Патент на изобретение №2355398

(54) ЛЕКАРСТВЕННОЕ СРЕДСТВО “ТРИАНОЛ” ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ИНФАРКТА МИОКАРДА И ОСТРОЙ СЕРДЕЧНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТИ

(57) Реферат:

Изобретение относится к медицине, в частности к лекарственным средствам для лечения заболеваний сердца. Изобретение представляет собой лекарственное средство, содержащее биологически активную основу, а именно бромид 1-(-фенилэтил)-4-(п-диметиламинобензилиденамино) 1,2,4-триазол и формообразующий компонент, а именно воду для инъекций. Изобретение обеспечивает значительное повышение эффективности лечения в сравнении с использованием традиционных лекарственных средств. 3 табл.

Изобретение относится к медицине, в частности к лекарственным средствам для лечения заболеваний сердца. По данным ВОЗ патологии сердечно-сосудистой системы занимает ведущее место среди причин смертности и инвалидизации населения промышленно-развитых стран мира. Только прямые расходы, связанные с этой патологией составляют около 10% бюджета, выделяемого на здравоохранение странами Евросоюза. Ведущими звеньями патогенеза инфаркта миокарда и острой сердечной недостаточности являются энергетический дефицит миокарда, развитие оксидативного стресса, ухудшение работы сердца, подавление процессов фибринолиза, протеинсинтеза, нарушение липидного обмена и целостности мембран кардиомиоцитов. В комплексной терапии инфаркта миокарда и острой сердечной недостаточности применяют адреноблокаторы, фибринолитики, антикоагулянты, блокаторы кальциевых каналов и нитраты (Ольбинская Л.И., Литвитский П.Ф. Коронарная и миокардиальная недостаточность. – М.: Медицина, 1986. – 272 с.). Наиболее часто назначают адреноблокаторы – обзидан и «гибридный адреноблокатор» последнего поколения – карведилол. Для снижения свертываемости крови и скорости тромбообразования назначают гепарин (Машковский М.Д. Лекарственные средства. – М.: Медицина, 2006, т.1. – С.330-332.).

Обзидан, как показывают результаты его исследования на модели острого инфаркта миокарда, способствует уменьшению зоны некроза на 30% и повреждению мембран кардиомиоцитов на 45% (по снижению гиперферментемии – кардиоспецифического изоэнзима лактатдегидрогеназы ЛДГ₁), снижению липопротеидов на 31%, но не оказывает влияния на показатели синтеза белка и биоэнергетики, свертывания крови и фибринолиза. Кроме того, в последнее время, он противопоказан при сердечной недостаточности.

Гепарин назначается в острый период инфаркта миокарда, и как показали экспериментальные исследования, на 128% увеличивает скорость разрушения тромба (скорость фибринолиза). Недостатком гепарина является узкий спектр биологической активности и неудовлетворительное повышение скорости фибринолиза при лечении сердечных заболеваний.

При сердечной недостаточности в настоящее время широко применяется «гибридный» адреноблокатор карведилол. Карведилол обладает кардиостимулирующим эффектом: на 34% повышает ударный объем, на 30% объемную скорость кровотока, но значительно уступает по силе и спектру терапевтического действия предлагаемому лекарственному средству.

Известно биологически активное соединение бромид 1-(-фенилэтил)-4-(п-диметиламинобензилиденамино)-1,2,4-триазолил, обладающий антиоксидантным, противоишемическим, -адреноблокирующим, утеротоническим действием (патент Российской Федерации 2136669, кл. C07D 249/08).

В основу изобретения поставлена задача создания эффективного лекарственного средства для лечения инфаркта миокарда и острой сердечной недостаточности.

Решение этой задачи обеспечивает лекарственное средство «Трианол», содержащее биологически активную основу и формообразующие компоненты, за счет того, что в качестве биологически активной основы использован бромид 1-(-фенилэтил)-4-(п-диметиламинобензилиденамино)-1,2,4-триазолил, а формообразующим компонентом использована вода для инъекций, в соотношении компонентов, мас.% – активная основа 0,10-0,25, формообразующие компоненты остальное.

Фармакологический эффект от использования изобретения

Назначение трианола при моделировании инфаркта миокарда приводит к уменьшению зоны некроза миокарда на 52% и снижению уровня ЛДГ₁ – маркера повреждения кардиомиоцитов на 53%, что более эффективно, чем после применения обзидана (30% и 45% соответственно). В условиях инфаркта миокарда трианол в два раза эффективнее тормозит свободно-радикальные процессы и снижает уровень липопротеидов низкой плотности, чем обзидан. Улучшает энергетический обмен миокарда, увеличивая фонд АТФ, и активирует адаптивный протеиновый синтез в кардиомиоцитах, что не наблюдается после применения обзидана или гепарина. Трианол активирует процессы фибринолиза в крови, на что не влияет обзидан. При острой сердечной недостаточности трианол, как и карведилол, положительно влияет на показатели кардиогемодинамики. Однако после введения трианола тенденция к снижению числа сердечных сокращений и повышению давления в левом желудочке, ударного объема и объемной скорости кровотока на 8-25% выше, чем после приема карведилола. Применение трианола по силе терапевтического эффекта превосходит эффективность средств базисной терапии инфаркта миокарда и сердечной недостаточности – обзидана, гепарина и карведилола.

Сущность изобретения поясняется нижеприведенным описанием и примерами результатов доклинических исследований на моделях острого инфаркта миокарда и острой сердечной недостаточности.

Пример 1

Антиоксидантную, энерготропную, протеинсинтетическую, гиполипедимическую и фибринолитическую активность трианола изучали на модели острого инфаркта миокарда (2.4), который вызывали введением изадрина и питуитрина у крыс линии Вистар массой 200-230 г. О данных видах активности судили: по снижению продукта свободно-радикального окисления (СРО) – малонового диальдегида (МДА) в миокарде (по реакции с тиобарбитуровой кислотой); повышению макроэргического продукта – аденозинтрифосфата (АТФ) (хроматоспектрофотометрически) и показателя интенсивности синтеза белка – коэффициента белок/свободные аминокислоты (спектрофотометрически, в реакции с реактивом Бенедикта) в миокарде; снижению липопротеидов низкой плотности в сыворотке крови (по образованию комплексов с хлоридом кальция) и повышению скорости фибринролиза (методом электрокоагулографии) (1, 2, 3, 4). Препараты вводили внутрибрюшинно, раз в сутки, в течение всего срока наблюдения – трианол 2 мг/кг, обзидан 2,5 мг/кг, гепарин 5 Ед./кг. Моделирование острого инфаркта миокарда (ОИМ) у крыс приводило: к активации СРО и повышению уровня МДА; нарушению энергетического обмена и снижению уровня АТФ; нарушению синтеза белка и снижению коэффициента белок/аминокислоты; снижению скорости фибринолиза крови и усилению образования тромба; и также повышению уровня липопротеидов. Как видно из табл.1, трианол снижал образование МДА на 38% (препарат сравнения обзидан на 19%) и уровень липопротеидов на 70% (обзидан на 31%); повышал синтез белка на 136% (обзидан не оказывал действия) и уровень АТФ на 30% (обзидан не оказывал действия). Трианол увеличивал скорость фибринолиза на 207%, а препарат сравнения гепарин на – 128% по сравнению с контролем.

Таким образом, трианол по указанным видам активности превосходит базовые препараты терапии инфаркта миокарда – обзидан и гепарин.

Пример 2

Противоишемическую и кардиопротективную активность трианола изучали на модели острого инфаркта миокарда у крыс линии Вистар, массой 200-230 г, после перевязки сонной артерии, по уменьшению зоны некроза миокарда и снижению гиперферментемии кардиоспецефического изоэнзима лактатдегидрогеназы (ЛДГ₁) в сыворотке крови (2,4). Как видно из табл.2, трианол (2 мг/кг) уменьшал зону некроза на 52% и снижал гиперферментемию ЛДГ₁ на 53%. Базовый препарат терапии инфаркта миокарда – обзидан (2,5 мг/кг) уступал по данным видам активности трианолу, снижая зону некроза на 30% и гиперферментемию ЛДГ₁ на 45%.

Пример 3

Кардиостимулирующую и «гибридную» – и -адреноблокирующую активность трианола изучали на модели последовательной окклюзии левой нисходящей и левой огибающей коронарной артерии (2,4) у собак массой 8-12 кг. При коронароокклюзии возникает ишемия миокарда и развивается сердечная недостаточность, сопровождаемая нарушением показателей кардиогемодинамики. Наблюдается резкое увеличение ЧСС, падение давления в левом желудочке, снижение ударного объема и объемной скорости кровотока, которые определяли с помощью флуометра Transonic Animal Research Flowmenters T-106 Series (USA). Трианол вводили внутривенно в дозе 1 мг/кг за 30 мин до операции, карведилол – 25 мг/кг в том же режиме. Гибридный адреноблокатор карведилол обладает кардиостамулирующим эффектом, т.е. увеличивает ударный объем на 34,7% и объемную скорость кровотока на 30%, повышая давление в левом желудочке на 5%, снижая ЧСС на 40%. Трианол, как видно из табл.3, обладает этими свойствами. По силе эффекта конкурирует и превосходит карведилол. Так, трианол увеличивал ударный объем на 60%, давление в левом желудочке на 17%, объемную скорость кровотока на 46%, при этом снижая ЧСС на 48%.

Таким образам, трианол обладает выраженным антиоксидантным, противоишемическим, энерготропным, – и -адреноблокирующим и фибринолитическим действием, превышающим по силе препараты сравнения (обзидан, карведилол и гепарин). Трианол малотоксичен, его ЛД₅₀ составляет 112 мг/кг при внутрибрюшинном введении крысам. Терапевтический индекс трианола больше 100 (терапевтический индекс карведилола составляет 10, а обзидана – 5,6), что является доказательством высокой эффективности трианола и безопасности его лекарственных препаратов. Проведение клинических испытаний даст возможность применять трианол в медицинской практике для лечения инфаркта миокарда и острой сердечной недостаточности.

Литература

2. Серединин С.Б., Воронина Т.А. Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ. – М.: МЗ РФ ЗАО ИИА Ремедиум, 2002. – 320 с.

3. Прохорова М.И. Современные методы в биохимии (углеводный и энергетический обмен). – Л.: Изд-во ЛГУ, 1986. – 368 с.

4. Ольбинская Л.И., Литвицкий П.Ф. Коронарная и миокардиальная недостаточность. – М.: Медицина, 1986. – 272 с.

6. Машковский М.Д. Лекарственные средства. – М.: Медицина, 2006, т.1. – 360 с.

Формула изобретения

Лекарственное средство для лечения инфаркта миокарда и острой сердечной недостаточности, содержащее биологически активную основу и формообразующие компоненты, отличающееся тем, что в качестве биологически активной основы использован бромид 1-(-фенилэтил)-4-(п-диметиламинобензилиденамино)-1,2,4-триазолил, а в качестве формообразующего компонента использована вода для инъекций, в соотношении компонентов, мас.%: активная основа 0,10-0,25, формообразующие компоненты остальное.