Патент на изобретение №2352565

(54) 3-АМИНО-6-АРОИЛМЕТИЛ-5-ГИДРОКСИ-1,2,4-ТРИАЗИНЫ И СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ

(57) Реферат:

Изобретение относится к способу получения неизвестных ранее 3-амино-6-ароилметил-5-гидрокси-1,2,4-триазинов общей формулы:

где R = СН₃, СН₃О, C₂H₅O, Cl, заключающийся в том, что гидрокарбонат аминогуанидина подвергают взаимодействию с соответствующим 5-арил-2,3-дигидрофуран-2,3-дионом или ароилпировиноградной кислотой при кипячении в безводном диоксане в течение 25-30 минут. Описываемый способ позволяет получать с высоким выходом новые соединения формулы (1), которые проявляют противовоспалительную и анальгетическую активность. 2 н.п. ф-лы, 2 табл.

Изобретение относится к области химии гетероциклических соединений, а именно, к способу синтеза неизвестных ранее соединений: 3-амино-6-ароилметилен-5-гидрокси-1,2,4-триазинов.

Известные производные 3-амино-1,2,4-триазина получают взаимодействием алифатических дикарбонильных соединений с аминогуанидином в присутствии натриевой щелочи (Merck & Co. Inc., Brit. Pat. 755036; Chem. Abstr 51,8151, 1957). Из доступных заявителю источников известен способ получения 3-амино-6-фенил-1,2,4-триазина взаимодействием водного раствора гидрохлорида аминогуанидина с фенилглиоксальгидратом в присутствии калиевой щелочи (J.B.Ekeley, R.E.Carlson, A.R.Ronzio. Recueil Trav. Chim. Pays-Bas. 59, 496, 1940)

Сведения о биологической активности структурных аналогов не известны.

Недостатком указанных способов является невозможность получения 3-амино-6-ароилметил-5-гидрокси-1,2,4-триазинов в отсутствие экологически опасной щелочи.

Задачей настоящего изобретения является разработка простого способа получения не описанных в литературе 3-амино-6-ароилметил-5-гидрокси-1,2,4-триазинов.

Указанная задача достигается тем, что гидрокарбонат аминогуанидина вводят в реакцию с 5-арил-2,3-дигидрофуран-2,3-дионами или ароилпировиноградными кислотами (R=СН₃, ОСН₃, ОС₂Н₅, Cl) при кипячении в безводном диоксане в течение 20-30 минут.

R=СН₃, ОСН₃, ОС₂Н₅, Cl

Ниже приведены примеры осуществления предлагаемого способа.

Пример 1. Получение 3-амино-6-п-толуоилметил-5-гидрокси-1,2,4-триазина. К раствору 0.94 г (0.005 М) 5-п-толил-2,3-дигидрофуран-2,3-диона или 1.03 г (0.005 М) п-толуоилпировиноградной кислоты в 20 мл безводного диоксана добавляют 0.61 г (0.005 М) гидрокарбоната аминогуанидина и кипятят 20 мин. Раствор охлаждают, выпавший осадок отфильтровывают и перекристаллизовывают из ДМФА. Получают 1.36 г (83%) вещества. C₁₂H₁₃N₄O₂. Т.пл. 298-300°С (ДМФА).

Вычислено, %: С = 58.7; Н = 5.3; N = 22.9;

Найдено, %: 058.8; Н = 5.4; N = 22.8.

Пример 2. Получение 3-амино-6-п-метоксибензоилметил-5-гидрокси-1,2,4-триазина. К раствору 1.02 г (0.005 М) 5-п-метоксифенил-2,3-дигидрофуран-2,3-диона или 1.11 г (0.005 М) п-метоксибензоилпировиноградной кислоты в 30 мл безводного диоксана добавляют 0.61 г (0.005 М) гидрокарбоната аминогуанидина и кипятят 30 мин. Раствор охлаждают, выпавший осадок отфильтровывают и перекристаллизовывают из ДМФА. Получают 1.37 г (80%) вещества. C₁₂H₁₃N₄O₃. Т.пл. 293-295°С (ДМФА).

Вычислено, %: С = 55.1; Н = 5.0; N=21.5;

Найдено, %: С = 55.2; Н = 5.1; N = 21.6.

Пример 3. Получение 3-амино-6-п-этоксибензоилметил-5-гидрокси-1,2,4-триазина. К раствору 1.09 г (0.005 М) 5-п-этоксифенил-2,3-дигидрофуран-2,3-диона или 1.18 г (0.005 М) п-этоксибензоилпировиноградной кислоты в 30 мл безводного диоксана добавляют 0.61 г (0.005 М) гидрокарбоната аминогуанидина и кипятят 30 мин. Раствор охлаждают, выпавший осадок отфильтровывают и перекристаллизовывают из ДМФА. Получают 1.70 г (90%) вещества. С₁₃Н₁₅N₄O₃. Т.пл. 296-297°С (ДМФА).

Вычислено, %: С = 56.7; Н = 5.4; N = 20.3;

Найдено, %: С = 55.4; Н = 5.2; N = 19.6.

Пример 4. Получение 3-амино-6-п-хлорбензоилметил-5-гидрокси-1,2,4-триазина. К раствору 1.04 г (0.005 М) 5-п-хлорфенил-2,3-дигидрофуран-2,3-диона или 1.13 г (0.005 М) п-метоксибензоилпировиноградной кислоты в 30 мл безводного диоксана добавляют 0.61 г (0.005 М) гидрокарбоната аминогуанидина и кипятят 30 мин. Раствор охлаждают, выпавший осадок отфильтровывают и перекристаллизовывают из ДМФА. Получают 1.48 г (85%) вещества. С₁₁Н₁₀ClN₄O₂. Т.пл. 300-302°С (ДМФА).

Вычислено, %: С = 49.7; Н = 3.8; N = 21.2; Cl = 13.3;

Найдено, %: С = 49.8; Н = 3.9; N = 21.4; Cl = 13.4.

Спектральные характеристики, подтверждающие структуру 3-амино-6-ароилметил-5-гидрокси-1,2,4-триазинов приведены в таблице 1. ИК спектры соединений сняты на приборе UR-20 в виде пасты в вазелиновом масле, а спектры ПМР на спектрометре РС-60 в растворе ДМСО-d₆, внутренний стандарт ГМДС.

Таблица 1
Спектральные характеристики 3-амино-6-п-R-ароилметил-5-гидрокси-1,2,4-триазинов
соед.	R	ИК спектр, , см-1, ваз. м.	Спектр ПМР, , м.д.
C=O	NH2	ОН	СН2 (с, 2Н)	ОН(с, 1Н)	Ar, NH2	Другие протоны
1	СН3	1680	3260-3400	3475	4.21	4.42	7.12-8.03	2.34 с (3Н, СН3)
2	СН3O	1670	3250-3383	3467	3.92	4.17	6.90-8.05	3.8 с (3Н, СН3O)
3	C2H5O	1670	3250-3390	3470	4.00, 4.40	4.50	7.00-8.00	1.39 т (3Н, СН3)
4	Cl	1680	3200-3330	3400	4.30	4.40	7.15-8.05

Промышленная применимость новых соединений и эффективность предлагаемого способа получения 3-амино-6-ароилметил-5-гидрокси-1,2,4-триазинов подтверждается скринингом на анальгетическую активность по методу «горячей пластинки» (Н.В.Эдди, Д.Леймбах. Фармакология и токсикология. 311, 1960) и противовоспалительной активности на модели «каррагенинового отека» (Методические рекомендации по экспериментальному изучению нестероидных противовоспалительных веществю. Фармкомитет, Москва, 1982). Результаты биологической активности приведены в таблице 2.

Таблица 2
Противовоспалительная и анальгетическая ативность 3-амино-6-ароилметил-5-гидрокси-1,2,4-триазинов
Соединение и препарат сравнения	Токсичность ЛД50, мг/кг	Доза, мг/кг	Вид активности
Противовоспалительная	Анальгетическая
Ингибирование отека стопы крыс через 4 ч, %	Величина оборонительного рефлекса, сек.
1 2 3	1500 1500 1500	50 50 25 50 25	25 43,2 20,3 38,4 18,7	23,0 14,8 20,8
Контроль (2% крахмальная слизь			0	11,2
Вольтарен	380	8	64,1	20,2

Соединения 1-3 в 4,2 раза менее токсичны по сравнению с эталоном сравнения (медицинским препаратом вольтарен). По анальгетической активности они сопоставимы и несколько уступают по противовоспалительному действию. За счет низкой токсичности исследованные соединения превосходят вольтарен по широте терапевтического действия.

Формула изобретения

1. 3-Амино-6-ароилметил-5-гидрокси-1,2,4-триазины общей формулы:

где R – СН₃, СН₃O, C₂H₅O, Cl.

2. Способ получения 3-амино-6-ароилметил-5-гидрокси-1,2,4-триазинов общей формулы:

где R – СН₃, СН₃O, C₂H₅O, Cl,
заключающийся в том, что гидрокарбонат аминогуанидина вводят в реакцию с 5-арил-2,3-дигидрофуран-2,3-дионом или ароилпировиноградной кислотой при кипячении в безводном диоксане в течение 20-30 мин с последующим выделением целевого продукта известными приемами.