Патент на изобретение №2163600

(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ -ТОКОФЕРОЛА (ВИТАМИНА E)

(57) Реферат:

Изобретение относится к области синтетической органической химии, а именно к методу получения гетероциклического соединения -токоферола (витамина E). Описывается способ получения -токоферола (витамина E), при котором 2,3,4-пентатрион-3-оксим циклоконденсируют с бутаноном, полученный 2,3,6-триметил-1,4-бензохинон-1-оксим деоксимируют в триметил-n-бензохинон, восстанавливают в триметилгидрохинон, конденсируют с изофитолом и выделяют целевой продукт известными приемами. Способ позволяет получить триметилгидрохинон с достаточно высоким выходом (до 50%) и высокой чистотой, что повышает чистоту витамина E.

Изобретение относится к области синтетической органической химии, а именно к методу получения гетероциклического соединения -токоферола /витамина E/

Витамин E является важнейшим фактором воспроизводства животных и человека. Применяется при лечении сердечных заболеваний/Weitzel, Gchoh H Z physiol chem 1956, 304, 297/, при сосудистых расстройствах /Mason К. The vitamins. N. Y. 1954, 625/, при лечении туберкулеза /Сб. Витамины. Пищевая промышленность за рубежом. М. Пищепромиздат, 1958. N 4 е.с. 115-121/. Очень важна роль витамина E в животноводстве /Рекомендации по применению витаминных концентратов в животноводстве. М. “Колос”, 1965, с.6/.

В связи с важнейшими областями применения витамина E в настоящее время разработано много схем синтеза этого соединения. Практически во всех схемах синтеза молекула -токоферола строится из триметилгидрохинона по реакции с изофитолом. Поэтому главная задача – получение триметилгидрохинона.

Многие ранее разработанные схемы синтеза -токоферола предлагали в качестве исходного соединения для синтеза ароматические вещества, чаще всего с тремя метильными группами в кольце.

Это, например схема синтеза, по которой псевдокумидин путем ацилирования, нитрования, омыления, диазотирования, восстановления до n-диаминопсевдокумола, окисления до псевдокумохинона, восстановления, реакции с фитолом превращался в токоферол


/L. Smith, Yournal of the amer. Chem. Soc. 1934. V. 56, p 472/.

По другой схеме псевдокумол сульфируют, нитруют, десульфируют, восстанавливают, окисляют до псевдокумохинона, восстанавливают до гидрохинона и вводят в реакцию с фитолом



/Yiyao Gongye, 1983, N 6, p. 3-5/.

По Японскому патенту /Патент Японии N 10852 (1967 г.)/: 3,6-диметил-4-нитрофенол хлорметилируют, восстанавливают в 2.3.6-триметил-4-аминофенол, окисляют в триметилгидрохинон, который с фитолом дает -токоферол



Существуют также схемы, по которым мезитилен нитруют, восстанавливают в мезитилгидроксиламин, перегруппировывают по Бамбергеру в триметилгидрохинон и затем превращают в токоферол /Bamberger E, Rising A, Berichte, 1900, Bd 33, S. 3623-3636; Berichte, 1926, Bd 59, S.418/



Общим недостатком всех указанных схем является использование в качестве исходных соединений ароматического сырья, которое добывается из природных источников и является дефицитным.

В связи с этим в последние годы разработаны схемы получения -токоферола из алифатических соединений. Ключевым моментом этих схем является “построение” молекулы триметил-гидрохинона из алифатических фрагментов. Это, например, схема, по которой 4-хлорпентанон-2 конденсируют с бутаноном, образующийся 1,4,5-триметил-циклогексенон-3 дегидрируют в 2,3,5-триметилфенол, окисляют в триметил-n-бензохинон, восстанавливают в триметилгидрохинон и превращают в -токоферол /Yournal of the Organic Сhemistry, 1972. V. 37, N 14, p. 2340-2343/



Другая схема /Yournal of the Organic Сhemistry, 1972. V. 37, N 14, p. 2340-2343/ предлагает циклизировать метилвинилкетон с диэтилкетоном, полученный 1,2,4-триметилциклогексен-1-он-3 дегидрируют, полученный 2,3,6-триметилфенол окисляют в триметилбензохинон, восстанавливают в триметилгидрохинон и превращают в -токоферол



Вышеприведенные схемы имеют важное достоинство – они не нуждаются в дефицитном ароматическом сырье.

Недостатком этих схем синтеза – многостадийность и, как следствие этого, – низкий выход целевого продукта /0,5-40%/.

Наиболее близкой является схема /”Journal of the Organic Chemistry”, 1972. V. 37, N 14, p. 2340-2343/, по которой приводится метод синтеза триметилнитрохинона с выходом 59% исходя из 2,5,6-триметил-2-циклогексен-1-она (94%х72%х77%).

Эта схема принята за прототип.

Однако принятая за прототип схема обладает существенным недостатком – низким выходом целевого продукта /35%/.

Техническим результатом изобретения является совершенствование технологий и разработка общей схемы синтеза -токоферола /витамина E/.

Этот результат достигается циклизацией 2,3,4-пентантрион-3-оксима с бутаноном, деоксимированием полученного 2,3,6-триметил-1,4-бензохинон-1-оксима в триметилгидрохинон, конденсацией с изофитолом и выделением -токоферола известным способом



На современном уровне представлений о химии витамина E возможность синтеза -токоферола из 2,3,4-пентантрион-3-оксима и бутанона является неочевидной и применяется впервые.

От наиболее близкого аналога заявляемый способ отличается тем, что 2,3,4-пентантрион-3-оксим вводят в циклизацию с бутаноном, полученный 2,3,6-триметил-n-бензохинон-1-оксим деоксимируют в триметил-n-бензохинон, восстанавливают в триметилгидрохинон, получают и выделяют -токоферол известным способом.

Изобретательский уровень данного способа определяется тем, что предложена новая последовательность реакций, приводящая к образованию триметилхинона. Впервые -токоферол получают исходя из 2,3,4-пентантрион-3-оксима и бутанона.

На современном уровне представлений о химии витамина E возможность синтеза – токоферола из 2,3,4-пентантрион-3-оксима и бутанона является неочевидной и явно не вытекает из известных сведений о природе витамина E.

В настоящее время производство синтетического витамина E из алифатического сырья в России не существует, хотя потребность только в животноводстве составляет порядка 600 т/год.

Способ осуществляется следующим образом.

В результате исследования реакций циклоароматизации изонитрозо--дикарбонильных соединений с кетонами были разработаны новые путем синтеза полифункциональных ароматических систем, содержащих нитрозогруппу /Беляев Е.Ю, Гидаспов Б.В. Ароматические нитрозосоединения. Л.: Химия, 1989. С. 102-110, Беляев Е.Ю., Товбис М.С., Ельцов А.В. Жор Х, 1978. Т.14. Вып. 11. С. 2375/.

Примером такой циклизации является образование 2,3,-4-пентатрион-3-оксима /I/ и метилэтилкетона 2,3,5-триметил-4-нитрозофенола /II/ /Товбис М.С., Беляев Е. Ю. , Орловская Н.Ф., Аганова И.Г., А.С. 1409624 (1988) СССР, БИ. 1988. N 26/


Полученный таким образом нитрозофенол /II/ сначала деоксимируют до триметилбензохинона /III/. Затем хинон /III/ восстанавливают обычным способом до триметилгидрохинона /IV/.

Примеры конкретного осуществления способа.

1. Конденсация 2,3,4-пентантрион-3-оксима с бутаноном. 2,3,6-Тpиметил-1,4-бeнзoxинoн-1-оксим получали циклизацией 2,3,4-пентантрион-3-оксима с бутаноном в присутствии порошкообразного гидроксида натрия следующим образом. Готовили суспензию из 0,0323 моль /1,29 г/ измельченного гидрооксида натрия (размер частиц < 0,3 мм) и 3,0 мл ДМСО. К полученной суспензии при охлаждении и перемешивании приливали раствор 0,0100 моль (1,29 г) 2,3,4-пентантрион-3 оксима в 0,0274 моль (2,45 мл) бутанона. По окончании прибавления реагентов смесь выдерживали в течение 24 часов при комнатной температуре при перемешивании. Затем реакционную массу разбавляли ледяной водой (30 мл) и добавляли при перемешивании и охлаждении HCl конц. до кислой реакции (pH 3). Полученный осадок отфильтровывали и высушивали при 60^oC. Выход 2,3,6-триметил-1,4-бензохинон-1-оксима 1,2210 г (74% от теор.). Т.пл. 172^oC.

Найдено, % C = 65,91, H = 6,82, N = 8,51.

Вычислено, % C = 65,46, H = 6,67, N = 8,48.

2. Деоксимирование. 0,01 Моль (1,65%) 2,3,6-триметил-1,4-бензохинон-1-оксима растворяли в 15 мл метилцеллозольва и 1,5 мл ацетона. К этому раствору прибавляли 0,0100 моль (1,4) окиси меди (1) 4,7 мл HCl конц., предварительно разбавленной 6 мл воды. Раствор кипятили 45 мин. Затем перегоняли с паром. Триметилбензохинон экстрагировали из дистиллята диэтиловым эфиром. Эфирный экстракт сушат над сульфатом натрия б/в, эфир упаривают. Выход триметилбензохинона 1,3804 г (92% от теор.) Т. пл. 32^oC.

Найдено, % C = 71,60, H = 6,51.

Вычислено, % C = 72,00, H = 6,67.

3. Восстановление триметилбензохинона. К раствору 0,0100 моль (1,5 г) триметилбензохинона в 5 мл диэтилового эфира прибавляли 1 г цинковой пыли. При перемешивании и охлаждении к этой смеси прикапывали 3 мл HCl конц. Раствор приобретал бледно-желтое окрашивание, затем становился бесцветным. Промывали эфирный раствор водой (10 млх3), сушили над безводным Na₂SO₄. Выход триметилгидрохинона после упаривания растворителя – количественный. Т.пл. 168-170^oC (разл.)
Найдено, % C = 71,62, H = 7,75.

Вычислено, % C = 71,05, H = 7,90.

4. Предварительно готовили фитилхлорид. К 0,9000 г изофитола приливали 200 г HCl и перемешивали при 20^oC 10 мин. Затем добавляли 5,00 мл воды, перемешивали, отделяли верхний слой в делительной воронке, трижды промывали водой (3х2,00 мл).

5. Смешивали 0,500 мл CH₃COOH, полученный фитилхлорид (0,9542 г), триметилгидрохинон (0,4600 г), хлористый цинк (0,05 г) и эфират трехфтористого бора (0,03 г). Смесь нагревали при пропускании азота 4 часа при 120^oC. после охлаждения разбавляли водой (5,00 мл), отделяли верхний слой, промывали его водой, помещали в колбу, добавляли уксусный ангидрид (0,70 г) и при температуре 120^oC нагревали 2 часа с отгонкой образующейся уксусной кислоты. Остаток перегоняли под вакуумом и отбирали фракцию с Т_кип 205-208^oC/ 0,3 мм рт. ст. выход D, L--токоферилацетата 0,98950 г (69% в пересчете на изофитол).

Найдено, % C = 79,02, H = 11,17.

Вычислено, % C = 78,81, H = 11,02.

Использование предлагаемого способа имеет ряд преимуществ по сравнению с известными схемами и позволяет получать триметилгидрохинон /IV/ с достаточно высоким выходом (до 50%) высокой чистотой, что повышает чистоту витамина E.

Формула изобретения

Способ получения -токоферола (витамина Е), отличающийся тем, что 2,3,4-пентатрион-3-оксим циклоконденсируют с бутаноном, полученный 2,3,6-триметил-1,4-бензохинон-1-оксим деоксимируют в триметил-n-бензохинон, восстанавливают в триметилгидрохинон, конденсируют с изофитолом и выделяют целевой продукт известными приемами.

MM4A Досрочное прекращение действия патента Российской Федерации на изобретение из-за неуплаты в установленный срок пошлины за поддержание патента в силе

Дата прекращения действия патента: 05.12.2002

Номер и год публикации бюллетеня: 13-2004

Извещение опубликовано: 10.05.2004