Патент на изобретение №2357730

(54) КОМПОЗИЦИОННЫЙ СОСТАВ ЦИТОПРОТЕКТОРНОГО ЛЕКАРСТВЕННОГО СРЕДСТВА 2-ЭТИЛ-6-МЕТИЛ-3-ОКСИПИРИДИНА СУКЦИНАТ

(57) Реферат:

Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности и связано с цитопротекторным препаратом 2-этил-6-метил-3-оксипиридина сукцинат. Предложенная лекарственная форма, такая как капсула, 2-этил-6-метил-3-оксипиридина сукцината отличается от известных тем, что в ней снижено содержание крахмала, исключен тальк, уменьшено содержание микрокристаллической целлюлозы и поливинилпирролидона, что обеспечивает улучшение биодоступности 2-этил-6-метил-3-оксипиридина сукцината и уменьшение количества балластных веществ. 1 табл.

Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности и связано с препаратом 2-этил-6-метил-3-оксипиридина сукцинат.

Основное применение 2-этил-6-метил-3-оксипиридина сукцинат имеет в качестве средства, снижающего потребность клеток и тканей в оксигенации, повышающего способность тканей переносить гипоксию, ускоряющего восстановление функциональной активности ткани или органа в постишемическом периоде или других состояниях, угнетающих энергетический обмен. Кроме того, отдельные кардиопротекторы способны уменьшать последствия острого или хронического окислительного стресса при нарушении внутриклеточного энергообмена, что наблюдается при ишемических, дистрофических и воспалительных процессах, токсических поражениях органов, которыми сопровождаются многие заболевания [5].

В настоящее время препараты, содержащие 2-этил-6-метил-3-оксипиридина сукцинат применяют для лечения ишемической болезни сердца, артериальной гипертонии, неврологической практике, гнойно-воспалительных процессах брюшной полости и ряда других состояний. Введение препаратов осуществляется перорально либо парентерально (1-4; 6, 7).

Действующее вещество – 2-этил-6-метил-3-оксипиридина сукцинат, не обладает способностью к прямому таблетированию, к тому же его разовая средняя доза составляет 0,1 г. Поэтому оптимальной формой выпуска 2-этил-6-метил-3-оксипиридина сукцината следует считать капсулированную форму – желатиновую капсулу, в которой находится действующее вещество (2-этил-6-метил-3-оксипиридина сукцинат) и вспомогательные компоненты.

Известен лекарственный препарат по патенту RU 2144822 «Противоишемическое и антисклеротическое средство» Л.Н.Сернов, Л.Д.Смирнов, Г.А.Иванова, в котором капсула, содержащая 2-этил-6-метил-3-оксипиридина сукцинат, содержит 40,5-50,5% картофельного крахмала, талька 0,9-1,1%, а также стеарат магния и микрокристаллическую целлюлозу. Высокое содержание крахмала в указанном патенте является нежелательным, так как при растворении капсулы в кишечнике, содержащем химус (перевариваемая пища), перемешанные с микрокристаллической целлюлозой частицы крахмала набухают и частично адгезируют действующее вещество (2-этил-6-метил-3-оксипиридина сукцинат), и препятствуют его быстрому высвобождению и всасыванию. Такой состав капсулы должен предусматривать для обеспечения быстрого всасывания препарата слизистой кишечника употребление капсул натощак, за долгое время до приема пищи, что практически при трехкратном приеме препарата нереально и не отражено в инструкции к препарату. Вместе с тем тальк также является балластным веществом в процессе всасывания мексидола. Поэтому исключение талька из состава препарата и значительное снижение уровня крахмала в препарате ускорит всасывание действующего вещества (2-этил-6-метил-3-оксипиридина сукцинат) и улучшит его биодоступность.

Наиболее близким к настоящему изобретению является лекарственный препарат по патенту RU 2145855 («Анксиолитическое, противоалкогольное, церебропротективное лекарственное средство» Л.Д.Смирнов, Т.А.Воронина), в котором содержится от 7,7 до 12,2% микрокристаллической целлюлозы и 2,5-3,5% поливинилпирролидона. Высокое содержание микрокристаллической целлюлозы (хотя и в рамках допустимых количеств), используемой при производстве препарата для грануляции действующего вещества, также способствует сорбированию действующего вещества и замедляет всасывание препарата. Следует отметить, что микрокристаллическая целлюлоза не ферментируется (не разлагается) и не метаболизируется в кишечнике, выводится в неизмененном виде, что в итоге также способствует замедлению высвобождения действующего вещества в кишечнике при приеме капсулы внутрь.

Кроме того, содержащийся в указанном препарате (по Патенту RU 2145855) поливинилпирролидон в концентрациях, не противоречащих существующим нормам в технологии изготовления лекарственных форм (ВФС 42-1194-98), является нежелательным компонентом для введения в организм. В соответствии с приказом Росздравнадзора N 1100 – Пр/05 от 24.05.2005 использование поливинилпирролидона в составе парентеральных средств запрещено, а препараты, его содержащие, – гемодез, полиэфер и др. сняты с производства. Разумеется, незначительные объемы поливинилпирролидона при приеме внутрь не оказывают ощутимого негативного действия, но тем не менее снижение его концентрации в качестве дополнительного компонента в пероральных лекарственных формах является перспективной в плане снижения возможных побочных отдаленных последствий приема препаратов.

Задачей данного изобретения является оптимизация состава лекарственной пероральной формы 2-этил-6-метил-3-оксипиридина сукцината с целью улучшения биодоступности действующего вещества, уменьшение содержания в лекарственной форме балластных для кишечника веществ.

Указанная задача достигается путем создания капсулированной лекарственной формы 2-этил-6-метил-3-оксипиридина сукцината, представляющей собой желатиновую капсулу, содержащую

Пример 1:

Состав изготовленной капсулы

2-этил-6-метил-3-оксипиридина сукцинат
в пересчете на 100% вещество	100 мг (50%).
Вспомогательные вещества	до массы
	содержимого капсулы 200 мг,

в том числе:

Крахмал картофельный	54,5 мг (27,25%)
(ГОСТ 7699-78, сорт «Экстра»,
или Eur. Ph.)
Повидон (поливинилпирролидон
низкомолекулярный
медицинский 12600±2700)	4,0 мг (2%)
(ФС 42-0117-03, ФСП 42-0345-4368-03,
или Eur. Ph.)
Лактоза (сахар молочный)	40 мг (20%)
(ТУ 9229-128-04610209-2003,
фармакопейный или Eur. Ph.)
Магния стеарат	0,5 мг (0,25%)
(ТУ 6-09-16-1533-90 или Eur. Ph.)
Целлюлоза микрокристаллическая	1,0 мг (0,5%)

Предложенная лекарственная форма 2-этил-6-метил-3-оксипиридина сукциката отличается от известных тем, что в ней снижено содержание крахмала, исключен тальк, уменьшено содержание микрокристалической целюлозы и поливинилпирролидона, что обеспечивает улучшение биодоступности 2-этил-6-метил-3-оксипиридина сукцината и снижение балластных для организма веществ в лекарственной форме. При изготовлении предложенной лекарственной формы указанного состава использовались известные в лекарственной технологии вещества, желатиновые капсулы произведены традиционным способом (ГФ XI, вып.2, с.143).

Улучшение биодоступности было подтверждено при оценке фармакокинетики предложенной лекарственной формы в сравнении с капсулированными формами, воспроизведенными по патентам RU 2144822 (препарат Мексикор) и RU 2145855 (препарат Мексикол), таблица.

Было изготовлено 2 варианта состава препарата сравнения по патенту RU 2145885: вариант I и вариант II, различающиеся содержанием микрокристаллической целлюлозы (минимальное и максимальное содержание в соответствии с RU 2145885).

Состав варианта I, вес.%:

Состав варианта II, вес.%:

Была проведена сравнительная оценка биодоступности действующего вещества у экспериментальных животных (кроликах шиншилла) при однократном введении предложенного в изобретении состава, варианта I и варианта II по (RU 2145855) в дозе 150 мг/кг действующего вещества. Результаты исследования представлены в таблице.

Из таблицы видно, что биодоступность действующего вещества (2-этил-6-метил-3-оксипиридина сукцината) зависит от содержания микрокристаллической целлюлозы (МКЦ). При максимальном содержании МКЦ (в соответствии с RU 2145885) биодоступность действующего вещества ниже, чем при минимальном содержании МКЦ. В обоих случаях биодоступность препарата сравнения (вариант I, вариант II) была хуже, чем биодоступность предложенного нами состава.

Из приведенных выше результатов также следует, что предложенный нами вариант состава капсул, отличающийся от аналога содержанием вспомогательных веществ, обеспечивает более высокую биодоступность, а значит и больший фармакологический эффект препарата, что крайне важно при использовании препарата в клинической практике.

Фармакокинетика предложенной и сравниваемых форм проводились на кроликах породы шиншилла, весом 3-4 кг, рандомизированных на три группы, которым однократно вводилась либо предложенная новая капсулированная лекарственная форма, либо препараты сравнения. Установлено, что при введении предложенного в настоящем изобретении препарата концентрация действующего вещества 2-этил-6-метил-3-оксипиридина сукцината достигается быстрее.

Таким образом, приведенные результаты оценки фармакокинетики 2-этил-6-метил-3-оксипиридина сукцината, содержащегося в качестве действующего вещества в предложенном в настоящем изобретении составе лекарственной формы, свидетельствует об улучшении биодоступности действующего вещества в сравнении с существующими запатентованными аналогами, а предложенный состав вспомогательных ингредиентов содержит меньший объем балластных для организма веществ.

Литература

2 (24). – С.20-32.

6. Дюмаев К.М., Воронина Т.А., Смирнов Л.Д. Антиоксиданты в профилактике и терапии патологий ЦНС. М: Изд. Института биомедицинской химии РАМП; 1995.

7. Лукьянова Л.Д. Метаболические эффекты 3-оксипиридина сукцината. Хим. фарм. журнал 1990, 8:8-11.

Формула изобретения

Композиционный состав цитопротекторного лекарственного средства в капсуле, содержащего 2-этил-6-метил-3-оксипиридина сукцината, имеющий вспомогательные вещества при следующих соотношениях компонентов: