Патент на изобретение №2354970

(54) СПОСОБ ОЦЕНКИ ЭФФЕКТИВНОСТИ БАЗИСНОЙ ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНОЙ ТЕРАПИИ БРОНХИАЛЬНОЙ АСТМЫ У ДЕТЕЙ

(57) Реферат:

Изобретение относится к области медицины, а именно к педиатрии и пульмонологии. Сущность способа оценки эффективности базисной противовоспалительной терапии бронхиальной астмы у детей заключается в определении количества циркулирующих эндотелиальных клеток в периферической крови до и после трех месяцев лечения, при снижении уровня эндотелиемии по сравнению с исходным в 1,5 раза и более оценивают объем и продолжительность противовоспалительной терапии как достаточные с уменьшением ее объема и переходом на предыдущую ступень лечения, при отсутствии динамики – как неадекватные, требующие коррекции первоначально назначенных доз препаратов или большей продолжительности лечения. Использование способа позволяет повысить оценку эффективности лечения детей с бронхиальной астмой.

Изобретение относится к области медицины, а именно к педиатрии, пульмонологии, и может быть использовано для оценки эффективности базисной противовоспалительной терапии бронхиальной астмы у детей.

Бронхиальная астма занимает ведущее место среди хронических бронхолегочных заболеваний по распространенности, тяжести и опасности для жизни больного, способствуя инвалидизации и снижению качества жизни пациентов [Княжеская Н.П., 2002; Карунас А.С., Измайлова А.Р., Загидуллин Ш.З., 2004; Руководство по диагностике, лечению и профилактике бронхиальной астмы, М., 2005; Bousquet J., Daures J.P., 2005]. В настоящее время достигнут значительный прогресс в отношении понимания этиопатогенеза астмы, показана вовлеченность в патофизиологию заболевания неиммунных механизмов, в частности, связанных с изменением состояния сосудистого эндотелия [Ребров А.П., Кароли Н.А., Мешковская О.В., 2002; Кароли Н.А., Ребров А.П., 2003; Юлдашева И.А., 2004]. В соответствии с рекомендациями международных и отечественных руководств, опубликованных в последние годы, одним из основных направлений лечения бронхиальной астмы является базисная противовоспалительная терапия ингаляционными кортикостероидами [GINA, 2002 г.; Бронхиальная астма у детей: диагностика, лечение и профилактика: научно-практическая программа, 2004].

Известен способ оценки эффективности лечения по клиническому улучшению состояния больного (отсутствие или уменьшение выраженности дневных и ночных симптомов астмы, отсутствие обострений и ограничений двигательной активности, нормальная аускультативная картина легких) [Детская аллергология, М., 2006; Цой А.Н., 2007]. Недостатком данного метода является субъективизм, зависимость результатов оценки от компетентности врача и характерологических особенностей пациента.

Известен способ оценки эффективности терапии бронхиальной астмы по результатам мониторирования пиковой скорости выдоха [GINA, 2002 г.; Руководство по диагностике, лечению и профилактике бронхиальной астмы, М., 2005]. Однако в детском возрасте пиковая скорость выдоха может недооценивать степень бронхиальной обструкции, не всегда коррелирует с симптомами или другими показателями тяжести астмы. Кроме того, результаты пикфлоуметрии существенно зависят от усилия пациента, требуют строгого соблюдения инструкции выполнения измерений.

Прототипом изобретения является способ оценки эффективности стандартной базисной терапии у больных бронхиальной астмой, заключающийся в определении до и после лечения общепринятых клинико-функциональных показателей, содержания сывороточного интерлейкина-4 и интерлейкина-5, и при их снижении по сравнению с исходными значениями оценивают стандартную базисную терапию как эффективную, а при отсутствии динамики или нарастании данных показателей – как неэффективную (заявка RU 2003114761, 2004 г.). Недостатками способа являются отсутствие четких критериев снижения определяемых цитокинов, необходимость использования при оценке общепринятых функциональных показателей, потребность в дорогостоящем оборудовании и специалистах-иммунологах.

Технический результат – повышение достоверности и упрощение способа.

Предлагаемый способ осуществляется следующим образом. У детей, больных бронхиальной астмой, до проведения базисной терапии ингаляционными глюкокортикостероидами определяют количество циркулирующих эндотелиальных клеток в периферической крови по методу J.Hladovec (Hladovec, J. Circulating endothelial cells as a sign of vessel wall lesions. Physiol. Bohemoslov. – 1978. – Vol.27, 2. – P.140-144). У пациентов проводят забор крови из локтевой вены в количестве 5 мл в пробирки, содержащие 3,8% раствор лимоннокислого натрия в качестве стабилизатора в соотношении 1:9. Для получения богатой тромбоцитами плазмы сразу после забора кровь центрифугируют 10 минут при 200g. Затем 1 мл плазмы смешивают с 0,2 мл натриевой соли аденозиндифосфата в концентрации 1 мг/мл. Полученную смесь механически перемешивают 10 мин встряхиванием пробирок, после чего центрифугируют в прежнем режиме для удаления агрегатов тромбоцитов. Супернатант переносят в другую емкость и центрифугируют при 200 g в течение 15 мин для осаждения эндотелиальных клеток. Затем надосадочную плазму удаляют, а полученный осадок суспендируют в 0,1 мл 0,9% раствора NaCl и перемешивают стеклянной палочкой. Готовой суспензией заполняют камеру Горяева. Количество циркулирующих эндотелиальных клеток подсчитывают в двух сетках камеры методом фазово-контрастной микроскопии. Учитывая соотношение между количеством клеток в сетке и объемом камеры Горяева, объема суспензии и объема плазмы, при подсчете эндотелиальных клеток результат умножают на 10⁴/л. Контроль эффективности назначенных доз препаратов проводят через три месяца повторным подсчетом количества циркулирующих эндотелиальных клеток в периферической крови. При снижении показателя эндотелиемии в 1,5 раза и более в сравнении с исходным базисную терапию оценивают как эффективную, то есть объем и продолжительность противовоспалительной терапии как достаточные, что предполагает возможным уменьшение ее объема с переходом на предыдущую ступень лечения (step down). При отсутствии динамики количества циркулирующих эндотелиальных клеток проводимую терапию оценивают как неэффективную, требующую коррекции первоначально назначенных доз ингаляционных глюкокортикостероидов (step up) или большей продолжительности применения.

Проводилось определение количества циркулирующих эндотелиальных клеток в периферической крови до назначения терапии ингаляционными кортикостероидами и не менее чем через три месяца от ее начала у 37 детей, больных бронхиальной астмой. У 20 детей с полностью контролируемым течением болезни на момент повторного обследования отмечено снижение уровня эндотелиемии в полтора раза в сравнении с исходными значениями (5,0±0,32 кл/100 мкл и 7,3±0,67 кл/100 мкл соответственно, p<0,01). Вместе с тем у 17 пациентов с сохраняющимися симптомами астмы и/или отсутствием нормализации показателей пикфлоуметрии статистически значимой динамики параметра в сравнении с исходными данными не выявлено (6,6±2,3 кл/100 мкл и 7,6±2,8 кл/100 мкл соответственно, p>0,05).

Таким образом, на фоне базисной терапии ингаляционными глюкокортикостероидами у детей с бронхиальной астмой уменьшение количества циркулирующих эндотелиальных клеток периферической крови в полтора и более раза в сравнении с исходными значениями позволяет считать назначенные дозы препаратов адекватными тяжести болезни и оценивать проводимую терапию как эффективную. Отсутствие или меньшая динамика показателя свидетельствует о неэффективности терапии и необходимости ее коррекции.

В доступной научно-медицинской и патентной литературе авторами не обнаружено сведений об известности способа оценки эффективности базисной терапии ингаляционными глюкокортикостероидами детей с бронхиальной астмой по динамике уровня эндотелиемии, как эндотелиального маркера, характеризующего структурное состояние эндотелия. Таким образом, заявляемое изобретение соответствует критерию «новизна».

Исследованиями авторов впервые было доказано, что показатели содержания количества циркулирующих эндотелиальных клеток периферической крови в процессе лечения позволяют достоверно оценить эффективность проводимого лечения. Таким образом, заявляемое изобретение соответствует критерию «изобретательский уровень».

Предлагаемый способ иллюстрируется следующими клиническими примерами.

Пример 1.

Больная Маргарита Щ., 7 лет (история болезни 33057), наблюдается в Клинике БГМУ с ноября 2004 г. с диагнозом: бронхиальная астма, атопическая, средней тяжести. Сопутствующий диагноз: аллергический персистирующий ринит. Из анамнеза известно, что впервые обструктивный синдром развился в возрасте 3 лет на фоне острого респираторного заболевания. В последующем четыре-пять раз в год ребенок переносил обструктивные бронхиты, в половине случаев не сопровождавшиеся повышением температуры тела. Практически ежедневно отмечались кратковременные эпизоды одышки, сухого кашля, провоцируемые физической нагрузкой, еженедельно – ночные эпизоды одышки, купирующиеся приемом эуфиллина. При поступлении жалобы на одышку, кашель, заложенность носа. Состояние средней тяжести. Выраженная экспираторная одышка, частота дыхания 28 в 1 мин. Над легкими перкуторно звук с коробочным оттенком, аускультативно – на фоне ослабленного дыхания рассеянные сухие свистящие хрипы на выдохе. Тоны сердца отчетливые, ритм учащен (частота сокращений 92 в 1 мин), АД 85/55 мм рт.ст. По данным спирографии – значительное снижение ЖЕЛ (29%), ОФВ1 (37%). Содержание общего IgE в сыворотке крови 177 МЕ/мл. В общем анализе крови – легкая эозинофилия (6%). На основании данных анамнеза, объективных данных, лабораторных методов обследования выставлен диагноз «Бронхиальная астма, атопическая, средней тяжести, тяжелое обострение. Сопутствующий диагноз: аллергический персистирующий ринит, обострение». Количество циркулирующих эндотелиальных клеток в периферической крови составило 9 кл/100 мкл. Обострение купировано ингаляциями 2-агонистов короткого действия через небулайзер, трехдневным курсом преднизолона в/в. Ребенку назначена базисная противовоспалительная терапия бронхиальной астмы средними дозами фликсотида (250 мкг/сутки), первые два месяца лечения – в сочетании с ₂-агонистом пролонгированного действия (форадилом) и интраназальные кортикостероиды (фликсоназе по одной дозе в каждый носовой ход два раза в день). Через три месяца лечения достигнут полный контроль над бронхиальной астмой. Дневных и ночных симптомов заболевания не наблюдалось. Показатели пикфлоуметрии в пределах 80% от должного, суточная вариабельность ПСВ-10%. Уровень эндотелиемии в периферической крови при повторном определении – 6 кл/100 мкл. В течение года проводилось снижение доз ингаляционных кортикостероидов (в соответствии с рекомендациями GINA 2002, 2006 г.) до полной отмены препаратов. Обострений не отмечалось, контроль над бронхиальной астмой сохранялся.

Пример 2.

Больная Екатерина К., 12 лет (история болезни 38885), наблюдается в Клинике БГМУ с декабря 2006 г. с диагнозом: бронхиальная астма, атопическая, средней тяжести. Из анамнеза известно, что впервые обструктивный синдром развился в возрасте 3 лет на фоне острого респираторного заболевания, выставлен диагноз «Бронхиальная астма», назначены кромоны. На фоне проводимой терапии сохранялись дневные и ночные симптомы 2-3 раза в неделю. С 6 лет ребенку назначены ингаляционные глюкокортикостероиды (бекотид в средних дозах), что способствовало улучшению состояния, в течение трех лет отмечались редкие (2-3 раза в год) эпизоды одышек. В возрасте 10 лет базисная терапия прекращена, что привело к обострению бронхиальной астмы. В последующем ингаляционные глюкокортикостероиды получала нерегулярно. На протяжении двух последних лет ежедневно возникали эпизоды одышки, купируемые беродуалом, ночные симптомы – 3-4 раза в неделю. При поступлении жалобы на кратковременные эпизоды одышки, сухой кашель. Состояние средней тяжести. Частота дыхания 20 в 1 мин. Над легкими перкуторно легочный звук, аускультативно – на форсированном выдохе необильные рассеянные сухие свистящие хрипы. Тоны сердца отчетливые, частота сокращений 80 в 1 мин, АД 90/60 мм рт. ст. По данным спирографии – легкое снижение ОФВ1 (65%). Содержание общего IgE в сыворотке крови 2000 МЕ/мл. Умеренный титр специфических IgE-антител к антигенам клеща домашней пыли, высокий – к эпидермальным и пищевым (цитрусовые, молоко) аллергенам. В общем анализе крови – легкая эозинофилия (8%). На основании данных анамнеза, объективных данных, лабораторных методов обследования выставлен диагноз «Бронхиальная астма, атопическая, средней тяжести, легкое обострение». Количество циркулирующих эндотелиальных клеток в периферической крови составило 9 кл/100 мкл. Обострение купировано ингаляциями 2-агонистов короткого действия через небулайзер. Ребенку назначена базисная противовоспалительная терапия бронхиальной астмы средними дозами фликсотида (250 мкг/сутки), первые два месяца лечения – в сочетании с ₂-агонистом пролонгированного действия (форадилом). Через три месяца лечения контроль над бронхиальной астмой не достигнут, сохраняются еженедельные ночные эпизоды одышки и сухого кашля. Показатели пикфлоуметрии в пределах 80% от должного, суточная вариабельность ПСВ – 25%. Уровень эндотелиемии при повторном определении – 8 кл/100 мкл. Суточная доза фликсотида увеличена до 500 мкг. В течение последующих трех месяцев достигнут полный контроль над бронхиальной астмой.

Предлагаемый способ легко воспроизводим в условиях поликлиники или стационара. Таким образом, заявляемое изобретение соответствует критерию «промышленная применимость».

Формула изобретения

Способ оценки эффективности стандартной базисной терапии ингаляционными глюкокортикостероидами у детей, больных бронхиальной астмой, включающий определение содержания показателя в крови до и после трех месяцев лечения, отличающийся тем, что в периферической крови определяют количество циркулирующих эндотелиальных клеток и при снижении его значения по сравнению с исходным в 1,5 раза и более оценивают объем и продолжительность противовоспалительной терапии как достаточные с уменьшением ее объема и переходом на предыдущую ступень лечения, а при отсутствии динамики – как неадекватные, требующие коррекции первоначально назначенных доз препаратов или большей продолжительности лечения.