Патент на изобретение №2356537

(54) ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЙ СОСТАВ ДОЗИРОВАННЫХ АЭРОЗОЛЕЙ, СОДЕРЖАЩИЙ ПРОТИВОАСТМАТИЧЕСКИЕ ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА В ВИДЕ СУСПЕНЗИЙ, РАСТВОРОВ, ЭМУЛЬСИЙ, РАСТВОРОВ И ЭМУЛЬСИЙ

(57) Реферат:

Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности, и касается фармацевтических составов дозированных аэрозолей, содержащих противоастматические лекарственные средства в виде суспензий, растворов и эмульсий и пригодных для лечения различных обструктивных заболеваний легких, таких как бронхиальная астма, бронхиты, пневмонии, и др. Дозированные аэрозоли имеют улучшенные фармацевтические свойства и высокую стабильность в процессе хранения. Фармацевтический состав дозированных аэрозолей, содержащий противоастматические лекарственные средства в виде суспензий, растворов и эмульсий, включающий терапевтически эффективные количества сальбутамола, или его солей, или формотерола фумарата, или будесонида, или беклометазона дипропионата, пропеллента R 134A и целевых добавок, в качестве которых используют этиловый спирт, глицерин, изопропилмиристат, твин 80, воду. 4 н.п. ф-лы.

Изобретение относится к области медицины, конкретно к фармацевтическим составам дозированных аэрозолей, содержащим противоастматические лекарственные средства в виде суспензий, растворов, эмульсий, растворов и эмульсий, и пригодно для лечения различных обструктивных заболеваний легких: бронхиальная астма, бронхиты, пневмонии и др.

Для лечения этих заболеваний широко используются противоастматические препараты в различных лекарственных формах, а в последние годы наиболее популярны ингаляционные аэрозоли в виде суспензий и растворов.

Среди противоастматических препаратов используют лекарственные средства из различных химических классов и с разным механизмом действия:

бронходилятаторы (₂-агонисты, ксантины и др.), антихолинергические (ипратропиум бромид, тиотропиум и др.), противовоспалительные антиаллергические кортикостероиды (будесонид, бекламетазон, флунизолид, флексотид, циклезонид и др.).

При получении аэрозолей с использованием специальных дозирующих ингаляторов для создания определенного давления применяют различные пропелленты. В последнее десятилетие в качестве пропеллентов вместо хлорфторалканов применяют гидрофторалканы: 1,1,1,2-тетрафторэтан (R 134A) и 1,1,1,2,3,3,3-гептафторпропан (R 227) или их смеси. Эти пропелленты отличаются по физико-химическим свойствам от ранее применяемых для этих целей фторхлоралканов.

В связи с этим для стабилизации аэрозолей в виде суспензий или растворов применяют различные сорастворители, стабилизаторы и разнообразные добавки.

Известен состав аэрозольной суспензии и технологии ее приготовления (Патент США 6333023, опубл. 2001 г.), содержащий противоастматические лекарственные средства, пропелленты R 134A и R 227 и их смеси, полярные сорастворители (С₂-С₆-алифатические спирты, полиолы, этиловый спирт – в количестве от 0,005 до 5%, изопропиловый спирт, пропиленгликоль), 0,0001% сурфактанта к весу лекарственного вещества. В технологии используется предварительная обработка микронизированного лекарственного препарата в изопентане или в смеси пропеллентов со спиртами. Респирабельная фракция составляет от 30% до 60%. Однако аэрозольная суспензия имеет недостаточное время стабильности суспензии.

Известен фармацевтический состав дозированных аэрозолей, содержащий противоастматические лекарственные средства в виде раствора (Патент США 6004537, опубл. 1999 г.), включающий терапевтически эффективные количества сальбутамола, или его солей, или формотерола фумарата, или будесонида, или беклометазона дипропионата, пропеллента R 134A и целевых добавок, в качестве которых используют этиловый спирт, глицерин, изопропилмиристат, твин 80, воду, пропелленты – гидрофторалканы (R 134A и R 227); смесь сорастворителей (алифатические спирты C₁-С₆, углеводороды пентан, изопентан, н-бутан, изобутан, диметиловый и диэтиловый эфиры); этиловый спирт от 10% до 30%; лекарственные препараты будесонид и формотерола фумарат.

Недостатком указанного состава является низкая стабильность при хранении.

Задачей настоящего изобретения является создания новых стабильных фармацевтических составов дозированных аэрозолей, содержащих противоастматические лекарственные средства в виде суспензий, растворов и эмульсий.

Технический результат состоит в улучшении фармацевтических свойств аэрозолей и их стабильности в процессе хранения. Результат достигается тем, что фармацевтический состав дозированных аэрозолей, содержащий противоастматические лекарственные средства в виде суспензий, растворов, эмульсий, растворов и эмульсий, включающий терапевтически эффективные количества сальбутамола, или его солей, или формотерола фумарата, или будесонида, или беклометазона дипропионата, пропеллента R 134A и целевых добавок, в качестве которых используют этиловый спирт, глицерин, изопропилмиристат, твин 80, воду, дополнительно содержит триэтилцитрат, N-ацетиламиногексановую кислоту, глицирризиновую кислоту, 2-аминоэтан сульфокислоту при следующем соотношении компонентов, мас.%:

Сальбутамол (или его соли)	0,0-0,4
или
Формотерола фумарат	0,0-0,015
или
Будесонид	0,0-0,4
или
Бекламетазона дипропионат	0,0-0,4
R 134A	65,0-99,0
Этиловый спирт	0,0-25,0
Глицерин	0,0-2,5
Кислота глицирризиновая	0,0-0,0001
Триэтилцитрат	0,0-2,5
2-аминоэтансульфокислота	0,0-0,001
N-ацетиламиногексановая кислота	0,0-0,0001
Изопропилмиристат	0,0-0,005
Твин 80	0,0-0,2
Олеиновая кислота	0,0-0,01
Вода	0,0-8,0

Путем теоретического и экспериментального выбора целевых добавок в заявляемом изобретении созданы стабильные фармацевтические составы дозированных аэрозолей, содержащие противоастматические лекарственные средства в виде растворов, суспензий, эмульсий, совокупности суспензий и эмульсий.

В качестве пропеллентов использован известный гидрофторалкан – R 134A. В качестве противоастматических лекарственных средств: сальбутамол основание и его физиологически приемлемые соли, преимущественно в виде сульфата и гемисукцината, формотерола фумарат; противовоспалительные антиаллергические кортикостероиды – будесонид и бекламетазона дипропионат. Сорастворителями и целевыми добавками, обеспечивающими стабильность, выбраны этиловый спирт, глицерин, твин 80, олеиновая кислота, триэтилцитрат, изопропилмиристат, N-ацетиламиногексановая кислота, 2-аминоэтансульфокислота и глицирризиновая кислота. Сочетание указанных сорастворителей, в частности триэтилцитрата и вспомогательных компонентов (N-ацетиламиногексановая, глицирризиновая кислоты и 2-аминоэтансульфокислота) не описано в доступной литературе.

Сорастворитель триэтилцитрат и вспомогательные вещества позволяют снизить содержание этилового спирта при получении растворов лекарственных веществ.

Стабильные фармацевтические составы дозированного аэрозоля, содержащего противоастматические лекарственные средства, предлагаются в различных видах.

Стабильный фармацевтический состав дозированного аэрозоля, содержащий противоастматические лекарственные средства в виде суспензии, включающий терапевтически эффективное их количество и целевые добавки, в качестве которых используют пропеллент R 134A, этиловый спирт, глицерин, N-ацетиламиногексановую кислоту, триэтилцитрат при следующем соотношении компонентов, мас.%:

Сальбутамол (или его соли)	0,0-0,4
или
Формотерола фумарат	0,0-0,015
R 134A	90,0-99,0
Этиловый спирт	0,0-5,0
Глицерин	0,0-0,5
Триэтилцитрат	0,0-5,0
Кислота N-ацетиламиногексановая	0,0-0,0001
Твин 80	0,0-0,01
Вода	0,0-2,0

Стабильный фармацевтический состав дозированного аэрозоля, содержащий противоастматические лекарственные средства в виде раствора, включающий терапевтически эффективное их количество и целевые добавки, в качестве которых используют пропеллент R 134A, этиловый спирт, глицерин, триэтилцитрат, твин 80, глицирризиновую кислоту, при следующем соотношении компонентов, мас.%:

Будесонид	0,0-0,4
или
Бекламетазона дипропионат	0,0-0,4
R 134A	79,0-96,0
Этиловый спирт	3,0-15,0
Глицерин	0,0-2,5
Кислота N-ацетиламиногексановая	0,0-0,0001
Триэтилцитрат	0,0-2,5
Изопропилмиристат	0,0-0,005
Твин 80	0,0-0,0001
Олеиновая кислота	0,0-0,0001

Стабильный фармацевтический состав дозированного аэрозоля, содержащий противоастматические лекарственные средства в виде эмульсии, включающий терапевтически эффективное их количество и целевые добавки, в качестве которых используют пропеллент R 134A, этиловый спирт, глицерин, триэтилцитрат, вода, глицирризиновая кислота, 2-аминоэтан сульфокислота при следующем соотношении компонентов, мас.%:

Стабильный комбинированный фармацевтический состав дозированного аэрозоля, содержащий противовоспалительные антиаллергические кортикостероиды в виде растворов и бронходилятаторы в виде эмульсии, включающий терапевтически эффективное их количество и целевые добавки, в качестве которых используют пропеллент R 134A, этиловый спирт, глицерин, триэтилцитрат, вода, глицирризиновая кислота, 2-аминоэтан сульфокислота при следующем соотношении компонентов, мас.%:

Будесонид	0,0-0,4
или
Бекламетазона дипропионат	0,0-0,4
Сальбутамол (или его соли)	0,03-0,4
R 134A	65,0-95,0
Этиловый спирт	3,0-25,0
Глицерин	0,0-0,5
Кислота глицирризиновая	0,0-0,0001
Триэтилцитрат	0,0-0,005
2-Аминоэтансульфокислота	0,0-0,001
Твин 80	0,0-0,2
Олеиновая кислота	0,0-0,0001
Вода	1,0-8,0

Следующие примеры иллюстрируют изобретение.

Пример 1. В алюминиевый баллон с дозирующим клапаном помещают 8 мг микронизированного сальбутамола, 0,01 мг твина 80, вакуумируют, добавляют пропеллент R 134A до общей массы 8,0 г, содержимое баллона обрабатывают ультразвуком в течение 5 минут. Получают дозированный аэрозоль в виде стабильной суспензии, содержащий в одной дозе 100 мкг сальбутамола.

Сальбутамол в суспензии устойчив в течение 2 лет, соответствует требованиям ГФ XI и НД на сальбутамол дозированный аэрозоль для ингаляций. Респирабельная фракция, определенная в соответствии с фармакопеей США на импакторе Андерсена, составляет не менее 20%.

Тот же пример в процентах по массе:

Сальбутамола микронизированного – 0,1%;

Твина 80 – 0,000125%;

Пропеллента R 134A фармакопейного – 99,899875%.

Пример 2. Аналогично примеру 1. Загружают 9,6 мг микронизированного сальбутамола гемисукцината, 0,01 мг глицерина, содержимое после добавления пропеллента R 134A до массы 8,0 г, обрабатывают ультразвуком в течение 3-х минут. Получают дозированный аэрозоль в виде суспензии, содержащий в одной дозе 120 мкг сальбутамола гемисукцината (100 мкг в пересчете на сальбутамол основание). Стабильность препарата в течение 2 лет. Соответствует требованиям ГФ XI и НД на сальбутамола гемисукцинат. Респирабельная фракция не менее 20%.

Пример 3. Аналогично примеру 1. Загружают 9,6 мг микронизированного сальбутамола сульфата, 0,01 мг триэтилцитрата и пропеллент R 134A до массы 8 г. Получают дозированный аэрозоль в виде суспензии, содержащий в одной дозе 120 мкг сальбутамола сульфата. Препарат устойчив в течение 2 лет, соответствует требованиям ГФ XI и НД на сальбутамола сульфат для ингаляций в дозированной аэрозольной суспензии. Респирабельная фракция составляет не менее 20%.

Пример 4. Аналогично примеру 1. Загружают 0,95 мг микронизированного формотерола фумарата и 0,01 мг кислоты N-ацетиламиногексановой. Получают дозированный аэрозоль в виде суспензии, содержащий в одной дозе 12 мкг формотерола фумарата. Препарат устойчив в течение не менее 1 года, соответствует требованиям ГФ XI и НД на формотерола фумарат для ингаляций в дозированной аэрозольной суспензии.

Пример 5. Аналогично примеру 1. Загружают 16,0 мг будесонида, 500 мг этилового спирта. Баллон обрабатывают ультразвуком в течение 3 минут, затем добавляют 0,1 мг глицерина, 40 мг триэтилцитрата и пропеллент R 134A до массы 8 г. Получают дозированный аэрозоль в виде раствора, содержащий в одной дозе 200 мкг будесонида. Будесонид в растворе устойчив в течение не менее 1 года. Соответствует требованиям ГФ XI и НД на будесонид для ингаляций в дозированном аэрозольном растворе. Респирабельная фракция составляет не менее 40%.

Пример 6. Аналогично примеру 1. Загружают 8,0 мг будесонида, 400 мг этилового спирта. Баллон обрабатывают ультразвуком в течение 3 минут, затем добавляют 60 мг триэтилцитрата, 2 мг глицерина, 0,01 мг кислоты N-ацетиламиногексановой и пропеллент R 134A до массы 8 г. Получают дозированный аэрозоль в виде раствора, содержащий в одной дозе 100 мкг будесонида. Будесонид в растворе устойчив в течение не менее 1 года. Препарат соответствует требованиям ГФ XI и НД на будесонид дозированный аэрозоль для ингаляций. Респирабельная фракция составляет не менее 40%.

Пример 7. Аналогично примеру 1. Загружают 20,0 мг беклометазона дипропионата и 600 мг этилового спирта. Баллон обрабатывают ультразвуком в течение 3 минут, затем добавляют 10 мг триэтилцитрата и пропеллент R 134A до массы 8 г. Получают дозированный аэрозоль в виде раствора, содержащий 250 мкг беклометазона дипропионата в одной дозе. Беклометазона дипропионат в полученном растворе устойчив в течение не менее 1 года. Препарат соответствует требованиям ГФ XI и НД на беклометазона дипропионат дозированный аэрозоль для ингаляций. Респирабельная фракция составляет не менее 40%.

Пример 8. Аналогично примеру 1. Загружают 9,6 мг микронизированного сальбутамола гемисукцината и 110 мг воды. Баллон обрабатывают ультразвуком в течение 3 минут, затем добавляют 15,0 мг твина 80, 700 мг этилового спирта и пропеллент R 134A до массы 8 г. Получают дозированный аэрозоль в виде эмульсии, содержащий 120 мкг сальбутамола гемисукцината в одной дозе. Сальбутамола гемисукцинат устойчив в эмульсии в течение не менее 1 года. Препарат соответствует требованиям ГФ XI и НД на сальбутамола гемисукцинат дозированный аэрозоль для ингаляций. Респирабельная фракция составляет не менее 25%.

Пример 9. Аналогично примеру 1. Загружают 9,6 мг сальбутамола сульфата, 200 мг воды. Баллон обрабатывают ультразвуком в течение 3 минут, затем добавляют 450 мг этилового спирта, 0,01 мг глицирризиновой кислоты, 5 мг триэтилцитрата и пропеллент R 134A до массы 8 г. Получают дозированный аэрозоль в виде эмульсии, содержащий 120 мкг сальбутамола сульфата в одной дозе. Сальбутамола сульфат устойчив в эмульсии в течение не менее 1 года. Препарат соответствует требованиям ГФ XI и НД на сальбутамола сульфат дозированный аэрозоль для ингаляций. Респирабельная фракция составляет не менее 25%.

Пример 10. Аналогично примеру 1. Загружают 19,2 мг сальбутамола гемисукцината и 150 мг воды. Баллон обрабатывают ультразвуком в течение 3 минут, затем добавляют 5 мг глицерина, 900 мг этилового спирта, 10 мг твина 80, 0,01 г 2-аминоэтансульфокислоты и пропеллент R 134A. Получают дозированный аэрозоль в виде эмульсии, содержащий 240 мкг сальбутамола гемисукцината в одной дозе. Сальбутамола гемисукцинат устойчив в эмульсии в течение не менее 1 года. Препарат соответствует требованиям ГФ XI и НД на сальбутамола гемисукцинат дозированный аэрозоль для ингаляций. Респирабельная фракция составляет не менее 25%.

Пример 11. Аналогично примеру 1. Загружают 4,8 мг сальбутамола сульфата и 20 мг воды. Баллон обрабатывают ультразвуком в течение 3 минут. В отдельный сосуд загружают 16 мг будесонида и добавляют 700 мг этилового спирта. Сосуд обрабатывают ультразвуком в течение 3 минут. Раствор будесонида добавляют в алюминиевый баллон, затем туда же добавляют 0,01 мг олеиновой кислоты, 0,01 мг кислоты N-ацетиламиногексановой и пропеллент R 134A до массы 8 г. Получают дозированный аэрозоль комбинированного препарата, содержащий 60 мкг сальбутамола сульфата (эмульсия) и 200 мкг будесонида (раствор) в одной дозе. Препарат устойчив в течение не менее 1 года, соответствует требованиям ГФ XI и НД на дозированный аэрозоль комбинированного препарата для ингаляций.

Пример 12. Аналогично примеру 1. Загружают 9,6 мг сальбутамола сульфата и 50 мг воды. Баллон обрабатывают ультразвуком в течение 3 минут. В отдельный сосуд загружают 20 мг беклометазона дипропионата и добавляют 1200 мг этилового спирта. Сосуд обрабатывают ультразвуком в течение 3 минут. Раствор будесонида добавляют в алюминиевый баллон, затем туда же добавляют пропеллент R 134A до массы 8 г. Получают дозированный аэрозоль комбинированного препарата, содержащий 120 мкг сальбутамола сульфата (эмульсия) и 250 мкг беклометазона дипропионата (раствор) в одной дозе. Препарат устойчив в течение не менее 1 года, соответствует требованиям ГФ XI и НД на дозированный аэрозоль комбинированного препарата для ингаляций.

Заявляемое соотношение компонентов в каждой композиции найдено экспериментальным путем и позволяет получить технический результат, состоящий в улучшении фармацевтических свойств аэрозолей и их стабильности в процессе хранения и соответствующий поставленной задаче. Фармацевтический состав дозированных аэрозолей, содержащий противоастматические лекарственные средства в виде растворов, или суспензий, или эмульсий, обеспечивает стабильность лекарственных веществ, имеет срок годности не менее 1 года, соответствует всем требованиям Госфармакопеи XI издания, нормативным документам на противоастматические лекарственные средства сальбутамол и его соли, формотерола фумарат, будесонид, бекламетазона дипропионат и может применяться для лечения обструктивных заболеваний легких, в т.ч. бронхиальной астмы, бронхитов, пневмоний и др.

Формула изобретения

1. Фармацевтический состав дозированных аэрозолей, содержащий противоастматические лекарственные средства в виде суспензий, включающий терапевтически эффективные количества сальбутамола или его солей или формотерола фумарата, пропеллента R 134A и целевых добавок, в качестве которых используют этиловый спирт, глицерин, олеиновую кислоту, изопропилмиристат, твин 80, воду, отличающийся тем, что он дополнительно содержит триэтилцитрат, N-ацетиламиногексановую кислоту, глицирризиновую кислоту, 2-аминоэтан сульфокислоту при следующем соотношении компонентов, мас.%:

2. Фармацевтический состав дозированных аэрозолей, содержащий противоастматические лекарственные средства в виде растворов, включающий терапевтически эффективные количества будесонида или беклометазона дипропионата, пропеллента R 134A и целевых добавок, в качестве которых используют этиловый спирт, глицерин, изопропилмиристат, твин 80, олеиновую кислоту, отличающийся тем, что он дополнительно содержит триэтилцитрат, N-ацетиламиногексановую кислоту, глицирризиновую кислоту, 2-аминоэтансульфокислоту при следующем соотношении компонентов, мас.%:

3. Фармацевтический состав дозированных аэрозолей, содержащий противоастматические лекарственные средства в виде эмульсий, включающий терапевтически эффективные количества сальбутамола или его солей или будесонида, или беклометазона дипропионата, пропеллента R 134A и целевых добавок, в качестве которых используют этиловый спирт, глицерин, олеиновую кислоту, изопропилмиристат, твин 80, воду, отличающийся тем, что он дополнительно содержит триэтилцитрат, N-ацетиламиногексановую кислоту, глицирризиновую кислоту, 2-аминоэтансульфокислоту при следующем соотношении компонентов, мас.%:

4. Фармацевтический состав дозированных аэрозолей, содержащий противоастматические лекарственные средства в виде дисперсионной системы, включающий терапевтически эффективные количества солей сальбутамола или будесонида, или беклометазона дипропионата, пропеллента R 134A и целевых добавок, в качестве которых используют этиловый спирт, глицерин, изопропилмиристат, твин 80, воду, олеиновую кислоту, отличающийся тем, что он дополнительно содержит триэтилцитрат, N-ацетиламиногексановую кислоту, глицирризиновую кислоту, 2-аминоэтансульфокислоту при следующем соотношении компонентов, мас.%: