Патент на изобретение №2352333
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
(54) КОМПОЗИЦИЯ ПРЕГАБАЛИНА
(57) Реферат:
Жидкая фармацевтическая композиция для перорального введения содержит прегабалин, по меньшей мере, один консервант, по меньшей мере, одно вещество, маскирующее вкус, при необходимости, регулятор вязкости. Композиция имеет рН в диапазоне от 5,5 до 7,0 и в качестве консерванта содержит метилпарабен и этилпарабен. Концентрация метилпарабена составляет, по меньшей мере, 2 мг/мл, а концентрация этилпарабена – по меньшей мере, 0,5 мг/мл. Изобретение обеспечивает получение стабильной фармацевтической композиции прегабалина с низким уровнем химических и микробиологических примесей. 10 з.п. ф-лы, 2 табл.
ПРЕДШЕСТВУЮЩИЙ УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ Область изобретения Данное изобретение относится к жидким фармацевтическим композициям, содержащим прегабалин, которые пригодны для перорального введения. Обсуждение Перорально вводимые жидкие фармацевтические композиции представляют собой привлекательные лекарственные формы для лечения детей и пожилых пациентов. Жидкие фармацевтические композиции легко глотаются и, если они приготовлены надлежащим образом, имеют приятный вкус, что может способствовать соблюдению пациентом прописанного режима приема. Кроме того, если сравнивать с твердыми лекарственными формами, жидкие фармацевтические препараты предоставляют больше возможностей для индивидуального дозирования, что может быть важно при лечении таких разных групп пациентов, как дети и люди пожилого возраста. Прегабалин, или (S)-(+)-3-аминометил-5-метил-гексановая кислота, связывается с альфа-2-дельта ( Пероральные жидкие фармацевтические композиции, содержащие прегабалин, ставят перед разработчиком множество проблем. Прегабалин имеет исключительно горький вкус, из-за которого любому педиатрическому препарату, скорее всего, потребуется маскировка вкуса. Однако высокая растворимость прегабалина в воде (32,1 мг/мл) затрудняет маскировку вкуса. Более того, как и габапентин, прегабалин представляет собой КРАТКОЕ ИЗЛОЖЕНИЕ СУЩНОСТИ ИЗОБРЕТЕНИЯ Настоящее изобретения предусматривает стабильную жидкую фармацевтическую композицию для перорального введения. Данная композиция содержит прегабалин или фармацевтически приемлемый комплекс или соль прегабалина. Жидкая фармацевтическая композиция содержит также воду, по меньшей мере один консервант, по меньшей мере одно вещество, маскирующее вкус, и возможно регулятор вязкости. Данная жидкая фармацевтическая композиция имеет рН по меньшей мере 5,5, но не более 7,0. ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ Если не указано иное, в данном описании изобретения использованы следующие определения. Термин «фармацевтически приемлемый» относится к веществам, которые в общепринятом в медицине понимании пригодны для применения в контакте с тканями пациентов, т.е. не оказывают недолжного токсического эффекта, раздражения, аллергической реакции и тому подобного, соответствуют приемлемому соотношению польза – риск и эффективны по своему назначению. Термин «лечение» относится к реверсированию, облегчению, торможению развития или предупреждению расстройства или состояния, к которому этот термин применяется, или к предупреждению одного или более симптомов такого расстройства или состояния. Термин «лечение» также относится к акту «лечения», как оно определено непосредственно выше. Термин «приблизительно», когда он использован в связи с измеряемой числовой переменной, относится к указанному значению переменной и ко всем значениям этой переменной, которые находятся в пределах погрешности эксперимента (например, в пределах 95% доверительного интервала для среднего) или в пределах 10 процентов от указанного значения в зависимости от того, какое значение больше. Термин «сольват» означает молекулярный комплекс, содержащий прегабалин и стехиометрическое количество молекул одного или более фармацевтически приемлемых растворителей (например, этанола). Термин «гидрат» означает сольват, содержащий прегабалин и стехиометрическое количество воды. Как отмечено выше, данная пероральная жидкая фармацевтическая композиция содержит прегабалин, который растворен или диспергирован в воде, и включает в себя по меньшей мере один консервант, по меньшей мере одно вещество, маскирующее вкус, и возможно один или более чем один регулятор вязкости. Прегабалин, как правило, присутствует в данной жидкой фармацевтической композиции в концентрации по меньшей мере приблизительно 10 мг/мл и более типично в концентрации по меньшей мере приблизительно 15 мг/мл. Прегабалин может быть получен известными способами. В некоторых из этих способов синтезируют рацемическую смесь 3-аминометил-5-метил-гексановой кислоты и затем разделяют ее на R- и S-энантиомеры. Такие способы описаны в патенте США При приготовлении пероральной жидкой фармацевтической композиции можно использовать любую фармацевтически приемлемую форму прегабалина, включая, без ограничения, его свободную форму (цвиттер-ион) и его фармацевтически приемлемые комплексы, соли, сольваты, гидраты и полиморфы. Соли включают, без ограничения, соли присоединения кислоты и соли присоединения основания, в том числе гемисоли. Фармацевтически приемлемые соли присоединения кислоты могут включать нетоксичные соли, образованные с неорганическими кислотами, такими как хлористоводородная, азотная, фосфорная, серная, бромистоводородная, йодистоводородная, фтористоводородная, фосфористая и тому подобные, а также нетоксичные соли, образованные с органическими кислотами, такими как алифатические моно- и дикарбоновые кислоты, фенилзамещенные алкановые кислоты, гидроксиалкановые кислоты, алкандикислоты, ароматические кислоты, алифатические и ароматические сульфоновые кислоты и т.д. Потенциально пригодные соли включают ацетат, аспартат, бензоат, хлорбензоат, метилбензоат, динитробензоат, безилат, бикарбонат, карбонат, бисульфат, сульфат, пиросульфат, бисульфит, сульфит, борат, камзилат, каприлат, цитрат, эдизилат, эзилат, формиат, фумарат, глюцептат, глюконат, глюкуронат, гексафторфосфат, гибензат, гидрохлорид, хлорид, гидробромид, бромид, гидройодид, йодид, изетионат, изобитурат, лактат, малат, малеат, малонат, манделат, мезилат, метилсульфат, нафтилат, 2-напсилат, никотинат, нитрат, оротат, оксалат, пальмитат, памоат, фосфат, гидрофосфат, дигидрофосфат, метафосфат, пирофосфат, фталат, пропионат, сахарат, себацинат, стеарат, суберат, сукцинат, тартрат, тозилат, трифторацетат и тому подобные. Фармацевтически приемлемые основные соли могут включать нетоксичные соли, образованные с основаниями, включая катионы металлов, например катион щелочного или щелочноземельного металла, а также амины. Примеры потенциально пригодных солей включают, без ограничения, соли алюминия, аргинина, N,N-бензилэтилендиамина, кальция, хлорпрокаина, холина, диэтаноламина, диэтиламина, дициклогексиламина, этилендиамина, глицина, лизина, магния, N-метилглюкамина, оламина, калия, прокаина, натрия, трометамина, цинка и тому подобных. Обсуждение пригодных солей присоединения кислоты и солей присоединения основания смотри в S.V.Berge et al., J. of Pharm. Sci., 66:1-19 (1977); смотри также Stahl and Wermuth, Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use (2002). Фармацевтически приемлемые соли прегабалина могут быть получены путем взаимодействия его свободной (цвиттер-ионной) формы с желаемой кислотой или основанием; путем удаления кислотно- или основно-лабильной защитной группы с подходящего предшественника прегабалина; путем раскрытия кольца подходящего циклического (лактамного) предшественника с использованием желаемой кислоты или основания; или путем превращения одной соли прегабалина в другую взаимодействием с соответствующей кислотой или основанием или приведением в контакт с подходящей ионообменной колонкой. Все эти преобразования обычно проводят в растворителе. Полученная соль может выпасть в осадок, и ее можно собрать фильтрованием или выделить выпариванием растворителя. Степень ионизации полученной соли может варьировать от полностью ионизированной до почти неионизированной. Помимо солей, прегабалин может существовать как в несольватированной, так и в сольватированной форме, а также в форме комплексов других типов. Пригодные комплексы включают клатраты, или комплексы включения лекарственное средство – хозяин, где в отличие от сольватов лекарственное средство и хозяин присутствуют в стехиометрическом или нестехиометрическом количестве. Пригодные комплексы прегабалина могут также содержать два или более органических, неорганических или органических и неорганических компонентов в стехиометрических или нестехиометрических количествах. Полученные комплексы могут быть ионизированными, частично ионизированными или неионизированными. Обзор таких комплексов смотри в J.K.Haleblian, J. Pharm. Sci. 64(8): 1269-88(1975). Пригодные формы прегабалина включают все его полиморфы и кристаллические габитусы, а также его R-энантиомер и рацемические смеси прегабалина и его R-энантиомера. Пригодные формы прегабалина могли бы также включать фармацевтически приемлемые меченные изотопами соединения, в которых один или более атомов заменены атомами, имеющими тот же самый атомный номер, но атомная масса или массовое число отличается от атомной массы или массового числа, которое распространено в природе. Примерами изотопов, подходящих для включения в прегабалин, являются изотопы водорода (2H и 3H), углерода (11С, 13С и 14С) и азота (13N и 15N). Меченные изотопами формы прегабалина, как правило, могут быть получены общепринятыми способами, известными специалистам в данной области. Как отмечено выше, данная жидкая фармацевтическая композиция имеет рН в пределах от приблизительно 5,5 до приблизительно 7,0 включительно, предпочтительно в пределах от приблизительно 5,5 до приблизительно 6,5 включительно и более предпочтительно в пределах от приблизительно 5,8 до приблизительно 6,2 включительно. Представляется, что эти пределы рН снижают или предотвращают образование лактама в процессе приготовления данной жидкой композиции, а также во время хранения этой композиции в течение срока до двух лет в ICH условиях (25°С при 60% RH (относительная влажность), 30°С при 60% RH и 40°С при 75% RH) и в условиях охлаждения (от 2°С до 8°С включительно). При рН ниже приблизительно 5,5 или выше приблизительно 7,0 образование лактама в композиции, по всей вероятности, является неприемлемым (то есть более приблизительно 0,5% по массе). Представляется, что поддержание рН в пределах от приблизительно 5,8 до приблизительно 6,2 включительно минимизирует образование лактама. Во время приготовления данной жидкой композиции для доведения рН до нужного значения могут быть добавлены фармацевтически приемлемые кислоты или основания, и для поддержания рН в нужных пределах, указанных выше, могут быть добавлены стандартные буферы (например, цитратные буферы). Данная пероральная жидкая фармацевтическая композиция содержит один или более чем один консервант для снижения или предотвращения роста микробов в многодозовых контейнерах. Выбор консерванта зависит от ряда критериев. Желательные свойства включают, но не ограничены ими, адекватную противомикробную активность при рН от 5,5 до 7,0; минимальное воздействие на рН композиции; минимальное нежелательное воздействие на вкус; пригодность для пероральной доставки; достаточную растворимость при хранении при 2-8°С; инертность в отношении прегабалина; инертность в отношении других компонентов препарата; и стабильность в течение двух лет в условиях ICH. За исключением противомикробных свойств, эти критерии применимы также к другим экципиентам в данном жидком фармацевтическом препарате. Как можно видеть в Примерах, целый ряд общепринятых консервантов не соответствует этим критериям. Например, использование сорбиновой кислоты с прегабалином приводило к изменению цвета раствора и недопустимому сдвигу рН до 5,0, что могло бы благоприятствовать образованию лактама. Как отмечено в Примерах, глицерин не соответствует требованиям последнего издания European Pharmacopoeia (5-е изд., 2004). Другие общепринятые консерванты, например этанол, непригодны для использования в педиатрических препаратах. Несмотря на то что многие более распространенные консерванты оказались неприемлемыми, было обнаружено, что различные парабены пригодны в качестве противомикробных агентов в пероральной жидкой фармацевтической композиции, содержащей прегабалин. Пригодные парабены включают метапарабен и этилпарабен, либо по отдельности, либо в комбинации, в которой, например, метилпарабен присутствует в концентрации по меньшей мере приблизительно 2 мг/мл, а этилпарабен присутствует в концентрации по меньшей мере приблизительно 0,5 мг/мл. Пригодные комбинации парабенов включают комбинации, в которых количество метилпарабена по меньшей мере приблизительно в 3 раза больше количества этилпарабена, но не более чем приблизительно в 5 раз больше количества этилпарабена по массе. Данная пероральная жидкая фармацевтическая композиция также включает по меньшей мере одно вещество, маскирующее вкус. Вещества, маскирующие вкус, включают подслащивающие вещества и корригенты, которые могут быть использованы одни или в комбинации. Хотя в педиатрических препаратах обычно избегают использовать кариесогенные сахара в качестве подслащивающих веществ, общепринятые некариесогенные сахара ксилит и глицерин выпадали в осадок из раствора в условиях хранения при 5°С, что делало их непригодными для использования в данном жидком фармакологическом препарате. Последующее испытание показало, что натриевая соль сахарина оставалась в растворе при 5°С и была совместима с другими компонентами в данном препарате. Натриевая соль сахарина может присутствовать в данной жидкой фармацевтической композиции в концентрации по меньшей мере приблизительно 0,5 мг/мл, хотя более типично она присутствует в концентрации по меньшей мере приблизительно 2 мг/мл. В дополнение к подслащивающему веществу данная жидкая фармацевтическая композиция может включать в себя корригент для маскировки горького вкуса прегабалина. Пригодные корригенты включают различные фруктовые корригенты (например, апельсиновый, вишневый, клубничный, виноградный и т.д.) и мятные корригенты, которые, как и консервант, не реагируют с прегабалином в процессе приготовления данной жидкой фармацевтической композиции или во время ее хранения. Инертные корригенты включают корригенты, у которых отсутствует карбонильная группа (то есть альдегидная и кетонная группы). Так, пригодные корригенты включают Клубничный Корригент 207420, который поставляется HAARMANN & REIMER, и Апельсиновый Корригент 9/055600, который поставляется DRAGOCO. Данная жидкая фармацевтическая композиция возможно может включать в себя регулятор вязкости для повышения вязкости композиции. Увеличение вязкости улучшает обращение с композицией и, оказывается, улучшает вкус фармацевтического препарата. Пригодные регуляторы вязкости включают гидроксиэтилцелллюлозу, ксантановую камедь и тому подобное, которые могут быть использованы отдельно или в комбинации. Регулятор вязкости может быть использован в концентрации от по меньшей мере приблизительно 2 мг/мл до концентрации приблизительно 5 мг/мл. Данная пероральная жидкая фармацевтическая композиция, содержащая прегабалин, может быть приготовлена так, как описано ниже в Примерах 6-9. Полученные сиропообразные фармакологические композиции могут быть расфасованы в однодозовые или многодозовые контейнеры. Двойной пакет-саше, покрытый алюминиевой фольгой, содержащий две полудозы, можно использовать в качестве однодозового контейнера. Многодозовые контейнеры дают возможность варьировать объемы доз и могут быть снабжены соответствующим дозировочным устройством (например, колпачком с делениями или пипеткой). Многодозовые контейнеры могут представлять собой стеклянные или пластиковые бутылочки, закрытые крышками, защищенными от неумелого обращения. Пригодные крышки включают крышки, футерованные полиэтиленовой пеной. ПРИМЕРЫ Приведенные ниже примеры предназначены для иллюстрации, а не для ограничения, и представляют собой конкретные воплощения настоящего изобретения. ПРИМЕРЫ 1-5 В Таблице 1 перечислены репрезентативные результаты тестирования на противомикробную эффективность жидких фармацевтических композиций, содержащих прегабалин и различные консерванты, в том числе сорбиновую кислоту, метилпарабан, этилпарабан и глицерин. Во всех примерах, представленных в Таблице 1, концентрация прегабалина составляет 15 мг/мл, и добавлено достаточное количество очищенной воды для получения заметного объема порции. В Таблице 1 примечания «соотв. Евр. Ф.» и «не соотв. Евр. Ф.» означают, соответствуют или не соответствуют результаты тестов допустимому диапазону микробиологических показателей, которые определены в последнем издании Европейской Фармакопеи (European Pharmacopoeia, 5-е изд., 2004): 1000 бактерий на г (макс.); 100 дрожжей и плесневых грибов на г (макс.); и E.coli отсутствуют. ПРИМЕРЫ 6-9 В Таблице 2 перечислены репрезентативные жидкие фармацевтические композиции, содержащие прегабалин, которые подвергали тестированию на стабильность. Во всех примерах, представленных в Таблице 2, добавляли достаточное количество очищенной воды для получения объема партии 5 л. Пример 6 и Пример 7 отличаются использованным корригентом, а в остальном одинаковы. Пример 8 и Пример 9 аналогичны Примеру 6, за исключением того, что их рН доведен до 5,5 и 7,0 добавлением 0,1 н. HCl и 0,1 н. NaOH соответственно. Для каждого из Примеров 6-9 очищенную и стерильную воду (приблизительно 4,5 л) помещали в терморегулируемый сосуд с мешалкой. Содержимое сосуда нагревали до 80°С. Метилпарабен (10 г) и этилпарабен (2,5 г) перемешивали в горячей воде. После получения прозрачного раствора добавляли натриевую соль сахарина (5 г). Затем небольшими порциями добавляли гидроксиэтилцеллюлозу (45 г) при энергичном перемешивании, чтобы избежать образования комков. Полученную жидкую смесь охлаждали до 30°С и добавляли прегабалин (75 г) небольшими порциями при перемешивании. После полного растворения прегабалина продолжали охлаждение и добавляли корригент (10 г Клубничного Корригента или 5 г Апельсинового Корригента) при 25°С-30°С. Эту смесь перемешивали в течение по меньшей мере 10 минут, чтобы гомогенно диспергировать каждый их этих корригентов. Раствор фильтровали, используя мембранный фильтр MILLSPORE® (ацетат целлюлозы с размером пор 10 мкм). Добавляли очищенную воду вместе с 0,1 н. HCl и 0,1 н. NaOH (Примеры 8 и 9), так чтобы общий объем партии составил 5 л. Полученную жидкую фармацевтическую композицию хранили в герметичных контейнерах. Тесты на стабильность выполняли для каждого из пероральных жидких препаратов прегабалина из Примеров 6-9. Тестировали на стабильность исходный препарат этих композиций и тот же препарат по запланированному графику после 1, 3, 6, 12, 18 и 24 месяцев хранения при 5°С, при 25°С и 60% RH и при 30°С и 60%. RH. Протокол тестов на стабильность включал оценку внешнего вида и цвета жидких композиций вместе с анализами концентрации прегабалина и продуктов разложения, рН раствора и противомикробной активности (только при 25°С). После 6 месяцев хранения препараты были прозрачными или слегка мутными и были бесцветными или слегка желтоватыми. Кроме того, после 6 месяцев хранения во всех партиях образование лактама составляло не более 0,1% по массе, и они имели рН в пределах от 5,4 до 7,0 независимо от того, регулировали ли начальное значение рН или нет. И, наконец, все партии удовлетворяли микробиологическим диапазонам, установленным в последнем издании Европейской Фармакопеи.
Следует отметить, что в данном описании изобретения и прилагаемой формуле изобретения упоминание объекта в единственном числе может относиться как к одному объекту, так и к множеству объектов, если из контекста явно не следует иное. Так, например, упоминание композиции, содержащей «соединение», может включать одно-единственное соединение или два или более соединений. Понятно, что вышеприведенное описание предназначено для иллюстрации изобретения, а не ограничения его. Многие воплощения станут ясны специалистам в данной области после прочтения приведенного выше описания. Таким образом, объем данного изобретения определяет не приведенное выше описание, а прилагаемая формула изобретения в полном объеме эквивалентов, на которые эта формула изобретения дает право. Описания всех статей и источников информации, включая патенты, заявки на патенты и публикации, во всей их полноте и по всем назначениям включены в данное описание изобретения посредством ссылок на них.
Формула изобретения
1. Жидкая фармацевтическая композиция для перорального введения, содержащая: прегабалин или его фармацевтически приемлемую соль или комплекс, воду, по меньшей мере один консервант, по меньшей мере одно вещество, маскирующее вкус, возможно регулятор вязкости, при этом эта жидкая фармацевтическая композиция имеет рН по меньшей мере 5,5, но не более 7,0, и по меньшей мере один консервант содержит метилпарабен и этилпарабен, причем метилпарабен присутствует в этой жидкой фармацевтической композиции в концентрации по меньшей мере 2 мг/мл, а этилпарабен присутствует в этой жидкой фармацевтической композиции в концентрации по меньшей мере 0,5 мг/мл. 2. Жидкая фармацевтическая композиция по п.1, которая имеет рН по меньшей мере 5,5, но не более 6,5. 3. Жидкая фармацевтическая композиция по п.2, которая имеет рН по меньшей мере 5,8, но не более 6,2. 4. Жидкая фармацевтическая композиция по п.1, в которой прегабалин присутствует в концентрации по меньшей мере 10 мг/мл. 5. Жидкая фармацевтическая композиция по п.4, в которой прегабалин присутствует в концентрации по меньшей мере 15 мг/мл. 6. Жидкая фармацевтическая композиция по п.1, в которой вещество, маскирующее вкус, содержит подслащивающее вещество. 7. Жидкая фармацевтическая композиция по п.6, в которой подслащивающее вещество представляет собой натриевую соль сахарина. 8. Жидкая фармацевтическая композиция по п.7, в которой натриевая соль сахарина присутствует в концентрации по меньшей мере 0,5 мг на мл. 9. Жидкая фармацевтическая композиция по п.7, в которой натриевая соль сахарина присутствует в концентрации по меньшей мере 2 мг/мл. 10. Жидкая фармацевтическая композиция по пп.1-9, в которой вещество, маскирующее вкус, содержит корригент, характеризующийся отсутствием карбонильных групп. 11. Жидкая фармацевтическая композиция по любому из пп.1-9, в которой регулятор вязкости представляет собой гидроксиэтилцеллюлозу.
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
2
) субъединицей кальциевого канала и родственен эндогенному ингибиторному нейромедиатору 
-амтомасляной кислоте (GABA), который участвует в регуляции нейрональной активности головного мозга. Прегабалин проявляет противосудорожное действие, что обсуждается в патенте США 
5563175, R.В.Silverman et al., и считается, что он полезен для лечения, среди прочих состояний, боли, физиологических состояний, связанных с психомоторными раздражителями, воспаления, желудочно-кишечного расстройства, алкоголизма, бессонницы и различных психиатрических расстройств, в том числе мании и биполярного расстройства.