|
|
(21), (22) Заявка: 2006105721/15, 17.07.2004
(24) Дата начала отсчета срока действия патента:
17.07.2004
(30) Конвенционный приоритет:
25.07.2003 EP 03016968.4
(43) Дата публикации заявки: 10.09.2007
(46) Опубликовано: 10.06.2009
(56) Список документов, цитированных в отчете о
поиске:
US 6194403, 27.02.2001. US 2002193367, 19.12.2002. Машковский М.Д. Лекарственные средства, часть I. – М.: Медицина, 1993, с.71. Министерство Здравоохранения Российской Федерации и др. Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ. – М., 2000, с.154, 157. WO 02057793, 25.07.2002.
(85) Дата перевода заявки PCT на национальную фазу:
26.02.2006
(86) Заявка PCT:
EP 2004/008020 20040717
(87) Публикация PCT:
WO 2005/014002 20050217
Адрес для переписки:
101000, Москва, М.Златоустинский пер., 10, кв.15, “ЕВРОМАРКПАТ”, пат.пов. О.М.Комаровой, рег.  426
|
(72) Автор(ы):
БАЛЛАРД Тереса Мария (FR),
ГАТТИ-МАКАРТУР Сильвиа (CH),
ГЁТШИ Эрвин (CH),
ВИХМАНН Юрген (DE),
ВОЛЬТЕРИНГ Томас Иоганнес (DE)
(73) Патентообладатель(и):
Ф.ХОФФМАНН-ЛЯ РОШ АГ (CH)
|
(54) КОМБИНАЦИЯ АНТАГОНИСТА РЕЦЕПТОРА mGluR2 И ИНГИБИТОРА ФЕРМЕНТА AChE ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ОСТРЫХ И/ИЛИ ХРОНИЧЕСКИХ НЕВРОЛОГИЧЕСКИХ ЗАБОЛЕВАНИЙ
(57) Реферат:
Изобретение относится к области медицины и относится к способу лечения или профилактики острого и/или хронического неврологического нарушения или расстройства, к фармацевтической композиции, включающей ингибитор ацетилхолинэстеразы (ингибитор фермента AChE) и антагонист метаботропного глутаматного рецептора 2 (антагонист рецептора mGluR2), к применению ингибитора фермента AChE и антагониста рецептора mGluR2 для получения лекарственного средства и к наборам, включающим ингибитор фермента AChE и антагонист рецептора mGluR2. Изобретение обеспечивает синергетический эффект при действии комбинации ингибитора AChE и антагониста mGluR2 для лечения острых и хронических неврологических нарушений или расстройств. 9 н. и 4 з.п. ф-лы.
Текст описания приведен в факсимильном виде.                                                                  
Формула изобретения
1. Применение ингибитора фермента AChE и антагониста рецептора mGluR2 для получения лекарственного средства для профилактики или лечения острого и/или хронического неврологического нарушения или расстройства.
2. Применение ингибитора фермента AChE и производного дигидробензо[b][1,4]диазепин-2-она для получения лекарственного средства для профилактики или лечения острого и/или хронического неврологического нарушения или расстройства.
3. Применение ингибитора фермента AChE и соединения формулы I
где Х представляет собой простую связь или этиндиильную группу;
Y представляет собой -СН= или =N-;
R1, в том случае, когда Х означает простую связь, представляет собой водород, циано, галоген, (С1-С7)-алкил, (С1-С7)-алкокси, фтор-(С1-С7)-алкил, фтор-(С1-С7)-алкокси, пиррол-1-ил, или фенил, который является незамещенным или замещенным одним или двумя заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, (С1-С7)-алкила или фтор-(С1-С7)-алкила; или
R1 в том случае, когда Х означает этиндиильную группу, представляет собой фенил, который является незамещенным или замещенным одним или двумя заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, (С1-С7)-алкила или фтор-(С1-С7)-алкила;
R2 представляет собой водород, (С1-С7)-алкил, (С2-С7)-алкенил, (C1-C7)-алкокси, галоген, -NR’R”, пирролидин-1-ил, пиперидин-1-ил, морфолин-4-ил, фтор-(С1-С7)-алкил, фтор-(С1-С7)-алкокси, или (С1-С7)-алкокси-(этокси)m; где m означает 1, 2, 3 или 4; R’ и R” каждый независимо представляет собой водород, (С1-С7)-алкил или (С3-С7)-циклоалкил; и
R3 представляет собой шестичленный ароматический гетероцикл, содержащий 1-3 атома азота, или пиридин-N-оксид, указанные кольцевые системы являются незамещенными или замещенными одним или двумя заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, фтор-(С1-С7)-алкил, фтор-(С1-С7)-алкокси, циано, амино, (С1-С7)-алкиламино, (C1-С7)-диалкиламино, (С1-С7)-алкокси-(С1-С7)-алкиламино, (С1-С7)-гидрокси-(С1-С7)-алкиламино, -(CH2)n-C(O)-OR”, -(CH2)n-C(O)-NR’R”, -(CH2)n-SO2-NR’R”, -(CH2)n-C(NH2)=NR”, гидрокси, (С1-С7)-алкокси, (С1-С7)-алкилтио, С3-С7-циклоалкила и (С1-С7)-алкила, который является необязательно замещенным фтором, -NR’R”, гидрокси, (С1-С7)-алкокси, пирролидин-1-илом, азетидин-1-илом, циано или карбамоилокси, где n означает 0, 1, 2, 3 или 4; и R’ и R” имеют значения, указанные выше;
или фармацевтически приемлемой аддитивной соли этого соединения,
для получения лекарственного средства для профилактики или лечения острого и/или хронического неврологического нарушения или расстройства.
4. Применение по пп.1, 2 или 3, где ингибитор фермента AChE представляет собой донепезил, ривастигмин, метрифонат, галантамин, физостигмин, такрин, фордин, фенсерин, цитиколин или ганстигмин.
5. Применение по пп.1, 2 или 3, где острое и/или хроническое неврологическое нарушение или расстройство представляет собой болезнь Альцгеймера или умеренное когнитивное расстройство.
6. Применение по пп.1, 2 или 3, где ингибитор фермента AChE и антагонист рецептора mGluR2, производное дигидробензо[b][1,4]диазепин-2-она или соединение формулы I по п.3 вводят раздельно, последовательно или одновременно.
7. Применение по п.3, где соединение формулы I выбирают из следующих соединений:
7-диметиламино-4-(3-пиридин-3-ил-фенил)-8-трифторметил-1,3-дигидробензо[b][1,4]диазепин-2-он,
7-диметиламино-4-(3-пиридин-4-ил-фенил)-8-трифторметил-1,3-дигидробензо[b][1,4]диазепин-2-он,
4-(3-пиридин-4-ил-фенил)-8-трифторметил-1,3-дигидробензо[b][1,4]диазепин-2-он,
8-хлор-4-(3-пиридин-4-ил-фенил)-1,3-дигидробензо[b][1,4]диазепин-2-он,
4-(3-пиридин-3-ил-фенил)-8-трифторметил-1,3-дигидробензо[b][1,4]диазепин-2-он,
4-(3-пиридин-3-ил-фенил)-7-(2,2,2-трифторэтокси)-8-трифторметил-1,3-дигидробензо[b][1,4]диазепин-2-он,
7-этокси-4-(3-пиридин-4-ил-фенил)-8-трифторметил-1,3-дигидробензо[b][1,4]диазепин-2-он,
7-этокси-4-[3-(2-метилпиридин-4-ил)фенил]-8-трифторметил-1,3-дигидробензо[b][1,4]диазепин-2-он,
7-метил-4-(3-пиридин-4-ил-фенил)-8-трифторметил-1,3-дигидробензо[b][1,4]диазепин-2-он,
8-хлор-7-метил-4-(3-пиридин-4-ил-фенил)-1,3-дигидробензо[b][1,4]диазепин-2-он,
7-хлор-4-(3-пиридин-4-ил-фенил)-8-трифторметил-1,3-дигидробензо[b][1,4]диазепин-2-он,
7,8-дихлор-4-[3-(2-метилпиридин-4-ил)фенил]-1,3-дигидробензо[b][1,4]диазепин-2-он,
8-(2-фтор-фенил)-4-[3-(2-метилпиридин-4-ил)фенил]-1,3-дигидробензо[b][1,4]диазепин-2-он,
8-хлор-7-метил-4-[3-(2-метилпиридин-4-ил)фенил]-1,3-дигидробензо[b][1,4]диазепин-2-он,
7-метил-4-[3-(2-метилпиридин-4-ил)фенил]-8-трифторметил-1,3-дигидробензо[b][1,4]диазепин-2-он,
4-[3-(2-метилпиридин-4-ил)фенил]-8-трифторметил-1,3-дигидробензо[b][1,4]диазепин-2-он,
8-метил-4-[3-(2-метилпиридин-4-ил)фенил]-7-трифторметил-1,3-дигидробензо[b][1,4]диазепин-2-он,
8-фтор-4-[3-(2-метилпиридин-4-ил)фенил]-1,3-дигидробензо[b][1,4]диазепин-2-он,
8-хлор-4-[3-(2-метилпиридин-4-ил)фенил]-7-трифторметил-1,3-дигидробензо[b][1,4]диазепин-2-он,
8-хлор-4-[3-(2,6-диметилпиридин-4-ил)фенил]-7-метил-1,3-дигидробензо[b][1,4]диазепин-2-он,
4-[3-(2,6-диметилпиридин-4-ил)фенил]-7-метил-8-трифторметил-1,3-дигидробензо[b][1,4]диазепин-2-он,
4-[3-(2,6-диметилпиридин-4-ил)фенил]-8-трифторметил-1,3-дигидробензо[b][1,4]диазепин-2-он,
4-[3-(2,6-диметилпиридин-4-ил)фенил]-8-метил-7-трифторметил-1,3-дигидробензо[b][1,4]диазепин-2-он,
7-хлор-4-[3-(2,6-диметилпиридин-4-ил)фенил]-8-трифторметил-1,3-дигидробензо[b][1,4]диазепин-2-он,
7,8-дихлор-4-[3-(2,6-диметилпиридин-4-ил)фенил]-1,3-дигидробензо[b][1,4]диазепин-2-он,
4-[3-(2,6-диметилпиридин-4-ил)фенил]-7-(2,2,2-трифторэтокси)-8-трифторметил-1,3-дигидробензо[b][1,4]диазепин-2-он,
4-[3-(2,6-диметилпиридин-4-ил)фенил]-7-этокси-8-трифторметил-1,3-дигидробензо[b][1,4]диазепин-2-он,
4-[3-(2-этилпиридин-4-ил)фенил]-7-метил-8-трифторметил-1,3-дигидробензо[b][1,4]диазепин-2-он,
4-[3-(6-циклопропилпиридин-3-ил)фенил]-8-трифторметил-1,3-дигидробензо[b][1,4]диазепин-2-он,
7-метил-4-(3-пиридин-3-ил-фенил)-8-трифторметил-1,3-дигидробензо[b][1,4]диазепин-2-он,
7-метокси-4-(3-пиридин-3-ил-фенил)-8-трифторметил-1,3-дигидробензо[b][1,4]диазепин-2-он,
7-этокси-4-(3-пиридин-3-ил-фенил)-8-трифторметил-1,3-дигидробензо[b][1,4]диазепин-2-он,
4-[3-(2-метилпиридин-4-ил)фенил]-8-трифторметокси-1,3-дигидробензо[b][1,4] диазепин-2-он,
7-циклопропилметокси-4-[3-(2-метилпиридин-4-ил)фенил]-8-трифторметил-1,3-дигидробензо[b][1,4]диазепин-2-он,
7-этил-4-[3-(2-метилпиридин-4-ил)фенил]-8-трифторметил-1,3-дигидробензо[b][1,4]диазепин-2-он,
4-[3-(2,6-диметилпиридин-4-ил)фенил]-7-этил-8-трифторметил-1,3-дигидробензо[b][1,4]диазепин-2-он,
4-[3-(2-этил-6-метилпиридин-4-ил)фенил]-7-метил-8-трифторметил-1,3-дигидробензо[b][1,4]диазепин-2-он,
4-[3-(2-гидроксиметилпиридин-4-ил)фенил]-7-метил-8-трифторметил-1,3-дигидробензо[b][1,4]диазепин-2-он,
4-[2,3′]бипиридинил-4-ил-7-метил-8-трифторметил-1,3-дигидробензо[b][1,4]диазепин-2-он,
7-метил-4-(2′-метил-[2,4′]бипиридинил-4-ил)-8-трифторметил-1,3-дигидробензо[b][1,4]диазепин-2-он, и
4-[3-(6-метилпиримидин-4-ил)фенил]-8-трифторметил-1,3-дигидробензо[b][1,4]диазепин-2-он.
8. Композиция для лечения острых и хронических неврологических нарушений или расстройств, включающая ингибитор фермента AChE и антагонист рецептора mGluR2.
9. Композиция для лечения острых и хронических неврологических нарушений или расстройств, включающая ингибитор фермента AChE и производное дигидробензо[b][1,4]диазепин-2-она.
10. Композиция для лечения острых и хронических неврологических нарушений или расстройств, включающая ингибитор фермента AChE и соединение формулы I по п.3.
11. Набор для лечения острых и хронических неврологических нарушений или расстройств, включающий:
первое соединение, являющееся ингибитором AChE и фармацевтически приемлемый носитель, наполнитель или разбавитель в виде первой единичной дозированной формы;
второе соединение, представляющее собой антагонист рецептора mGluR2; и фармацевтически приемлемый носитель, наполнитель или разбавитель в виде второй единичной дозированной формы; и
контейнер, в который помещают указанные первую и вторую единичные дозированные формы.
12. Набор для лечения острых и хронических неврологических нарушений или расстройств, включающий:
первое соединение, являющееся ингибитором AChE; и фармацевтически приемлемый носитель, наполнитель или разбавитель в виде первой единичной дозированной формы;
второе соединение, представляющее собой производное дигидробензо[b][1,4]диазепин-2-она или его пролекарство; и фармацевтически приемлемый носитель, наполнитель или разбавитель в виде второй единичной дозированной формы; и
контейнер, в который помещают указанные первую и вторую единичные дозированные формы.
13. Набор для лечения острых и хронических неврологических нарушений или расстройств, включающий:
первое соединение, являющееся ингибитором AChE; и фармацевтически приемлемый носитель, наполнитель или разбавитель в виде первой единичной дозированной формы;
второе соединение, которое представляет собой соединение формулы I по п.3, пролекарство указанного соединения или изомер, или фармацевтически приемлемую соль или фармацевтически приемлемый сольват указанного соединения, изомер или пролекарство; и фармацевтически приемлемый носитель, наполнитель или разбавитель в виде второй единичной дозированной формы; и контейнер, в который помещают указанные первую и вторую единичные дозированные формы, где количество указанных первого и второго соединений является таким, которое приводит к возрастанию терапевтического воздействия, как указано выше.
РИСУНКИ
|
|
