Патент на изобретение №2356056

(54) СПОСОБ ПРОГНОЗИРОВАНИЯ ТЕЧЕНИЯ ИШЕМИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНИ СЕРДЦА

(57) Реферат:

Изобретение относится к области медицины, в частности к кардиологии и лабораторной диагностике, и может быть использовано на догоспитальном этапе и в стационаре для прогнозирования течения ишемической болезни сердца (ИБС). Для осуществления способа исследуют сыворотку крови пациента, определяют в ней не менее 2-х раз с интервалом в 5-7 дней титр антигена (АГ) вируса простого герпеса и титр противогерпетических антител (AT). Затем выстраивают таблицу соответствия титров АГ и AT, сравнивают титры АГ и AT между собой и по результатам сравнения судят о прогнозе течения ИБС. При соответствии титров друг другу, а также, если титр АГ меньше титра AT, делают вывод о неактивной фазе ИБС и благоприятном прогнозе течения болезни, если же титр АГ больше титра AT – об активной фазе ИБС и неблагоприятном прогнозе течения болезни. Использование изобретения позволяет повысить точность прогнозирования течения ИБС при использовании индивидуальной и скрининговой технологии в диагностике и лечении. 5 табл.

Изобретение относится к области медицины, в частности к кардиологии и лабораторной диагностике, и может быть использовано на догоспитальном этапе и в стационаре для прогнозирования течения ишемической болезни сердца (ИБС).

Известен способ прогнозирования течения ИБС путем исследования липидов сыворотки крови. Определяют до и после лечения модифицированные липопротеиды ЛП(а) путем инкубации 7% ПЭГ-6000 преципитата сыворотки крови с раствором судана Б в течение 1 часа в темном термостате при 40°С и затем внесения пробы в лунку в геле агарозы с площадью основания 4·20 мм для электрофореза. И при снижении уровня модифицированных ЛП(а) на 50% и более по сравнению с исходным уровнем прогноз течения заболевания считают благоприятным, способствующим переходу стенокардии напряжения функционального класса (ФК) III-IV в ФК I-II. При снижении уровня модифицированных ЛП(а) менее 50% по сравнению с исходным уровнем прогноз считают неблагоприятным (патент РФ 2210076, кл. G01N 33/92, 33/48. Опубл. 10.08.2003 г. Бюл. 22).

Однако этот способ не применим для больных с нормальными показателями липидов крови. К тому же у него сложная лабораторная методика.

Известен также способ диагностики и прогнозирования течения ИБС путем исследования сыворотки крови и определения в ней общего холестерина (ОХС), триглицеридов (ТГ), холестерина липопротеидов высокой плотности (ХС ЛПВП), индекса атерогенности (ИА) и фенотипирования дислипопротеидемии (ДЛП). В данном способе дополнительно оценивают визуально сыворотку крови и отстой сыворотки после 12-16-часового выдерживания при 4°С, выявляют наличие хиломикронов и хилокрита в сыворотке крови, рассчитывают отношения ОХС к ХС ЛПВП, ХС ЛПНП к ХС ЛПВП, ХС ЛПВП к разности между ОХС и ХС ЛПВП. Причем перед исследованием сыворотки крови осуществляют антропометрическое исследование для расчета индекса Кетле, измеряют артериальное давление и рассчитывают прогностический индекс

ПИ = 4.2 · возраст + 3.6 · стаж курения + 222 · ИМ в анамнезе + 4.5 · Адс + 244 · стенокардия + 68 · ИМ у родителей,

где ИМ – инфаркт миокарда,

Адс – артериальное давление систолическое.

И при значении ПИ, превышающем 1000 баллов, прогнозируют возможность возникновения у пациента острого коронарного эпизода ИБС в ближайшие пять лет (патент РФ 2173853, кл. G01N 33/92, 33/483. Опубл. 20.09.2001 г. Бюл. 26).

Но и этот способ имеет ряд недостатков, так как в нем используются процедуры и показатели с высокой степенью инертности (возраст, стаж курения, инфаркт миокарда в анамнезе, инфаркт миокарда у родителей и т.д.). Это значительно снижает точность текущего прогноза течения ИБС, тем более прогноза возникновения у пациента острого коронарного эпизода ИБС через год и особенно через 5 лет. Также этот способ не может быть применен у больных с нормальными показателями липидов крови, а используемые антропометрические показатели не являются специфическими в отношении течения ИБС.

Наиболее близким к предлагаемому изобретению по совокупности существенных признаков является способ прогнозирования течения ИБС путем исследования сыворотки крови, а именно путем определения в сыворотке концентрации 2-ТБК (тиобарбитуровая кислота) активных соединений в динамике. Дополнительно определяют лаг-период, ХС ЛПВП и при увеличении концентрации малонового диальдегида крови на начальном этапе лечения ИБС до 0.14-0.61 мкм·моль/г ОЛ, уровне ХС ЛПВП в пределах 0.92-1.39 ммоль/л и лаг-периоде 6-9 мин прогноз течения ИБС считают способствующим переходу стенокардии напряжения ФК III-IV в ФК I-II (патент РФ 2102756, кл. G01N 33/50. Опубл. 20.01.98 г. Бюл. 2).

Однако этот способ также недостаточно точен и малопригоден для индивидуального прогноза течения ИБС, так как не дает четкой корреляции между клиническими и лабораторными данными конкретного пациента. Кроме того, используемые биохимические показатели крови имеют тесную зависимость не только от характера течения ИБС, но и от разнообразных внешних и внутренних факторов, например характера питания, физических нагрузок, курения, употребления алкоголя, активности сопутствующих заболеваний и т.д., что делает прогноз неточным.

Задачей, на решение которой направлено заявляемое изобретение, является повышение точности прогнозирования течения ИБС при использовании индивидуальной и скрининговой технологии в диагностике и лечении.

Технический результат основан на патофизиологическом механизме и заключается в выявленной закономерности соотношения титра антигена (АГ) вируса простого герпеса (ВПГ) и титра противогерпетических антител (AT) и активности течения ишемической болезни сердца.

Поставленная задача решается тем, что в способе прогнозирования течения ИБС путем исследования сыворотки крови определяют в ней не менее 2-х раз с интервалом в 5-7 дней титр антигена (АГ) вируса простого герпеса и титр противогерпетических антител (AT), выстраивают таблицу соответствия титров АГ и AT, сравнивают титры АГ и AT между собой и по результатам сравнения судят о прогнозе течения ИБС: при соответствии титров друг другу, а также, если титр АГ меньше титра AT, делают вывод о неактивной фазе ИБС и благоприятном прогнозе течения болезни, если же титр АГ больше титра AT – об активной фазе ИБС и неблагоприятном прогнозе течения болезни.

Определение в сыворотке крови титра антигена (АГ) вируса простого герпеса дает возможность оценивать активность повреждающего фактора как при индивидуальной, так и при скрининговой диагностике. Определение же в сыворотке крови титра противогерпетических антител (AT) позволяет оценить гуморальный ответ организма на антигенемию, оценить адекватность антителопродукции в ответ на имеющуюся антигенную стимуляцию. Авторами предлагаемого изобретения обнаружено, что соотношение титров АГ вируса простого герпеса и противогерпетических AT может являться маркером активности патологического процесса при ИБС и атеросклерозе.

Процедура выстраивания таблицы соответствия титров АГ и AT позволяет сравнить между собой эти титры и решить вопрос о том, преобладает ли антигенемия над антителопродукцией, адекватен ли гуморальный ответ организма, достаточна ли нейтрализация антигена со стороны антител, и, в конечном итоге, оценить активность патологического процесса. Сравнение же титров между собой позволяет судить о прогнозе течения ИБС, вероятности наступления обострения заболевания, развития острого коронарного эпизода ИБС, в том числе инфаркта миокарда. Особенно важно, что прогнозирование осуществляется на текущий период, а не на отдаленную перспективу.

Повторение всех вышеизложенных действий через 5-7 дней повышает точность диагностики и позволяет вести мониторинг за течением ИБС, а также оценивать эффективность применяемых лечебных мероприятий.

Проведенные авторами заявляемого изобретения клинические исследования выявили связь между АГ, AT и характером течения ИБС. Выявлено, что при соответствии титров друг другу, а также, если титр АГ меньше титра AT, ишемическая болезнь сердца имеет неактивное течение и, следовательно, благоприятный прогноз. Если же титр АГ вируса простого герпеса превышает титр AT, наблюдается активная фаза ИБС с угрозой развития инфаркта миокарда, прогрессирования стенокардии и т.д. Выявлено также, что за определенное время до наступления клинических признаков обострения (активации) ИБС отмечается либо повышение титра АГ простого герпеса в сыворотке крови у одних больных, либо снижение титра противогерпетических антител у других больных. В обоих случаях изменяется соотношение между титрами АГ и AT в сторону преобладания титра антигена.

Предлагаемый способ прогнозирования течения ИБС осуществляется следующим образом.

В сыворотке крови любым стандартным методом (например, РПГА – реакция пассивной гемагглютинации, РСК – реакция связывания комплемента, ИФА – иммуноферментный анализ) определяют титр антигена (АГ) вируса простого герпеса и титр противогерпетических антител (AT). При выборе методов для определения как AT, так и АГ следует предпочесть близкие по чувствительности методы (например, ИФА для обоих показателей), а при выборе тест-систем для метода ИФА – близкие по чувствительности тест-системы. Определение титров проводится в обычном порядке в соответствии с инструкцией, прилагаемой к используемой тест-системе, или инструкцией по проведению реакций РПГА, РСК и т.д.

Учитывая, что выпускаемые тест-системы требуют различного разведения при проведении анализа, после определения титров АГ и AT выстраивают таблицу соответствия титров друг другу.

Авторами заявляемого изобретения предлагается считать соответствующими друг другу минимальные диагностические титры АГ и AT, а также каждое последующее их разведение.

Например, если минимальным диагностическим разведением АГ в используемой реакции (РПГА, РСК, ИФА) является 1:2, а минимальным диагностическим разведением AT в используемой реакции (РПГА, РСК, ИФА) является 1:10, то титр АГ, равный 1:2, следует считать соответствующим титру AT 1:10.

Тогда таблица соответствия титров будет выглядеть следующим образом:

Далее сравнивают между собой титры АГ и AT, выявленные при обследовании пациентов.

При обследовании пациентов возможны следующие варианты:

1. Титры соответствуют друг другу. Например, АГ=1:4, AT=1:20 или АГ=1:8, АТ=1:40 и т.д.

Приведенное соотношение АГ и AT между собой свидетельствует об адекватности антителопродукции имеющейся антигенемии, достаточности инактивации антигена и, следовательно, о наличии неактивной стадии ИБС и атеросклероза, благоприятном прогнозе течения болезни.

2. Титр антител больше, чем титр антигена. Например, АГ=1:4, AT=1:40 или АГ=1:8, AT=1:80 и т.д.

Приведенное соотношение АГ и AT между собой свидетельствует об активации системы антителопоэза, полной нейтрализации вирусных антигенов и, следовательно, неактивной стадии ИБС и атеросклероза, благоприятном прогнозе течения болезни.

3. Титр антител меньше, чем титр вирусных антигенов. Например, АГ=1:8. AT=1:20 или AT=1:32, AT=1:80 и т.д.

Приведенное соотношение АГ и AT между собой свидетельствует о недостаточной антителопродукции и инактивации вирусных антигенов и, следовательно, об активной фазе ИБС и атеросклероза, неблагоприятном прогнозе заболевания, угрозе развития нестабильной стенокардии, инфаркта миокарда.

В итоге по результатам сравнения титров с учетом таблицы соответствия судят о прогнозе течения ИБС.

Клинические примеры

Пациент К-ов, 45 лет, в 39 лет перенес трансмуральный инфаркт миокарда задней стенки левого желудочка. После ИМ в течение шести лет отмечались редкие загрудинные боли, соответствовавшие стенокардии напряжения II функционального класса.

В течение последних двух недель возникло учащение приступов стенокардии и с жалобами на периодические давящие боли в области сердца с иррадиацией в левое надплечье с эффектом от нитроглицерина, возникающие при ходьбе, пациент был госпитализирован.

В стационаре был поставлен диагноз: ИБС. Прогрессирующая стенокардия. Перенесенный трансмуральный инфаркт миокарда задней стенки. Атеросклероз коронарных, мозговых сосудов, аорты.

В течение шести лет после инфаркта миокарда, т.е. на протяжении всего периода стабильной стенокардии, в сыворотке крови больного при периодическом обследовании определялись следующие титры антигена вируса простого герпеса и противогерпетических антител:

АГ=1:8 и AT=1:16;

АГ=1:4 и АТ=1:16;

АГ=1:16 и АТ=1:32.

Таблица соответствия титров была выстроена следующим образом.

Сравнение между собой титров АГ и AT, выявленных у пациента, с учетом таблицы соответствия показало, что на протяжении стабильного периода течения ИБС у пациента имелось соответствие титров АГ и AT друг другу (АГ=1:8 и АТ=1:16; АГ=1:16 и АТ=1:32) или превышение титра AT над АГ (АГ=1:4 и АТ=1:16).

За десять дней до прогрессирования заболевания было обнаружено повышение титра АГ простого герпеса 1:64, в то время как титр противогерпетических антител не изменился и оставался равным 1:16, что, с учетом таблицы соответствия, свидетельствовало о превышении титра АГ над AT. Данное преобладание антигенемии над антителопродукцией отмечалось за 10 дней до наступления клинических признаков обострения ИБС и таким образом явилось единственным четким предиктором активации патологического процесса, в то время как ни самочувствие, ни общепринятые клинические и лабораторные показатели не демонстрировали нарастания активности ИБС.

Пациент А-ин, 75 лет, поступил в кардиологическое отделение с жалобами на частые боли давящего и сжимающего характера за грудиной, появляющиеся при небольшой физической нагрузке, снимающиеся нитроглицерином, периодические головные боли, головокружение, слабость.

Больным себя считает с 50 лет, когда перенес трансмуральный инфаркт миокарда в задней стенке левого желудочка. С этого времени изредка отмечал возникновение кратковременных болей давящего характера за грудиной при отрицательных эмоциях. Нитратами не пользовался. С 65 лет страдает сахарным диабетом II типа. Уровень глюкозы в крови эффективно корригируется диетой и сахароснижающими средствами.

Ухудшение состояния отмечает в течение 10 дней, когда без видимой причины стали беспокоить давящие и сжимающиеся боли за грудиной. частота которых стремительно нарастала и достигла 5-8 раз в день, появились головные боли, головокружение, слабость.

При осмотре: Тоны сердца несколько приглушены. Акцент II тона на аорте, систолический шум на аорте. ЧСС=64 в 1 мин. АД=140/80 мм рт.ст. Органы дыхания, пищеварения, мочеотделения без патологии.

На ЭКГ: Синусовый ритм с ЧСС=60 в 1 мин. Электрическая ось сердца расположена горизонтально. В отведениях с задней стенки – рубец после трансмурального инфаркта миокарда. Диффузно-дистрофические изменения миокарда.

Общие анализы крови, мочи без патологии.

В крови: холестерин 5.5, глюкоза 5.1.

Диагноз: ИБС. Прогрессирующая стенокардия. Атеросклеротический кардиосклероз. Перенесенный трансмуральный инфаркт миокарда в задней стенке левого желудочка. Атеросклероз аорты, коронарных, мозговых сосудов. Атеросклеротическая энцефалопатия. Сахарный диабет II типа в стадии компенсации обменных процессов.

До описанного ухудшения состояния пациент находился под наблюдением кардиолога в течение последних трех лет. Систематически (1 раз в месяц) обследовался и на протяжении всего периода наблюдения в сыворотке крови выявлялись антигены вируса простого герпеса и противогерпетические антитела. Колебания титра АГ отмечались в пределах 1:4-1:16, изменения титра AT в пределах 1:16-1:64. Клинически все это время у пациента отмечалась неактивная стадия ИБС.

АГ=1:8 и АТ-1:32;

АГ=1:4 и АТ=1:16;

АГ=1:16 и АТ=1:64.

Таблица соответствия титров была выстроена следующим образом.

Сравнение между собой титров АГ и AT, выявленных у пациента с учетом таблицы соответствия титров позволило сделать вывод о превышении титра AT над АГ на протяжении всего периода наблюдения.

Однако за 20 дней до учащения стенокардитических приступов при очередном плановом обследовании, которое проводилось при отсутствии каких-либо клинических признаков активации ИБС, в сыворотке крови были выявлены следующие титры АГ вируса простого герпеса и AT к ним: АГ=1:32 и АТ=1:16, что, учитывая таблицу соответствия, свидетельствовало о превышении титра АГ над AT и, следовательно, о неблагоприятном прогнозе развития ИБС. Данный прогноз подтвердился: у пациента через 20 дней наступило обострение ИБС в форме прогрессирующей стенокардии.

Пациент Б-кий, 68 лет, поступил в кардиологическое отделение с жалобами на частые (до 15 раз в сутки) сжимающие боли за грудиной с типичной левой иррадиацией, возникающие при небольших физических нагрузках, сердцебиение, головную боль, головокружение, слабость.

Впервые загрудинные боли появились 5 дней назад после сильного психоэмоционального напряжения и стремительно нарастали. Амбулаторное лечение нитратами и ограничением физических нагрузок эффекта не дало, в связи с чем был госпитализирован.

Ранее за медицинской помощью не обращался, не обследовался.

При госпитализации на ЭКГ выявлены на фоне синусовой умеренной тахикардии признаки субэндокардиальной ишемии в верхушечно-перегородочной области, диффузно-дистрофические изменения остальных отделов миокарда левого желудочка.

Артериальное давление 135/85 мм Hg. Органы дыхания, пищеварения, мочевыделения – без патологии.

Общие анализы крови и мочи, биохимическое исследование крови – в пределах нормы.

Диагноз: ИБС. Острый коронарный синдром. Ишемическая кардиомиопатия. Атеросклероз коронарных, мозговых сосудов, аорты. Атеросклеротическая энцефалопатия.

При исследовании сыворотки крови у больного было выявлено наличие герпетических АГ в титре = 1:100, противогерпетических AT в титре = 1:100.

Таблица соответствия титров была выстроена следующим образом.

Сравнение между собой титров АГ и AT, выявленных у пациента, с учетом таблицы соответствия титров показало, что имеется резкое преобладание титра АГ над AT. Такое соотношение титров указывало на активацию течения ИБС, что проявилось в форме предынфарктного состояния с угрозой развития острого инфаркта миокарда.

Традиционное лечение (нитратами, бета-блокаторами, аспирином) не проводилось в связи с категорическим отказом больного. В данной ситуации пациенту на фоне строгого ограничения двигательного режима в связи с наличием вирусно-герпетической инфицированности была назначена терапия препаратами интерферона в дозе 1000000 ед./день в течение 10 дней с последующим курсом гипериммунного противогерпетического иммуноглобулина по 1.5 мл ежедневно в/м в течение 10 дней. Затем был проведен курс миелопептида по 0.003 г в/м в течение 10 дней.

На фоне проводимой терапии состояние больного последовательно улучшалось. Приступы стенокардии постепенно урежались, становились менее выраженными. Через 9 дней прекратились вообще. Головокружение, головная боль, сердцебиение и слабость были купированы на 8-10 день терапии. Через 10 дней в сыворотке крови больного были выявлены АГ ВПГ=1:50 и AT к ВПГ=1:200, что согласно таблице соответствия титров свидетельствовало о равенстве титров АГ и AT и означало благоприятный прогноз в отношении дальнейшего течения болезни. Данный прогноз полностью совпадал с положительной клинической динамикой.

В таблице 5 приведены данные, демонстрирующие динамику изменений вирусно-герпетических АГ и AT в процессе проводимой терапии.

Из данных, приведенных в таблице, видно, что в процессе лечения отмечается последовательное уменьшение титра АГ и увеличение титра AT, меняется соотношение титров АГ и AT в сторону преобладания титра AT. Имеется отчетливая связь между изменениями соотношения титров АГ и AT и положительной клинической динамикой, наступившей у больного в процессе лечения, что позволяет использовать данный метод для оценки эффективности лечебных мероприятий.

Таким образом, предлагаемый способ повышает точность прогнозирования течения ИБС при использовании индивидуальной и скрининговой технологии в диагностике и лечении.

Формула изобретения

Способ прогнозирования течения ишемической болезни сердца (ИБС) путем исследования сыворотки крови, отличающийся тем, что в сыворотке крови определяют не менее 2-х раз с интервалом в 5-7 дней титр антигена (АГ) вируса простого герпеса и титр противогерпетических антител (AT), выстраивают таблицу соответствия титров АГ и AT, сравнивают титры АГ и AT между собой и по результатам сравнения судят о прогнозе течения ИБС: при соответствии титров друг другу, а также, если титр АГ меньше титра AT, делают вывод о неактивной фазе ИБС и благоприятном прогнозе течения болезни, если же титр АГ больше титра AT – об активной фазе ИБС и неблагоприятном прогнозе течения болезни.