Патент на изобретение №2163236

Published by on




РОССИЙСКАЯ ФЕДЕРАЦИЯ



ФЕДЕРАЛЬНАЯ СЛУЖБА
ПО ИНТЕЛЛЕКТУАЛЬНОЙ СОБСТВЕННОСТИ,
ПАТЕНТАМ И ТОВАРНЫМ ЗНАКАМ
(19) RU (11) 2163236 (13) C2
(51) МПК 7
C07D207/325, A61K31/40
(12) ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ К ПАТЕНТУ

Статус: по данным на 27.05.2011 – прекратил действие

(21), (22) Заявка: 4951807/04, 28.06.1991

(24) Дата начала отсчета срока действия патента:

28.06.1991

(45) Опубликовано: 20.02.2001

(56) Список документов, цитированных в отчете о
поиске:
Авторское свидетельство СССР N 513030, кл. C 07 D 207/32, 11.05.1976. Патент США N 3932458, кл. C 07 D 207/46, 13.01.1976. Машковский М.Д. Лекарственные средства. – М.: Медицина, 1986, т.2, с.24 и 27.

Адрес для переписки:

370022, Баку, ул. Бакиханова 23, АМУ, патентный отдел

(71) Заявитель(и):

Азербайджанский государственный медицинский университет им. Н.Нариманова (AZ),
Институт хлорорганического синтеза АН Азербайджана (AZ)

(72) Автор(ы):

Гаджилы Раик Али оглы (AZ),
Гараев Галиб Шалон оглы (AZ),
Ибрагимов Гусейн Гасан оглы (AZ),
Джафаров Вели Гусейн оглы (AZ),
Зейналова Саида Караш кызы (AZ),
Ибрагимли Фикрия Ибрагим кызы (AZ),
Мамедов Нариман Насрулла оглы (AZ),
Беляева Валентина Ивановна (AZ)

(73) Патентообладатель(и):

Азербайджанский государственный медицинский университет им. Н.Нариманова (AZ)

(54) 1-(21-ОКСИФЕНИЛ)-2-МЕТИЛПИРРОЛ, ПРОЯВЛЯЮЩИЙ АНТИМИКРОБНУЮ АКТИВНОСТЬ


(57) Реферат:

Изобретение относится к 1-(21-оксифенил)-2-метилпирролу, который проявляет антимикробную активность и может найти применение в медицине в качестве антимикробного средства местного назначения. Соединение относится к малотоксичным и при минимальной концентрации 312,5 мкг/мл обладает высокой антимикробной активностью против грамположительных и грамотрицательных бактерий. 2 табл.


Изобретение относится к новым химическим соединениям пиррольного ряда, а именно к 1-(2′-оксифенил)-2-метилпирролу формулы I
,
который проявляет антимикробную активность и может найти применение в медицине в качестве антимикробного средства местного назначения.

Известны N-замещенные 2-метиленол-5-(2,4,5-трихлорфенокси)-пирролы:
,
где R = 2,4,5-трихлорфенил; R’= C6H5, C6H4CH3,
которые проявляют бактерицидную активность (Авт. свид. СССР N 513030, МКИ C 07 D 207/32, 1976, БИ N 17).

Известны 4,5-дигалогенпирролы-2-карбонитрилы, которые обладают бактерицидными и гербицидными свойствами (Пат. США N 3932458, M. Кл. C 07 D 207/46, 1976).

Наиболее широко применяемыми в медицинской практике в качестве антимикробных средств являются хлорамин (натрий бензосульфохлорамид), фенил, риванол и нитрофунгин (2-хлор-4-нитрофенол) (М.Д.Машковский, Лекарственные средства, М., Медицина, 1986, т. II, стр. 24,27).

Целью изобретения является поиск в ряду пиррола новых соединений, обладающих высокой антимикробной активностью.

1-(2′-Оксифенил)-2-метилпиррол получают взаимодействием 3-хлорпропенил- или 2,3-дихлорпропилметилкетона с ортоаминофенолом в присутствии триэтиламина в водно-бензольной среде при 75-80oC.

Пример 1. 1-(2′-Оксифенил)-2-метилпиррол. К смеси 10,9 г (0,1 моля) ортоаминофенола, 14 мл (0,1 моля) триэтиламина, 100 мл воды и 50 мл бензола прибавляют при перемешивании 12 г (0,1 моля) 3-хлорпропенилметилкетона, растворенного в 50 мл бензола.

После чего реакционную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 7 часов. По охлаждении бензольный слой отделяют, водный слой экстрагируют эфиром, эфирные вытяжки объединяют с бензольным слоем, сушат MgSO4 и после отгонки растворителей подвергают вакуумной перегонке. Получают 13,6 г (79% от теоретического) 1-(2′-оксифенил)-2-метилпиррола:
Т.кип. 117-118o/3 мм, nD20 1.5810, d420 1.0145.

Найдено, %: C 75,81, H 6,50, N 8,32.

Вычислено, %: C 76,30, H 6,36, N 8,09. C11H11NO.

ИК-спектр: 3400 см-1 (валентное колебание OH), 3040 см-1 (валентное колебание C-H ядра), 1592 и 1504 см-1 (валентное колебание C=C ядра), 756 и 708 см-1 (деформационное колебание C=C ядра).

ПМР-спектр: 2,20 м.д. синглет (3H, CH3), 5,50 м.д. уширенный синглет (H, OH группы), 6,15, 6,30 и 6,72 м.д. три выраженных мультиплета (3H, пиррольного ядра) в положениях 3, 4 и 5 соответственно и 7,00 – 7,50 м.д. мультиплет (4H, ароматического ядра).

ТСХ производилась на Silufol UV-254, с использованием следующей системы растворителей: изопропиловый спирт : метанол : гексан= 3:1:1, Rf = 0,79.

Пример 2. 1-(2′-Оксифенил)-2-метилпиррол. К смеси 10,9 г (0,1 моля) ортоаминофенола, 28 мл (0,2 моля) триэтиламина, 100 мл воды и 50 мл бензола прибавляют при перемешивании 15,5 г (0,1 моля) 2,3-дихлорпропилметилкетона, растворенного в 100 мл бензола. Затем кипятят с обратным холодильником в течение 7 часов. Выделение и очистку проводят по предыдущей методике. Получают 12,6 г (73%) (1):
Т. кип. 124-125o/5 мл, nD20 1,5816, d420 1,0132.

Изучение биологической активности соединения 1
1. Определение острой токсичности
Острую токсичность определяли по методу Г.Н.Першина. Определение проводили на 60 белых мышах обоего пола, весом 23-25 г, путем внутрибрюшинного введения 5%-ного водно-спиртового раствора, испытуемого соединения.

Результаты острой токсичности приведены в таблице 1.

Как видно из табл. 1, 1-(2′-оксифенил)-2-метилпиррол является малотоксичным соединением по шкале Сидорова К.К.

2. Определение антимикробной активности
Изучение антимикробной активности соединения 1 проводилось в сравнении с широко применяемыми в медицинской практике антимикробными средствами – этиловым спиртом, хлорамином, фенолом, риванолем и нитрофунгином.

Испытания антимикробного действия соединения 1 проводили дисковым методом и методом серийных разведений в отношении различных микроорганизмов.

В качестве тест-культур брали грамположительные бактерии (золотистый стафилококк), грамотрицательные (синегнойная палочка, кишечная палочка), спороносные (бациллы антракоида), а из грибов – дрожжеподобный грибок рода Кандида.

В опытах с бактериями использовали в качестве питательной среды мясо-пентонный агар (МПА) PH-7,4. Для грибов была взята среда Сабуро. Степень разведения соединений составляла 1:100, 1:200, 1:400, 1:800, 1:1600, 1:3200. Микробная нагрузка во всех испытаниях составляла 500 млн, микробных тел в 1 мл, из которой в каждую пробирку добавляли по 0,1 мл. Высевы микробов осуществляли через 10, 20, 30, 40, 50 и 60 мин. Длительность инкубации для бактерий 18-24 ч при 37oC, для грибов – 1-2 дня при 28oC.

Результаты, полученные при изучении антимикробной активности соединения 1, приведены в табл. 2.

Как видно из таблицы, соединение 1 обладает более высокой антимикробной активностью по сравнению с известными антимикробными средствами, так как при сравнительно малой концентрации 312,5 мкг/мл она вызывает гибель бактерий золотистого стафилококка через 20 мин, кишечной и синегнойной палочек в течение 40 мин. А грибы Кандида в концентрации 625 мкг/мл погибают через 10 мин, в то же время нитрофунгин во всех испытанных концентрациях не оказывает антимикробного действия на эту культуру.

Таким образом, 1-(2′-оксифенил)-2-метилпиррол при минимальной подавляющей концентрации 312,5 мкг/мл обладает высокой антимикробной активностью против грамположительных и грамотрицательных бактерий, относится к малотоксичным соединениям и может применяться в медицине в качестве антимикробного средства местного назначения.

Формула изобретения


1-(21-Оксифенил)-2-метилпиррол формулы

проявляющий антимикробную активность.

РИСУНКИ

Рисунок 1, Рисунок 2


MM4A Досрочное прекращение действия патента Российской Федерации на изобретение из-за неуплаты в установленный срок пошлины за поддержание патента в силе

Номер и год публикации бюллетеня: 2-2003

Извещение опубликовано: 20.01.2003


Categories: BD_2163000-2163999