|
|
(21), (22) Заявка: 2005138134/04, 06.05.2004
(24) Дата начала отсчета срока действия патента:
06.05.2004
(30) Конвенционный приоритет:
09.05.2003 US 60/469,619
(43) Дата публикации заявки: 27.06.2006
(46) Опубликовано: 10.06.2009
(56) Список документов, цитированных в отчете о
поиске:
RU 2109736 C1, 27.04.1998. US 6110939 A, 29.08.2000. GB 984012 A, 24.02.1965.
(85) Дата перевода заявки PCT на национальную фазу:
09.12.2005
(86) Заявка PCT:
US 2004/014036 20040506
(87) Публикация PCT:
WO 2004/100881 20041125
Адрес для переписки:
105064, Москва, а/я 88, пат.пов. В.П.Квашнину, рег. 4
|
(72) Автор(ы):
СМИТ Роджер (US),
КЭМПБЕЛЛ Энн-Мэри (US),
КОЙШ Филип (US),
ДЭЙ Миао (US),
ДЖЕНКИНС Сьюзен (US),
ЛОУВИ Дерек (US),
О КОННОР Стивен (US),
СУ Нинг (US),
ВАНГ Ган (US),
ЖАНГ Мингбао (US),
ЖУ Лей (US)
(73) Патентообладатель(и):
БАЙЕР ФАРМАСЬЮТИКАЛС КОРПОРЕЙШН (US)
|
(54) ПОЛУЧЕНИЕ И ПРИМЕНЕНИЕ АРИЛАЛКИЛЬНЫХ ПРОИЗВОДНЫХ КИСЛОТ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ОЖИРЕНИЯ
(57) Реферат:
Изобретение относится к новым соединениям формулы (I) и его фармацевтически приемлемым солям и эфирам. Соединения настоящего изобретения обладают свойствами ингибитора DGAT-1. В общей формуле (I)
Q представляет собой О, S или NR5; А представляет собой линкер, выбранный из  , где p равно 1 или 2 и  , где m равно 0 и n равно 1, 2, 3 или 4, или m равно 1 и n равно 1, 2 или 3, где указанный линкер необязательно замещен одной или двумя группами R8; R1 и R2 независимо выбирают из водорода, галоида; R3 выбирают из водорода, (С1-С6)алкила, необязательно замещенного гидроксилом, и фенила, необязательно замещенного галоидом; R4 выбирают из водорода, нитро- и (С1-С6)алкила; или R3 и R4 вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, могут образовывать бензольное кольцо, необязательно замещенное 1-2 заместителями. Изобретение также относится к соединениям формул (Ia) и (Ib), структурные формулы которых представлены в формуле изобретения, а также к фармацевтической композиции, лекарственному средству, к применению соединений для изготовления лекарственного средства и к способу получения соединений. 8 н. и 11 з.п. ф-лы, 2 табл.
Текст описания приведен в факсимильном виде.                                                                                                                                                                                                                        
Формула изобретения
1. Соединение формулы (I)
где Q представляет собой О, S или NR5;
А представляет собой линкер, выбранный из
 ,
где p равно 1 или 2
и
 ,
где m равно 0 и n равно 1, 2, 3 или 4,
или
m равно 1 и n равно 1, 2 или 3,
где указанный линкер необязательно замещен одной или двумя группами R8;
R1 и R2 независимо выбирают из водорода, галоида;
R3 выбирают из
водорода,
(С1-С6)алкила, необязательно замещенного гидроксилом,
и
фенила, необязательно замещенного галоидом;
R4 выбирают из водорода, нитро и (С1-С6)алкила;
или
R3 и R4 вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, могут образовывать бензольное кольцо, необязательно замещенное заместителями в количестве до двух, выбранными из
галоида, (С1-С6)алкила, (С1-С6)алкокси, нитро, циано, (С1-С6)галоидалкила, (C1-С6)галоидалкокси, (С1-С6)алкилсульфонила, (С1-С6)алкиламинокарбонила, бис[(С1-С6)алкил]аминокарбонила, (С1-С6)алкиламиносульфонила, (C1-С6)алкилкарбониламино, (С1-С6)алкилсульфониламино, гидрокси-(С2-С6)алкиламинокарбонила и 1-морфолинилкарбонила, и
когда два указанных заместителя бензольного кольца представляют собой (C1-С6)алкил и присоединены к смежным атомам углерода бензольного кольца, они могут соединяться вместе с образованием 5-7-членного насыщенного карбоциклического кольца;
R5 представляет собой водород или (С1-С6)алкил;
R6 представляет собой водород;
R7 представляет собой (С1-С6)алкил, необязательно замещенный
(С1-С6)алкокси,
бис[(С1-С3)алкил]амино
или
фенилом;
или
R6 и R7 оба представляют собой (С1-С6)алкил;
или
R6 и R7 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, могут образовывать 3-5-членное карбоциклическое кольцо
или
6-членное кольцо, представленное как
где W представляет собой CH2, О, NR9, S или SO2;
R8 представляет собой (С1-С6)алкил;
и
R9 представляет собой (С1-С6)алкил;
или его фармацевтически приемлемые соли и эфиры.
2. Соединение по п.1,
где Q представляет собой NR5;
А представляет собой
 ,
где р равно 1 или 2
где указанный линкер необязательно замещен одной или двумя группами R8;
R3 и R4 вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, могут образовывать бензольное кольцо, необязательно замещенное заместителями в количестве до двух, выбранными из
галоида, (С1-С6)алкила, (С1-С6)алкокси, нитро, циано, (С1-С6)галоидалкила, (C1-С6)галоидалкокси, (С1-С6)алкилсульфонила, (С1-С6)алкиламинокарбонила, бис[(С1-С6)алкил]аминокарбонила, (С1-С6)алкиламиносульфонила, (C1-С6)алкилкарбониламино, (С1-С6)алкилсульфониламино, гидрокси-(С2-С6)алкиламинокарбонила и 1-морфолинилкарбонила, и
R1 R2, R5, R6, R7, R8, R9 и W такие как указано в п.1.
3. Соединение по п.1,
где Q представляет собой NR5;
А представляет собой
,
где m равно 0 и n равно 1, 2, 3 или 4,
или
m равно 1 и n равно 1, 2 или 3,
где указанный линкер необязательно замещен одной или двумя группами R8;
R3 и R4 вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, могут образовывать бензольное кольцо, необязательно замещенное заместителями в количестве до двух, выбранными из
галоида, (С1-С6)алкила, (С1-С6)алкокси, нитро, циано, (С1-С6)галоидалкила, (C1-С6)галоидалкокси, (С1-С6)алкилсульфонила, (С1-С6)алкиламинокарбонила, бис[(С1-С6)алкил]аминокарбонила, (С1-С6)алкиламиносульфонила, (C1-С6)алкилкарбониламино, (С1-С6)алкилсульфониламино, гидрокси-(С2-С6)алкиламинокарбонила и 1-морфолинилкарбонила, и
R1, R2, R5 и R8 такие как указано в п.1.
4. Соединение по п.1,
где Q представляет собой О;
А представляет собой
,
где р равно 1 или 2
где указанный линкер необязательно замещен одной или двумя группами R8;
R3 и R4 вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, могут образовывать бензольное кольцо, необязательно замещенное заместителями в количестве до двух, выбранными из
галоида, (С1-С6)алкила, (С1-С6)алкокси, нитро, циано, (С1-С6)галоидалкила, (C1-С6)галоидалкокси, (С1-С6)алкилсульфонила, (С1-С6)алкиламинокарбонила, бис[(С1-С6)алкил]аминокарбонила, (С1-С6)алкиламиносульфонила, (C1-С6)алкилкарбониламино, (С1-С6)алкилсульфониламино, гидрокси-(С2-С6)алкиламинокарбонила и 1-морфолинилкарбонила, и
R1 R2, R6, R7, R8, R9 и W такие как указано в п.1.
5. Соединение по п.1,
где Q представляет собой О;
А представляет собой
,
где m равно 0 и n равно 1, 2, 3 или 4,
или
m равно 1 и n равно 1, 2 или 3,
где указанный линкер необязательно замещен одной или двумя группами R8;
R3 и R4 вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, могут образовывать бензольное кольцо, необязательно замещенное заместителями в количестве до двух, выбранными из
галоида, (С1-С6)алкила, (С1-С6)алкокси, нитро, циано, (С1-С6)галоидалкила, (C6-С6)галоидалкокси, (С1-С6)алкилсульфонила, (С1-С6)алкиламинокарбонила, бис[(С1-С6)алкил]аминокарбонила, (С1-С6)алкиламиносульфонила, (C1-С6)алкилкарбониламино, (С1-С6)алкилсульфониламино, гидрокси-(С2-С6)алкиламинокарбонила и 1-морфолинилкарбонила,
и
R1, R2 и R8 такие как указано в п.1.
6. Соединение по п.1,
где Q представляет собой S;
А представляет собой
,
где р равно 1 или 2,
где указанный линкер необязательно замещен одной или двумя группами R8;
R3 и R4 вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, могут образовывать бензольное кольцо, необязательно замещенное заместителями в количестве до двух, выбранными из
галоида, (С1-С6)алкила, (С1-С6)алкокси, нитро, циано, (С1-С6)галоидалкила, (C1-С6)галоидалкокси, (С1-С6)алкилсульфонила, (С1-С6)алкиламинокарбонила, бис[(С1-С6)алкил]аминокарбонила, (С1-С6)алкиламиносульфонила, (C1-С6)алкилкарбониламино, (С1-С6)алкилсульфониламино, гидрокси-(С2-С6)алкиламинокарбонила и 1-морфолинилкарбонила, и
R1, R2, R6, R7, R8, R9 и W такие как указано в п.1.
7. Соединение по п.1,
где Q представляет собой S;
А представляет собой
,
где m равно 0 и n равно 1, 2, 3 или 4,
или
m равно 1 и n равно 1, 2 или 3,
где указанный линкер необязательно замещен одной или двумя группами R8;
R3 и R4 вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, могут образовывать бензольное кольцо, необязательно замещенное заместителями в количестве до двух, выбранными из
галоида, (С1-С6)алкила, (С1-С6)алкокси, нитро, циано, (С1-С6)галоидалкила, (C1-С6)галоидалкокси, (С1-С6)алкилсульфонила, (С1-С6)алкиламинокарбонила, бис[(С1-С6)алкил]аминокарбонила, (С1-С6)алкиламиносульфонила, (C1-С6)алкилкарбониламино, (С1-С6)алкилсульфониламино, гидрокси-(С2-С6)алкиламинокарбонила и 1-морфолинилкарбонила, и
R1, R2 и R8 такие как указано в п.1.
8. Соединение по п.1, выбранное из группы, состоящей из:
4-[4′-(1Н-бензимидазол-2-иламино)-1,1′-бифенил-4-ил]-2,2-диметил-4-оксобутановая кислота;
4-{4′-[(5-метокси-1Н-бензимидазол-2-ил)амино]-1,1′-бифенил-4-ил}-2,2-диметил-4-оксобутановая кислота;
транс-2-{[4′-(1Н-бензимидазол-2-иламино)-1,1′-бифенил-4-ил]карбонил}циклопентан-карбоновая кислота;
транс-2-({4′-[(5-метокси-1Н-бензимидазол-2-ил)амино]-1,1′-бифенил-4-ил}карбонил)пиклопентан-карбоновая кислота;
транс-2-[(4′-{[5-(трифторметил)-1Н-бензимидазол-2-ил]амино}-1,1′-бифенил-4-ил)карбонил]циклопентан-карбоновая кислота;
транс-2-{{4′-[(5,6-дифтор-1Н-бензимидазол-2-ил)амино]-1,1′-бифенил-4-ил}карбонил)циклопентан-карбоновая кислота;
транс-(1R,2R)-2-{[4′-(1Н-бензимидазол-2-иламино)-3′-фтор-1,1′-бифенил-4-ил]карбонил}циклопентан-карбоновая кислота;
транс-(1R,2R)-2-({3′-фтор-4′-[(5-метокси-1Н-бензимидазол-2-ил)амино]-1,1′-бифенил-4-ил}карбонил)циклопентан-карбоновая кислота; и
транс-(1R,2R)-2-[(3′-фтор-4′-{[5-(трифторметил)-1Н-бензимидазол-2-ил]амино}-1,1′-бифенил-4-ил)карбонил]циклопентан-карбоновая кислота.
9. Соединение по п.1, выбранное из группы, состоящей из:
4-[4′-(1,3-бензоксазол-2-иламино)-1,1′-бифенил-4-ил]-4-оксо-2-(2-фенилэтил)бутановая кислота;
2,2-диметил-4-{4′-[(6-метил-1,3-бензоксазол-2-ил)амино]-1,1′-бифенил-4-ил}-4-оксобутановая кислота;
4-{4′-[(6-хлор-1,3-бензоксазол-2-ил)амино]-1,1′-бифенил-4-ил}-2,2-диметил-4-оксобутановая кислота;
4-{4′-[(6-метокси-1,3-бензоксазол-2-ил)амино]-1,1′-бифенил-4-ил}-2,2-диметил-4-оксобутановая кислота;
2,2-диметил-4-{4′-[(5-метил-1,3-бензоксазол-2-ил)амино]-1,1′-бифенил-4-ил}-4-оксобутановая кислота;
2,2-диметил-4-{4′-[(4-метил-1,3-бензоксазол-2-ил)амино]-1,1′-бифенил-4-ил}-4-оксобутановая кислота;
2,2-диметил-4-оксо-4-[4′-(5,6,7,8-тетрагидронафто[2,3-d][1,3]оксазол-2-иламино)-1,1′-бифенил-4-ил]бутановая кислота;
4-{4′-[(5-фтор-1,3-бензоксазол-2-ил)амино]-1,1′-бифенил-4-ил}-2,2-диметил-4-оксобутановая кислота;
4-{4′-[(5-изопропил-1,3-бензоксазол-2-ил)амино]-1,1′-бифенил-4-ил}-2,2-диметил-4-оксобутановая кислота;
2,2-диметил-4-оксо-4-{4′-[(5-пропил-1,3-бензоксазол-2-ил)амино]-1,1′-бифенил-4-ил}бутановая кислота;
транс-2-({4′-[(6-хлор-1,3-бензоксазол-2-ил)амино]-1,1′-бифенил-4-ил}карбонил)циклопентан-карбоновая кислота;
транс-2-({4′-[(6-метокси-1,3-бензоксазол-2-ил)амино]-1,1′-бифенил-4-ил}карбонил)циклопентан-карбоновая кислота;
транс-2-({4′-[(5-фтор-1,3-бензоксазол-2-ил)амино]-1,1′-бифенил-4-ил}карбонил)циклопентан-карбоновая кислота;
транс-2-({4′-[(5,6-диметил-1,3-бензоксазол-2-ил)амино]-1,1′-бифенил-4-ил}карбонил)циклопентан-карбоновая кислота;
транс-2-{[4′-(1,3-бензоксазол-2-иламино)-1,1′-бифенил-4-ил]карбонил}циклопентан-карбоновая кислота;
транс-2-({4′-[(6-метил-1,3-бензоксазол-2-ил)амино]-1,1′-бифенил-4-ил}карбонил)циклопентан-карбоновая кислота;
транс-2-({4′-[(5-метил-1,3-бензоксазол-2-ил)амино]-1,1′-бифенил-4-ил}карбонил)циклопентан-карбоновая кислота;
транс-(1R,2R)-2-({4′-[(5-фтор-1,3-бензоксазол-2-ил)амино]-1,1′-бифенил-4-ил}карбонил)циклопентан-карбоновая кислота;
транс-(1R,2R)-2-({4′-[(6-хлор-1,3-бензоксазол-2-ил)амино]-1,1′-бифенил-4-ил}карбонил)циклопентан-карбоновая кислота;
транс-(1R,2R)-2-({4′-[(6-метил-1,3-бензоксазол-2-ил)амино]-1,1′-бифенил-4-ил}карбонил)циклопентан-карбоновая кислота;
транс-{1R,2R)-2-({4′-[(5-метил-1,3-бензоксазол-2-ил)амино]-1,1′-бифенил-4-ил}карбонил)циклопентан-карбоновая кислота;
транс-(1R,2R)-2-[(4′-{[5-(трифторметил)-1,3-бензоксазол-2-ил]амино}-1,1′-бифенил-4-ил)карбонил]циклопентан-карбоновая кислота;
транс-(1R,2R)-2-({4′-[(6-фтор-1,3-бензоксазол-2-ил)амино]-1,1′-бифенил-4-ил}карбонил)циклопентан-карбоновая кислота;
транс-{1S,2S)-2-({4′-[(6-фтор-1,3-бензоксазол-2-ил)амино]-1,1′-бифенил-4-ил}карбонил)циклопентан-карбоновая кислота;
транс-2-({4′-[(6-метил-1,3-бензоксазол-2-ил)амино]-1,1′-бифенил-4-ил}карбонил)циклогексан-карбоновая кислота;
транс-2-({4′-[(5-метил-1,3-бензоксазол-2-ил)амино]-1,1′-бифенил-4-ил}карбонил)циклогексан-карбоновая кислота;
4-{4′-[(5-метил-1,3-бензоксазол-2-ил)амино]-1,1′-бифенил-4-ил}-4-оксо-2-(2-фенилэтил)бутановая кислота;
транс-2-({3′-фтор-4′-[(6-метокси-1,3-бензоксазол-2-ил)амино]-1,1′-бифенил-4-ил}карбонил)циклопентан-карбоновая кислота;
транс-2-({4′-[(6-хлор-1,3-бензоксазол-2-ил)амино]-3′-фтор-1,1′-бифенил-4-ил}карбонил)циклопентан-карбоновая кислота;
транс-(1R,2R)-2-({3′-фтор-4′-[(6-фтор-1,3-бензоксазол-2-ил)амино]-1,1′-бифенил-4-ил}карбонил)циклопентан-карбоновая кислота;
транс-(1R,2R)-2-({3′-фтор-4′-[(5-фтор-1,3-бензоксазол-2-ил)амино]-1,1′-бифенил-4-ил}карбонил)циклопентан-карбоновая кислота;
транс-(1R,2R)-2-({3′-фтор-4′-[(6-метил-1,3-бензоксазол-2-ил)амино]-1,1′-бифенил-4-ил}карбонил)циклопентан-карбоновая кислота;
транс-(1R,2R)-2-({3′-фтор-4′-[(5-метил-1,3-бензоксазол-2-ил)амино]-1,1′-бифенил-4-ил}карбонил)циклопентан-карбоновая кислота; и
транс-(1R,2R)-2-[(3′-фтор-4′-{[5-(трифторметил)-1,3-бензоксазол-2-ил]амино}-1,1′-бифенил-4-ил)карбонил]циклопентан-карбоновая кислота.
10. Соединение по п.1 выбранное из группы, состоящей из:
4-[4′-(1,3-бензотиазол-2-иламино)-1,1′-бифенил-4-ил]-2,2-диметил-4-оксобутановая кислота;
4-{4′-[(6-хлор-1,3-бензотиазол-2-ил)амино]-1,1′-бифенил-4-ил}-2,2-диметил-4-оксобутановая кислота;
4-{4′-[(6-метокси-1,3-бензотиазол-2-ил)амино]-1,1′-бифенил-4-ил}-2,2-диметил-4-оксобутановая кислота;
2,2-диметил-4-оксо-4-[4′-(1,3-тиазол-2-иламино)-1,1′-бифенил-4-ил]бутановая кислота;
4-[4′-(1,3-бензотиазол-2-иламино)-1,1′-бифенил-4-ил]-2-(2-метоксиэтил)-4-оксобутановая кислота;
4-{4′-[(6-хлор-1,3-бензотиазол-2-ил)амино]-1,1′-бифенил-4-ил}-2-(2-метоксиэтил)-4-оксобутановая кислота;
4-{4′-[(6-метокси-1,3-бензотиазол-2-ил)амино]-1,1′-бифенил-4-ил}-2-(2-метоксиэтил)-4-оксобутановая кислота;
транс-2-({4′-[(6-хлор-1,3-бензотиазол-2-ил)амино]-1,1′-бифенил-4-ил}карбонил)циклобутан-карбоновая кислота;
транс-2-({4′-[(6-хлор-1,3-бензотиазол-2-ил)амино]-1,1′-бифенил-4-ил}карбонил)циклопентан-карбоновая кислота;
4-{4′-[(5-метокси-1,3-бензотиазол-2-ил)амино]-1,1′-бифенил-4-ил}-2,2-диметил-4-оксобутановая кислота;
2,2-диметил-4-{4′-[(6-нитро-1,3-бензотиазол-2-ил)амино]-1,1′-бифенил-4-ил}-4-оксобутановая кислота;
4-{4′-[(4-хлор-1,3-бензотиазол-2-ил)амино]-1,1′-бифенил-4-ил}-2,2-диметил-4-оксобутановая кислота;
транс-(1R,2R)-2-{[4′-(1,3-бензотиазол-2-иламино)-1,1′-бифенил-4-ил]карбонил}циклопентан-карбоновая кислота;
транс-2-{[4′-(1,3-бензотиазол-2-иламино)-1,1′-бифенил-4-ил]карбонил}циклопентан-карбоновая кислота;
4-{4′-[(6-хлор-1,3-бензотиазол-2-ил)амино]-1,1′-бифенил-4-ил}-4-оксо-2-(2-фенилэтил)бутановая кислота;
2-(2-{4′-[(6-хлор-1,3-бензотиазол-2-ил)амино]-1,1′-бифенил-4-ил}-2-оксоэтил)пентановая кислота;
транс-2-({4′-[(5-метокси-1,3-бензотиазол-2-ил)амино]-1,1′-бифенил-4-ил}карбонил)циклопентан-карбоновая кислота;
транс-2-({4′-[(6-нитро-1,3-бензотиазол-2-ил)амино]-1,1′-бифенил-4-ил}карбонил)циклопентан-карбоновая кислота;
транс-2-({4′-[(4-хлор-1,3-бензотиазол-2-ил)амино]-1,1′-бифенил-4-ил}карбонил)циклопентан-карбоновая кислота;
4-{4′-[(6-хлор-1,3-бензотиазол-2-ил)амино]-1,1′-бифенил-4-ил}-2-[2-(диметиламино)этил]-4-оксобутановая кислота;
2-[2-(диметиламино)этил]-4-{4′-[(5-метокси-1,3-бензотиазол-2-ил)амино]-1,1′-бифенил-4-ил}-4-оксобутановая кислота;
2-[2-(диметиламино)этил]-4-{4′-[(6-нитро-1,3-бензотиазол-2-ил)амино]-1,1′-бифенил-4-ил}-4-оксобутановая кислота;
транс-2-{{4′-[(6-метокси-1,3-бензотиазол-2-ил)амино]-1,1′-бифенил-4-ил}карбонил)циклопентан-карбоновая кислота;
транс-2-{{4′-[(6-метил-1,3-бензотиазол-2-ил)амино]-1,1′-бифенил-4-ил}карбонил)циклопентан-карбоновая кислота;
транс-2-{{4′-[(6-этокси-1,3-бензотиазол-2-ил)амино]-1,1′-бифенил-4-ил}карбонил)циклопентан-карбоновая кислота;
транс-2-({4′-[(6-фтор-1,3-бензотиазол-2-ил)амино]-1,1′-бифенил-4-ил}карбонил)циклопентан-карбоновая кислота;
транс-(1R,2R)-2-({4′-[(6-хлор-1,3-бензотиазол-2-ил)амино]-1,1′-бифенил-4-ил}карбонил)циклопентан-карбоновая кислота;
транс-(1S,2S)-2-({4′-[(6-хлор-1,3-бензотиазол-2-ил)амино]-1,1′-бифенил-4-ил}карбонил)циклопентан-карбоновая кислота;
2,2-диметил-4-{4′-[(5-нитро-1,3-тиазол-2-ил)амино]-1,1′-бифенил-4-ил}-4-оксобутановая кислота;
4-(4′-{[4-(4-хлорфенил)-1,3-тиазол-2-ил]амино}-1,1′-бифенил-4-ил)-2,2-диметил-4-оксобутановая кислота;
транс-(1R,2R)-2-({4′-[(4,6-дифтор-1,3-бензотиазол-2-ил)амино]-1,1′-бифенил-4-ил}карбонил)циклопентан-карбоновая кислота;
транс-(1S,2S)-2-({4′-[(4,6-дифтор-1,3-бензотиазол-2-ил)амино]-1,1′-бифенил-4-ил}карбонил)циклопентан-карбоновая кислота;
цис-3-({4′-[(6-хлор-1,3-бензотиазол-2-ил)амино]-1,1′-бифенил-4-ил}карбонил)циклогексан-карбоновая кислота;
цис-3-({4′-[(6-метокси-1,3-бензотиазол-2-ил)амино]-1,1′-бифенил-4-ил}карбонил)циклогексан-карбоновая кислота;
транс-2-[(4′-{[6-(трифторметокси)-1,3-бензотиазол-2-ил]амино}-1,1′-бифенил-4-ил)карбонил]циклопентан-карбоновая кислота;
транс-(1R,2R)-2-({4′-[(6-фтор-1,3-бензотиазол-2-ил)амино]-1,1′-бифенил-4-ил}карбонил)циклопентан-карбоновая кислота;
транс-(1R,2R)-2-({4′-[(6-метил-1,3-бензотиазол-2-ил)амино]-1,1′-бифенил-4-ил}карбонил)циклопентан-карбоновая кислота;
транс-(1R,2R)-2-({4′-[(6-фтор-1,3-бензотиазол-2-ил)амино]-1,1-бифенил-4-ил}карбонил)циклопентан-карбоновая кислота;
транс-(1S,2S)-2-({4′-[(6-метил-1,3-бензотиазол-2-ил)амино]-1,1′-бифенил-4-ил}карбонил)циклопентан-карбоновая кислота;
транс-({4′-[(4,6-дифтор-1,3-бензотиазол-2-ил)амино]-1,1′-бифенил-4-ил}карбонил)циклопентан-карбоновая кислота;
транс-2-({4′-[(4-метил-1,3-бензотиазол-2-ил)амино]-1,1′-бифенил-4-ил}карбонил)циклопентан-карбоновая кислота;
транс-2-({4′-[(5-фтор-1,3-бензотиазол-2-ил)амино]-1,1′-бифенил-4-ил}карбонил)циклопентан-карбоновая кислота;
транс-2-[(4′-{[6-(трифторметил)-1,3-бензотиазол-2-ил]амино}-1,1′-бифенил-4-ил)карбонил]циклопентан-карбоновая кислота;
транс-2-({4′-[(5-хлор-1,3-бензотиазол-2-ил)амино]-1,1′-бифенил-4-ил}карбонил)циклопентан-карбоновая кислота;
транс-2-({4′-[(5,7-диметил-1,3-бензотиазол-2-ил)амино]-1,1′-бифенил-4-ил}карбонил)циклопентан-карбоновая кислота;
транс-2-[(4′-{[6-(метилсульфонил)-1,3-бензотиазол-2-ил]амино}-1,1′-бифенил-4-ил)карбонил]циклопентан-карбоновая кислота;
транс-2-({4′-[(5,6-диметил-1,3-бензотиазол-2-ил)амино]-1,1′-бифенил-4-ил}карбонил)циклопентан-карбоновая кислота;
4-{4′-[(6-этокси-1,3-бензотиазол-2-ил)амино]-1,1′-бифенил-4-ил}-2,2-диметил-4-оксобутановая кислота;
4-{4′-[(6-фтор-1,3-бензотиазол-2-ил)амино]-1,1′-бифенил-4-ил}-2,2-диметил-4-оксобутановая кислота;
транс-2-({4′-[(5,7-дифтор-1,3-бензотиазол-2-ил)амино]-1,1′-бифенил-4-ил}карбонил)циклопентан-карбоновая кислота;
транс-2-({4′-[(6-хлор-1,3-бензотиазол-2-ил)амино]-1,1′-бифенил-4-ил}карбонил)циклопропан-карбоновая кислота;
транс-(1R,2R)-2-[(4′-{[5-(трифторметил)-1,3-бензотиазол-2-ил]амино}-1,1′-бифенил-4-ил)карбонил]циклопентан-карбоновая кислота;
транс-2-{[4′-(1,3-бензотиазол-2-иламино)-1,1′-бифенил-4-ил]карбонил}циклопропан-карбоновая кислота;
транс-2-({4′-[(6-хлор-1,3-бензотиазол-2-ил)амино]-1,1′-бифенил-4-ил}карбонил)циклогексан-карбоновая кислота;
транс-2-({4′-[(4-метил-1,3-бензотиазол-2-ил)амино]-1,1′-бифенил-4-ил}карбонил)циклопропан-карбоновая кислота;
транс-2-({4′-[(6-метокси-1,3-бензотиазол-2-ил)амино]-1,1′-бифенил-4-ил}карбонил)циклопропан-карбоновая кислота;
транс-2-({4′-[(5,7-дифтор-1,3-бензотиазол-2-ил)амино]-1,1′-бифенил-4-ил}карбонил)циклопропан-карбоновая кислота;
транс-2-({4′-[(4,6-дифтор-1,3-бензотиазол-2-ил)амино]-1,1′-бифенил-4-ил}карбонил)циклопропан-карбоновая кислота;
транс-2-{[4′-(1,3-бензотиазол-2-иламино)-1,1′-бифенил-4-ил]карбонил}циклобутан-карбоновая кислота;
транс-2-({4′-[(6-метокси-1,3-бензотиазол-2-ил)амино]-1,1′-бифенил-4-ил}карбонил)циклобутан-карбоновая кислота;
транс-2-({4′-[(4-метил-1,3-бензотиазол-2-ил)амино]-1,1′-бифенил-4-ил}карбонил)циклобутан-карбоновая кислота;
транс-(1R,2R)-2-({4′-[(6-изопропил-1,3-бензотиазол-2-ил)амино]-1,1′-бифенил-4-ил}карбонил)циклопентан-карбоновая кислота;
транс-2-({4′-[(6-хлор-1,3-бензотиазол-2-ил)амино]-3′-фтор-1,1′-бифенил-4-ил}карбонил)циклопентан-карбоновая кислота;
транс-2-({3′-фтор-4′-[(6-метокси-1,3-бензотиазол-2-ил)амино]-1,1′-бифенил-4-ил}карбонил)циклопентан-карбоновая кислота;
транс-(1R,2R)-2-({4′-[(6-хлор-1,3-бензотиазол-2-ил)амино]-3′-фтор-1,1′-бифенил-4-ил}карбонил)циклопентан-карбоновая кислота;
транс-(1R,2R)-2-({3′-фтор-4′-[(6-метокси-1,3-бензотиазол-2-ил)амино]-1,1′-бифенил-4-ил}карбонил)циклопентан-карбоновая кислота;
транс-2-{[4′-(1,3-бензотиазол-2-иламино)-3′-фтор-1,1′-бифенил-4-ил]карбонил}циклопентан-карбоновая кислота;
транс-(1R,2R)-2-({4′-[(4,6-дифтор-1,3-бензотиазол-2-ил)амино]-3′-фтор-1,1′-бифенил-4-ил}карбонил)циклопентан-карбоновая кислота;
транс-(1S,2S)-2-({4′-[(4,6-дифтор-1,3-бензотиазол-2-ил)амино]-3′-фтор-1,1′-бифенил-4-ил}карбонил)циклопентан-карбоновая кислота;
транс-(1R,2R)-2-[(3′-фтор-4′-{[6-(трифторметил)-1,3-бензотиазол-2-ил]амино}-1,1′-бифенил-4-ил)карбонил]циклопентан-карбоновая кислота;
транс-(1R,2R)-2-({3′-фтор-4′-[(5-фтор-1,3-бензотиазол-2-ил)амино]-1,1′-бифенил-4-ил}карбонил)циклопентан-карбоновая кислота;
транс-(1R,2R)-2-({3′-фтор-4′-[(4-метил-1,3-бензотиазол-2-ил)амино]-1,1′-бифенил-4-ил}карбонил)циклопентан-карбоновая кислота;
транс-(1R,2R)-2-({4′-[(5-хлор-1,3-бензотиазол-2-ил)амино]-3′-фтор-1,1′-бифенил-4-ил}карбонил)циклопентан-карбоновая кислота;
транс-(1R,2R)-2-({3′-фтор-4′-[(6-фтор-1,3-бензотиазол-2-ил)амино]-1,1′-бифенил-4-ил}карбонил)циклопентан-карбоновая кислота;
транс-(1R,2R)-2-({3′-фтор-4′-[(6-метил-1,3-бензотиазол-2-ил)амино]-1,1′-бифенил-4-ил}карбонил)циклопентан-карбоновая кислота;
транс-(1R,2R)-2-({4′-[(5,7-диметил-1,3-бензотиазол-2-ил)амино]-3′-фтор-1,1′-бифенил-4-ил}карбонил)циклопентан-карбоновая кислота;
транс-(1R,2R)-2-({4′-[(5,7-дифтор-1,3-бензотиазол-2-ил)амино]-3′-фтор-1,1′-бифенил-4-ил}карбонил)циклопентан-карбоновая кислота;
транс-(1R,2R)-2-[(3′-фтор-4′-{[5-(трифторметил)-1,3-бензотиазол-2-ил]амино}-1,1′-бифенил-4-ил)карбонил]циклопентан-карбоновая кислота;
транс-(1R,2R)-2-[(3′-фтор-4′-{[6-(трифторметокси)-1,3-бензотиазол-2-ил]амино}-1,1′-бифенил-4-ил)карбонил]циклопентан-карбоновая кислота;
транс-2-({3′-фтор-4′-[(6-метокси-1,3-бензотиазол-2-ил)амино]-1,1′-бифенил-4-ил}карбонил)циклобутан-карбоновая кислота;
транс-2-{[4′-(1,3-бензотиазол-2-иламино)-3′-фтор-1,1′-бифенил-4-ил]карбонил}циклобутан-карбоновая кислота;
транс-2-{[4′-(1,3-бензотиазол-2-иламино)-3′-фтор-1,1′-бифенил-4-ил]карбонил}циклопропан-карбоновая кислота;
транс-2-({3′-фтор-4′-[(6-метокси-1,3-бензотиазол-2-ил)амино]-1,1′-бифенил-4-ил}карбонил)циклопропан-карбоновая кислота;
транс-(1R,2R)-2-({3′-фтор-4′-[(6-изопропил-1,3-бензотиазол-2-ил)амино]-1,1′-бифенил-4-ил}карбонил)циклопентан-карбоновая кислота;
транс-2-({3′-фтор-4′-[(6-фтор-1,3-бензотиазол-2-ил)амино]-1,1′-бифенил-4-ил}карбонил)циклопентан-карбоновая кислота;
транс-2-[(3′-фтор-4′-{[6-(трифторметил)-1,3-бензотиазол-2-ил]амино}-1,1′-бифенил-4-ил)карбонил]циклопентан-карбоновая кислота;
4-{4′-[(6-хлор-1,3-бензотиазол-2-ил)амино]-3′-фтор-1,1′-бифенил-4-ил}-4-оксо-2-(2-фенилэтил)бутановая кислота.
11. Соединение формулы (1а)
где Q представляет собой О, S или NH;
А представляет собой линкер, выбранный из
,
где р равно 1 или 2
и
,
где m равно 0 и n равно 1, 2, 3 или 4,
R1 и R2 независимо выбирают из водорода и галоида, (С1-С6)алкила и (С1-С6)алкокси;
R3 и R4 вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, могут образовывать бензольное кольцо, необязательно замещенное заместителями в количестве до двух, выбранными из
галоида, (С1-С6)алкила, (С1-С6)алкокси, (С1-С6)галоидалкила, (С1-С6)алкилсульфонила;
R6 и R7 оба представляют собой (С1-С6)алкил;
или
R6 и R7 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, могут образовывать 3-5-членное карбоциклическое кольцо
или
6-членное кольцо, представленное как
где W представляет собой О;
или его фармацевтически приемлемые соли и эфиры.
12. Соединение формулы (Ia) по п.11, где соединение имеет структуру:
13. Соединение формулы (Ib)
где Q представляет собой S или NR5;
А представляет собой линкер, выбранный из
,
где р равно 1 или 2 и
,
где m равно 0 и равно 1, 2, 3 или 4,
или
m равно 1 и п равно 1, 2 или 3,
R1 и R2 независимо выбирают из водорода, галоида и (С1-С6)алкила;
R3 и R4 вместе с атомами углерода, к которьм они присоединены, могут образовывать
бензольное кольцо, необязательно замещенное заместителями в количестве до двух,
выбранными из
галоида, (С1-С6)алкила, циано, (С1-С6)галоидалкила и (С1-С6)алкилкарбониламино;
R5 представляет собой (С1-С6)алкил;
R6 представляет собой водород;
R7 представляет собой (С1-С6)алкил, необязательно замещенный фенилом;
или
R6 и R7 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, могут образовывать 3-5-членное карбоциклическое кольцо;
или его фармацевтически приемлемые соли и эфиры.
14. Фармацевтическая композиция, обладающая свойствами ингибитора DGAT-1, содержащая терапевтически эффективное количество соединения по п.1 или его фармацевтически приемлемую соль или эфир в комбинации с фармацевтически приемлемым носителем.
15. Лекарственное средство для лечения и/или профилактики ожирения, содержащее по меньшей мере одно соединение по п.1 в комбинации с по меньшей мере одним фармацевтически приемлемым, фармацевтически безопасным носителем или наполнителем.
16. Применение соединений по п.1 для изготовления лекарственного препарата для лечения и/или профилактики ожирения и связанных с ожирением расстройств.
17. Способ получения соединения формулы (VIII), включающий стадии:
взаимодействия соединения формулы (II)
где R представляет собой водород или (С1-С6)алкил;
Х представляет собой С1, Br или I; и
R1 и А такие как указано в п.1;
с бороновым эфиром с получением соединения формулы (X)
где R представляет собой водород или (С1-С6)алкил; и
R1 и А такие как указано в п.1;
и сочетания соединения формулы (X) с соединением формулы (IX)
где R2, R3, R4 и Q такие как указано в п.1;
в присутствии палладиевого катализатора и необязательно в присутствии основания с получением соединения формулы (VIII)
где R представляет собой водород или (С1-С6)алкил,
R1, R2, R3, R4, А и Q такие как указано в п.1.
18. Способ по п.17, где бороновым эфиром является пинакон боран и основанием является карбонат калия.
19. Транс-(1R,2R)-2-({3′-фтор-4′-[(6-фтор-1,3-бензотиазол-2-ил)амино]
-1,1′-бифенил-4-ил}карбонил)-циклопентанкарбоновая кислота
РИСУНКИ
|
|
