.=176-179°С.

Пример 2. Аналогично примеру 1 при содержании соляной кислоты 90 мл, уксусной кислоты 20 мл. Выход целевого продукта составляет 95%, Т_пл.=177-179°С.

Пример 3. Аналогично примеру 1 при содержании соляной кислоты 80 мл, уксусной кислоты 20 мл. Температура процесса составляет 85-95°С. Выход целевого продукта – 97%, Т_пл.=176-179°С.

Пример 4. К массе, содержащей 100 мл 35% соляной кислоты, 20 мл уксусной кислоты, 20 г (0,105 моль) 1,4-ди-N-окиси-2,3-диметилхиноксалина, приливают 30 мл (0,3 моль) перекиси водорода при температуре 75-80°С. Далее процесс осуществляют аналогично примеру 1. Получают 27 г целевого продукта. Выход 98%, Т_пл.=176-179°С.

Пример 5. Аналогично примеру 1 при использовании в качестве галогенирующего агента 15,3 г (0,22 моль) количества газообразного хлора. Выход 4-ди-N-окиси-2,3-ди(хлорметил)хиноксалина – 97%. Т_пл.=177-179°С.

Формула изобретения

1. Способ получения 1,4-ди-N-окиси-2,3-ди(хлорметил)хиноксалина, включающий галогенирование 1,4-ди-N-окиси-2,3-диметилхиноксалина в растворителе при повышенной температуре с последующим выделением целевого продукта, отличающийся тем, что в качестве галогенирующего агента используют газообразный хлор или хлор in statu nascendi, при этом процесс ведут в среде соляной кислоты и уксусной кислоты при 70-95°С.

2. Способ по п.1, отличающийся тем, что в качестве реагента, генерирующего хлор in statu nascendi, используют гипохлорит натрия.

3. Способ по п.1, отличающийся тем, что в качестве реагента, генерирующего хлор in statu nascendi, используют перекись водорода.