|
|
(21), (22) Заявка: 2006115165/04, 27.09.2004
(24) Дата начала отсчета срока действия патента:
27.09.2004
(30) Конвенционный приоритет:
06.10.2003 EP 03022650.0
(43) Дата публикации заявки: 20.11.2007
(46) Опубликовано: 27.05.2009
(56) Список документов, цитированных в отчете о
поиске:
WO 01/77086 А, 18.10.2001. WO 01/92235 А, 06.12.2001. WO 00/38618 A, 06.07.2000. RU 2135485 C1, 27.08.1999.
(85) Дата перевода заявки PCT на национальную фазу:
06.05.2006
(86) Заявка PCT:
EP 2004/010821 20040927
(87) Публикация PCT:
WO 2005/040126 20050506
Адрес для переписки:
101000, Москва, М.Златоустинский пер., 10, кв.15, “ЕВРОМАРКПАТ”, пат.пов. И.А.Веселицкой, рег.  11
|
(72) Автор(ы):
ФЛОР Александер (CH),
ГАЛЛЕЙ Гуидо (DE),
ЯКОБ-РЕТНЕ Роланд (DE),
КИТАС Эрик Аргириос (CH),
ПЕТЕРС Йенс-Уве (DE),
ВОСТЛЬ Вольфганг (DE)
(73) Патентообладатель(и):
Ф.ХОФФМАНН-ЛЯ РОШ АГ (CH)
|
(54) ПРОИЗВОДНЫЕ ЗАМЕЩЕННОГО ДИБЕНЗОАЗЕПИНА И БЕНЗОДИАЗЕПИНА, ПОЛЕЗНЫЕ В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ  -СЕКРЕТАЗЫ
(57) Реферат:
Изобретение относится к новым соединениям общей формулы
где R1 означает -(CHR’)q-арил или -(CHR’)q-тиофен, которые являются незамещенным или моно-, ди- либо тризамещенными (низш.)алкилом, (низш.)алкокси, CF3 или галоидом, или означает (низш.)алкил, (низш.)алкенил, -(СН2)n-Si(СН3)3, -(СН2)n-O-(низш.)алкил,
-(СН2)n-S- (низш.)алкил, -(CH2)q-циклоалкил, -(CH2)n-[CH(OH)]m-(CF2)p-CHqF(3-q), или означает
-(СН2)n-CR2-CF3, где два радикала R образуют вместе с атомом углерода циклоалкильное кольцо; R’ означает водород или (низш.)алкил; n означает 1, 2 или 3; m означает 0 или 1; р означает 0, 1, 2, 3, 4, 5 или 6; q означает 0, 1, 2 или 3; R2 означает водород или (низш.)алкил; R3 означает водород, (низш.)алкил, CH2F, арил, необязательно моно-, ди- или тризамещенный галоидом, или означает -(CH2)nNR5R6, где R5 и R6 означают независимо друг от друга водород или (низш.)алкил; R4 означает одну из следующих групп
 или 
где R7 означает (низш.)алкил или -(СН2)n-циклоалкил; R8 и R9 означают независимо друг от друга водород, (низш.)алкил, -(CH2)n-циклоалкил или -С(O)-фенил; и к их фармацевтически приемлемым кислотно-аддитивным солям, оптически чистым энантиомерам, рацематам или к диастереомерным смесям. Изобретение также относится к соединениям общей формулы I-1 и к лекарственному средству. Технический результат – получение новых биологически активных соединений, предназначенных для ингибирования -секретазы. 3 и 13 з.п. ф-лы.
Текст описания приведен в факсимильном виде.                                                      
Формула изобретения
1. Соединения общей формулы
где R1 означает -(CHR’)q-арил или -(CHR’)q-тиофен, которые являются незамещенным или моно-, ди- либо тризамещенными (низш.)алкилом, (низш.)алкокси, CF3 или галоидом, или означает (низш.)алкил, (низш.)алкенил, -(СН2)n-Si(СН3)3, -(СН2)n-O-(низш.)алкил, -(CH2)n-S- (низш.)алкил, -(СН2)q-циклоалкил, -(CH2)n-[CH(OH)]m-(CF2)p-CHqF(3-q), или означает -(СН2)n-CR2-CF3, где два радикала R образуют вместе с атомом углерода циклоалкильное кольцо;
R’ означает водород или (низш.)алкил;
n означает 1, 2 или 3;
m означает 0 или 1;
р означает 0, 1, 2, 3, 4, 5 или 6;
q означает 0, 1, 2 или 3;
R2 означает водород или (низш.)алкил;
R3 означает водород, (низш.)алкил, CH2F, арил, необязательно моно-, ди- или тризамещенный галоидом, или означает -(CH2)nNR5R6,
где R5 и R6 означают независимо друг от друга водород или (низш.)алкил;
R4 означает одну из следующих групп:
или
где R7 означает (низш.)алкил или -(СН2)n-циклоалкил;
R8 и R9 означают независимо друг от друга водород, (низш.)алкил, -(СН2)n-циклоалкил или -С(O)-фенил;
и их фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли, оптически чистые энантиомеры, рацематы или диастереомерные смеси.
2. Соединения общей формулы
где R1 означает -(CH2)n-арил или -(СН2)n-тиофен, которые являются незамещенными или моно-, ди- или тризамещенными (низш.)алкилом, (низш.)алкокси, CF3 или галоидом, или означает (низш.)алкил, -(СН2)n-О-(низш.)алкил, -(СН2)n-S-(низш.)алкил, -(СН2)n-циклоалкил, -(CH2)n-СН2F, -(CH2)n-CF3, -(СН2)n-CF2-CF3, -(CH2)n-CF2-CHF2, -(СН2)n-CR2-CF3, и где два радикала R образуют вместе с атомом углерода циклоалкильное кольцо;
R2 означает водород или (низш.)алкил;
R3 означает водород, (низш.)алкил, -CH2F, арил, необязательно моно-, ди- или тризамещенный галоидом, или означает -(CH2)nNR5R6,
где R5 и R6 означают независимо друг от друга водород или (низш.)алкил;
R4 означает одну из следующих групп:
или
где R7 означает (низш.)алкил или -(СН)2-циклоалкил;
R8, R9 означают независимо друг от друга водород, (низш.)алкил, -(СН2)n-циклоалкил или -С(O)-фенил;
и их фармацевтически приемлемые кислотно-аддтивные соли, оптически чистые энантиомеры, рацематы или диастереомерные смеси.
3. Соединения формулы I по п.1, где R4 означает группу а).
4. Соединения формулы I по п.3, где R1 означает -СН2-фенил, незамещенный или моно-, ди- или тризамещенный (низш.)алкилом, (низш.)алкокси, CF3 или галоидом.
5. Соединения формулы I по п.4, в котором соединения представляют собой
(S)-1-(5-метил-6-оксо-6,7-дигидро-5Н-дибензо[b,d]азепин-7-карбамоил)этиловый эфир(2,3-дифторбензил)карбаминовой кислоты,
(S)-1-(5-метил-6-оксо-6,7-дигидро-5Н-дибензо[b,d]азепин-7-карбамоил)этиловый эфир (2-трифторметилбензил)карбаминовой кислоты,
(S)-1-(5-метил-6-оксо-6,7-дигидро-5Н-дибензо[b,d]азепин-7-карбамоил)этиловый эфир(2-метилбензил)карбаминовой кислоты,
(S)-1-(5-метил-6-оксо-6,7-дигидро-5Н-дибензо[b,d]азепин-7-карбамоил)этиловый эфир(2,4-дифторбензил)карбаминовой кислоты,
(S)-1-(5-метил-6-оксо-6,7-дигидро-5Н-дибензо[b,d]азепин-7-карбамоил)этиловый эфир(3,4-дифторбензил)карбаминовой кислоты,
(S)-1-(5-метил-6-оксо-6,7-дигидро-5Н-дибензо[b,d]азепин-7-карбамоил)этиловый эфир(2,3,5-трифторбензил)карбаминовой кислоты или
(S)-1-(5-метил-6-оксо-6,7-дигидро-5Н-дибензо[b,d]азепин-7-карбамоил)этиловый эфир(2,3,6-трифторбензил)карбаминовой кислоты.
6. Соединения формулы I по п.3, где R1 означает -(CH2)n-[CH(OH)]m-(CF2)p-CHqF(3-q).
7. Соединения формулы I по п.6, в котором соединения представляют собой
(S)-1-(5-метил-6-оксо-6,7-дигидро-5Н-дибензо[b,d]азепин-7-илкарбамоил)этиловый эфир(2,2,2-трифторэтил)карбаминовой кислоты,
(S)-1-(5-метил-6-оксо-6,7-дигидро-5Н-дибензо[b,d]азепин-7-илкарбамоил)этиловый эфир(2,2,3,3,3-пентафторпропил)карбаминовой кислоты,
2-фтор-1-(5-метил-6-оксо-6,7-дигидро-5Н-дибензо[b,d]азепин-7-илкарбамоил)-этиловый эфир(2,2,3,3,3-пентафторпропил)карбаминовой кислоты,
1-(5-метил-6-оксо-6,7-дигидро-5Н-дибензо[b,d]азепин-7-илкарбамоил)пропиловый эфир(2,2,3,3,3-пентафторпропил)карбаминовой кислоты,
1-(5-метил-6-оксо-6,7-дигидро-5Н-дибензо[b,d]азепин-7-илкарбамоил)пропиловый эфир(2,2,2-трифторэтил)карбаминовой кислоты,
2-фтор-1-(5-метил-6-оксо-6,7-дигидро-5Н-дибензо[b,d]азепин-7-илкарбамоил)этиловый эфир(2,2,2-трифторэтил)карбаминовой кислоты,
(S)-1-((S)-5-метил-6-оксо-6,7-дигидро-5Н-дибензо[b,d]азепин-7-илкарбамоил)этиловый эфир(2,2,3,3,3-пентафторпропил)карбаминовой кислоты,
(S)-1-((S)-5-метил-6-оксо-6,7-дигидро-5Н-дибензо[b,d]азепин-7-илкарбамоил)этиловый эфир(3,3,3-трифторпропил)карбаминовой кислоты,
(S)-1-((S)-5-метил-6-оксо-6,7-дигидро-5Н-дибензо[b,d]азепин-7-илкарбамоил)этиловый эфир(3,3,4,4,4-пентафторбутил)карбаминовой кислоты,
(S)-1-((5)-5-метил-6-оксо-6,7-дигидро-5Н-дибензо[b,d]азепин-7-илкарбамоил)этиловый эфир(2,2,3,3,4,4,4-гептафторбутил)карбаминовой кислоты,
(S)-1-((S)-5-метил-6-оксо-6,7-дигидро-5Н-дибензо[b,d]азепин-7-илкарбамоил)этиловый эфир(2,2,3,3,4,4,5,5,6,6,7,7,8,8,8-пентадекафтороктил)карбаминовой кислоты,
(S)-1-((S)-5-метил-6-оксо-6,7-дигидро-5Н-дибензо[b,d]азепин-7-илкарбамоил)этиловый эфир(2,2,2-трифторэтил)карбаминовой кислоты,
(S)-1-((S)-6-оксо-6,7-дигидро-5Н-дибензо[b,d]азепин-7-илкарбамоил)этиловый эфир(2,2,3,3,3-пентафторпропил)карбаминовой кислоты,
(S)-1-((S)-6-оксо-6,7-дигидро-5Н-дибензо[b,d]азепин-7-илкарбамоил)этиловый эфир(3,3,3-трифторпропил)карбаминовой кислоты,
(S)-1-((S)-5-циклопропилметил-6-оксо-6,7-дигидро-5Н-дибензо[b,d]азепин-7-ил-карбамоил)этиловый эфир(2,2,3,3,3-пентафторпропил)карбаминовой кислоты или
(S)-1-[(S)-6-оксо-5-(2,2,2-трифторэтил)-6,7-дигидро-5Н-дибензо[b,d]азепин-7-ил-карбамоил]этиловый эфир(2,2,3,3,3-пентафторпропил)карбаминовой кислоты.
8. Соединения формулы I по п.3, где R1 означает -(CH2)n-циклоалкил.
9. Соединения формулы I по п.8, в котором соединением является 3-метил-1-(5-метил-6-оксо-6,7-дигидро-5Н-дибензо[b,d]азепин-7-илкарбамоил)-бутиловый эфир циклопропилметилкарбаминовой кислоты.
10. Соединения формулы I по п.3, где R1 означает -(СН2)n-CF2-CF3, где два радикала R образуют вместе с атомом углерода циклоалкильное кольцо.
11. Соединения формулы I по п.10, в котором соединением является (S)-1-(5-метил-6-оксо-6,7-дигидро-5Н-дибензо[b,d]азепин-7-илкарбамоил)этиловый эфир(1-трифторметилциклопропилметил)карбаминовой кислоты.
12. Соединения формулы I по п.3, где R1 означает (низш.)алкил.
13. Соединения формулы I по п.12, в котором соединением является (S)-1-((S)-5-метил-6-оксо-6,7-дигидро-5Н-дибензо[b,d]азепин-7-илкарбамоил)этиловый эфир(3,3-диметилбутил)карбаминовой кислоты.
14. Соединения формулы I по п.1, где R4 означает группу б).
15. Соединения формулы I по п.14, в котором соединениями являются
(S)-1-((S)-5-бензоил-1-метил-2-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[b][1,4]диазепин-3-илкарбамоил)этиловыйэфир(2,2,3,3,3-пентафторпропил)карбаминовой кислоты,
(S)-1-((S)-5-ацетил-1-метил-2-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[b][1,4]диазепин-3-илкарбамоил)этиловый эфир(2,2,3,3,3-пентафторпропил)карбаминовой кислоты,
циклопропилметиловый эфир (S)-5-метил-4-оксо-3-[(S)-2-(2,2,3,3,3-пентафтор-пропилкарбамоилокси)пропиониламино]-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]диазепин-1-карбоновой кислоты или
(S)-1-[(S)-5-(циклопропилметилкарбамоил)-2-оксо-1-(2,2,2-трифторэтил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[b][1,4]диазепин-3-илкарбамоил]этиловый эфир(2,2,3,3,3-пентафторпропил)карбаминовой кислоты.
16. Лекарственное средство для лечения болезни Альцгеймера, содержащее одно или несколько соединений по любому из пп.1-15, и фармацевтически приемлемые наполнители.
РИСУНКИ
|
|
