Патент на изобретение №2352258

(54) СПОСОБ ОЦЕНКИ СУММАРНОГО РИСКА РАЗВИТИЯ СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ, СПЕЦИФИЧЕСКИЙ ДЛЯ РОССИЙСКОГО НАСЕЛЕНИЯ

(57) Реферат:

Изобретение относится к медицине, а именно к кардиологии. Оценивают суммарный риск возникновения сердечно сосудистых заболеваний. Строят регрессионную модель пропорционального риска, в которой в качестве факторов риска используют возраст индивидуума, систолическое артериальное давление, частоту сердечных сокращений, уровни общего холестерина и холестерина липопротеидов высокой плотности, индекс относительной массы тела, статус стенокардии напряжения и типичной для инфаркта миокарда боли, оценку электрокардиограммы в покое, закодированную по Миннесотскому коду, статусы курения и употребления алкоголя, определяемые в порядковой шкале. Рассчитывают абсолютный риск развития сердечно-сосудистых заболеваний по оригинальной математической формуле. Способ позволяет повысить точность оценки риска развития сердечно-сосудистых заболеваний для российского населения и расширить показания к применению метода прогнозирования риска по сравнению с раннее известными шкалами. 3 табл.

Изобретение относится к профилактической медицине и предназначено для оценки суммарного риска возникновения сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) и осложнений в ближайшие 10 лет и выработки индивидуальных рекомендаций пациентам.

Оценка суммарного риска является необходимым компонентом при разработке рекомендаций в профилактической кардиологии. Цель оценки суммарного риска заключается в обеспечении надежной оценки вероятности развития сердечно-сосудистых событий в ближайшие годы у пациента (обычно на 5-10 лет). При этом измеряется индивидуальный уровень факторов риска (ФР) и сопутствующие сердечно-сосудистые состояния.

Для оценки суммарного риска развития ССЗ было разработано множество различных моделей. Известны результаты Фремингемского исследования, которое было первым эпидемиологическим проспективным исследованием, продемонстрировавшим предсказательный уровень ряда факторов риска в отношении развития фатальных и нефатальных сердечно-сосудистых событий [4, 5].

Оценка суммарного риска на основе Фремингемской когорты для идентификации пациентов с разной степенью риска используется при выборе алгоритма клинической тактики. Имеются публикации о том, что использование полученных данных дает результаты, соответствующие реальным данным в исследуемом регионе [2]. В то же время авторы шкалы риска, разработанной на основе Фремингемской когорты, отметили, что полученные данные необходимо с осторожностью экстраполировать на другие популяции. В настоящее время имеется достаточное количество публикаций, свидетельствующих о том, что при использовании данных Фремингемской шкалы риска, например, в Европейском регионе прогнозирование риска отличается от реально наблюдаемого абсолютного риска, обычно происходит завышение реального абсолютного риска [7, 8, 9, 11], особенно для стран средиземноморского и центрального регионов Европы.

В 2003 г. группой экспертов Европейского и других сообществ кардиологов была представлена шкала SCORE (Systematic Coronary Risk Evaluation), разработанная на основе данных европейских исследований, причем были сделаны варианты для стран с низким и высоким уровнем смертности от ССЗ [3]. В то же время большинство исследователей подчеркивают, что оценка суммарного риска с помощью базы данных SCORE может и должна быть адаптирована в зависимости от национальных условий, ресурсов и приоритетов, так как она учитывает гетерогенность ССЗ и смертности в различных европейских популяциях. Ее следует рассматривать как основу, на базе которой могут быть сделаны необходимые адаптации для более точного прогнозирования риска с учетом региональных условий.

Особенность модели SCORE состоит в том, что риск выражается посредством расчета как абсолютной, так и относительной вероятности (абсолютного и относительного риска) развития фатального сердечно-сосудистого события в ближайшие 10 лет [6].

Модель оценки суммарного риска, основанная на системе SCORE, построенная для населения России, основана на обширной базе данных проспективных российских исследований и предсказывает риск фатальных сердечно-сосудистых событий в течение ближайших 10 лет, используя тот же набор признаков (факторов риска), что и Европейская шкала SCORE – пол, возраст, статус курения, систолическое артериальное давление (АД), общий холестерин [1]. Отличительной особенностью описываемой Российской шкалы является включение в число прогнозирующих факторов специфичного для российского населения дискриминатора – уровня образования, а также ряда других факторов (относительной массы тела, частоты пульса, уровня холестерина липопротеидов высокой плотности (ХС-ЛВП). Российская шкала, так же как и Европейская, предсказывает фатальные события, причем порог высокого риска определен как превышающий 5% за десять лет.

Недостатком известных шкал риска является то, что прогнозирование индивидуального риска экстраполируется по результатам когортных наблюдений, что не обеспечивает абсолютную точность результата, а определяет его вероятностный характер, т.е. вероятность совпадений при небольшом наборе признаков, включенных в шкалы риска модели SCORE (Европейской и Российской) у конкретных лиц может быть невысокой. Кроме того, шкала прогнозирует фатальные сердечно-сосудистые события у лиц без клинических симптомов заболеваний, что существенно ограничивает применение шкалы в реальной практике, так как требует, прежде чем использовать шкалу риска, проведение диагностических процедур для исключения прогнозируемого заболевания.

В соответствии с вышесказанным очевидно, что оценка суммарного риска с помощью базы SCORE должна быть не только адаптирована к популяции России, но и учитывать реальные клинические характеристики пациентов, которые бы позволили расширить показания к применению прогностических шкал в условиях реальной практики и с учетом многообразия клинических признаков и характеристик риска, имеющихся у конкретного больного, не проводя предварительного отбора лиц, «пригодных» или «непригодных» для прогнозирования суммарного риска на основании фиксированных шкал.

Технический результат, достигаемый изобретением, заключается в расширении показаний и повышении точности оценки риска развития фатальных сердечно-сосудистых заболеваний для российского населения.

Сущность изобретения заключается в достижении упомянутого технического результата способом оценки суммарного риска развития фатальных исходов ССЗ, специфического для российского населения и применимого в популяции в целом, а не только к лицам на момент исследования свободным от клинических проявлений ССЗ путем построения регрессионной модели пропорционального риска, в которую в качестве переменных входит широкий набор индивидуальных характеристик конкретного пациента, включая помимо переменных, используемых в известных моделях риска (возраст, пол, систолическое артериальное давление, уровни общего холестерина, статус курения), новые переменные, позволяющие повысить точность прогнозирования и расширить показания к применению шкалы риска (частоту сердечных сокращений, уровень холестерина липопротеинов высокой плотности, индекс массы тела, статус стенокардии напряжения и типичной для инфаркта миокарда боли, оценку электрокардиограммы в покое, закодированную по Миннесотскому коду, статус употребления алкоголя). Абсолютный риск (АР) сердечно-сосудистых заболеваний рассчитывают как:

R_i(T,x)-1-S_i(T,x)=1-S_i(T,xr)**exp(b*(x-x_r),

где

R_i (T,x) – абсолютный (суммарный) риск сердечно-сосудистых заболеваний для индивидуума с «профилем» х в момент времени Т для образовательной страты i;

S_i (T,x) – соответствующая функция выживания для индивидуума с «профилем» х для образовательной страты i, оцениваемой по данным;

x_r – «профиль» типичного (среднего, референсного) индивидуума;

b – вектор регрессионных коэффициентов, оцениваемый по данным и независимый от уровня образования.

Величина b*x называется профилем риска пациента с факторами х, а величина b*(x-x_r) – относительным профилем (по отношении к «типичному» индивидууму x_r).

Величина риска, рассчитанного по предлагаемому способу оценки суммарного риска развития сердечно-сосудистых заболеваний, специфического для российского населения, позволяет оценить также и величину относительного риска (ОР), поскольку устанавливает монотонную численную шкалу, низкие значения которой говорят о низких значениях относительного риска, значения, близкие к значениям «типичного» индивидуума, говорят о «типичности» индивидуума по относительному риску, а высокие значения шкалы говорят о высоком относительном риске индивидуума.

Примеры расчетов

ПРИМЕР 1. Мужчина 57 лет, среднего уровня образования, индекс массы тела 3,14 г/кв. см, общий холестерин 8,1 ммоль/л, холестерин липопротеидов высокой плотности 0,91 ммоль/л, умеренно потребляет алкоголь, интенсивно курит, на ЭКГ имеются признаки ишемической болезни сердца, имеется стенокардия напряжения, была боль, типичная для инфаркта миокарда (ИМ), систолическое артериальное давление 168 мм рт.ст., частота сердечных сокращений в покое 92 уд. в 1 минуту. Вычисления удобно проводить в программе «Excell» или другом варианте электронной таблицы.

Ниже приведен пример расчета. АР – абсолютный риск в отн.ед., ОР – относительный риск.

Таблица 1.
Демонстрация вычислений для Примера 1 (мужчина).
Название ФР (f)	ФР (f)	ФР типичного индивида (fo)		*f	*(f-f0)
Возраст (лет)	57	48,751080	0,069372	3,954204	0,572244
Индекс массы тела (г/кв.см)	3,14	2,588321	-3,927790	-12,333261	-2,166879
Квадрат индекса массы тела	9,86	6,813075	0,726101	7,159356	2,212375
Общий холестерин (ммоль/л)	8,10	5,771038	0,170928	1,384517	0,398085
Чрезмерное потребление алкоголя	0	0,134501	0,026183	0,000000	-0,003522
Непотребление алкоголя	0	0,025067	0,249257	0,000000	-0,006248
Нет данных о потреблении алкоголя	0	0,427089	0,146578	0,000000	-0,062602
ЭКГ-признаки ишемической болезни сердца	1	0,035714	1,228828	1,228828	1,184942
ЭКГ-признаки возможной ишемической болезни сердца	0	0,055121	0,443317	0,000000	-0,024436
Изменения ЭКГ, нетипичные для ишемической болезни сердца	0	0,143127	0,222994	0,0000	-0,031916
Нет данных ЭКГ	0	0,000943	0,634172	0,000000	-0,000598
Холестерин липопротеидов высокой плотности	0,91	1,382301	-0,961270	-0,874756	0,454009
Квадрат ЛВП-холестерина	0,83	2,080993	0,211833	0,175821	-0,265002
Частота сердечных сокращений	92	70,854450	0,009247	0,850724	0,195533
Инфаркт миокарда в анамнезе	1	0,044070	0,402368	0,402368	0,384636
Стенокардия напряжения	1	0,057817	0,276220	0,276220	0,260250
Систолическое артериальное давление	168	136,280600	0,020743	3,484824	0,657956
Курил (а) в прошлом, бросил и не курит сейчас (0 – нет, 1 – да)	0	0,218194	0,218677	0,000000	-0,047714
Курение в малых дозах (менее 15 сиг./д. – 0-нет,1-да)	0	0,165499	0,402703	0,000000	-0,066647
Курение в умеренных дозах (15-20 сиг./д. – 0 – нет, 1 – да)	0	0,187871	0,761195	0,000000	-0,143006
Интенсивное курение (более 20 сиг./д. – 0 – нет, 1 – да)	1	0,129650	0,807354	0,807354	0,702681
Неизвестная интенсивность курения (0 – нет, 1 – да)	0	0,016442	1,684674	0,000000	-0,027699
Статус курения неизвестен (0 – нет, 1 – да)	0	0,069946	-0,066960	0,000000	0,004684
Всего для АР					4,18
Всего для ОР				2,56

Заключение: суммарный профиль абсолютного риска пациента 1, рассчитанный по формуле, равен 4,18, а без учета члена, отвечающего за возраст, – 2,56 (то есть значительно выше типичного для данного пола, возраста и уровня образования – 1.18, смотри ниже Таблицу 3).

Пример 2. Женщина 62 лет, среднего уровня образования, индекс массы тела 2,55 г/кв.см, общий холестерин 6,3 ммоль/л, холестерин липопротеидов высокой плотности 0,82 ммоль/л, потребляет алкоголь умеренно, курит интенсивно, на ЭКГ имеются признаки ишемической болезни сердца, имеется стенокардия напряжения, но не было боли, типичной для ИМ, систолическое артериальное давление 164 мм рт.ст., частота сердечных сокращений 72 в 1 минуту.

Таблица 2.
Демонстрация вычислений для Примера 2 (женщина).
Название ФР	f	f0		*f	*(f-f0)
Возраст (лет)	62	56,411350	0,098587	6,112394	0,550968
Индекс массы тела (г/кв.см)	2,55	2,943429	-1,655500	-4,223181	0,649666
Квадрат индекса массы тела	6,51	8,930905	0,248096	1,614510	-0,601212
Общий холестерин (ммоль/л)	6,3	6,095941	0,081512	0,513526	0,016633
Чрезмерное потребление алкоголя	0	0,007374	1,048622	0,000000	-0,007733
Непотребление алкоголя	0	0,025008	0,039582	0,000000	-0,000990
Непотребление алкоголя	0	0,302340	0,481092	0,000000	-0,145453
Непотребление алкоголя	0	0,431869	0,310249	0,000000	-0,133987
Статус потребление алкоголя неизвестен	0	0,054184	-0,487750	0,000000	0,026428
ЭКГ-признаки ишемической болезни сердца	1	0,083737	0,696007	0,696007	0,637725
ЭКГ-признаки возможной ишемической болезни сердца	0	0,103136	0,417922	0,000000	-0,043103
Изменения ЭКГ, нетипичные для	0	0,071452	0,398421	0,000000	-0,028468
ишемической болезни сердца
Холестерин липопротеидов высокой плотности	0,82	1,442300	-0,201550	-0,165271	0,125425
Частота сердечных сокращений	72	73,237900	0,019387	1,395864	-0,023999
Инфаркт миокарда в анамнезе	0	0,136582	0,175078	0,000000	-0,023913
Стенокардия напряжения	1	0,008336	0,074386	0,074386	0,073766
Систолическое артериальное давление	164	151,391200	0,015337	2,515268	0,193381
Курил (а) в прошлом, бросил и не курит сейчас (0-нет, 1 -да)	0	0,066688	0,532727	0,000000	-0,035526
Интенсивное курение (более 10 сиг./д. – 0-нет, 1 -да)	1	0,028855	0,849823	0,849823	0,825301
Курение в умеренных дозах (6-10 сиг./д. – 0-нет, 1 -да)	0	0,024367	0,658172	0,000000	-0,016038
Курение в малых дозах (менее 6 сиг./д. – 0-нет, 1-да)	0	0,029176	0,614465	0,000000	-0,017928
Всего для АР					2,02
Всего для ОР				3,27

Заключение: суммарный абсолютный риск пациентки 2, рассчитанный по формуле, равен 2,02, а без учета возраста – 3,27 (то есть значительно выше типичного для данного пола, возраста и уровня образования – 1,62, смотри ниже Таблицу 3).

Таблица 3.
Квинтили (верхние и нижние 20% границы) и медиана (50% квантиль) распределения *f (уровня здоровья) по возрасту, полу и уровню образования.
Уровни *f	МУЖЧИНЫ	ЖЕНЩИНЫ
низкое	среднее	высокое	низкое	среднее	высокое
1-й квинтиль	-1,59	-1,70	-1,86	1,26	1,06	0,93
2-й квинтиль	-1,21	-1,35	-1,52	1,61	1,44	1,25
Медиана	-1,03	-1,18	-1,35	1,80	1,62	1,43

Уровни *f	МУЖЧИНЫ	ЖЕНЩИНЫ
низкое	среднее	высокое	низкое	среднее	высокое
3-й квинтиль	-0,85	-1,01	-1,18	2,00	1,80	1,61
4-й квинтиль	-0,38	-0,53	-0,71	2,46	2,24	2,07

В изобретении предлагается новая модель для оценки суммарного риска, основанная на идеологии системы SCORE (Systematic Coronary Risk Evaluation, Оценка Системного Коронарного Риска), построенная для населения России и позволяющая оценить по расширенному перечню параметров индивидуальный абсолютный и относительный риск (по отношению к среднепопуляционным показателям лиц того же пола, возраста и уровня образования. Шкала выражается в относительных отклонениях от среднепопуляционного суммарного риска, принятого в модели за «0» (ноль). Отклонение величины риска конкретного пациента от среднепопуляционного означает превышение риска (при отклонениях со знаком плюс) или снижение риска (при отклонениях со знаком минус) фатальных сердечно-сосудистых событий в течение ближайших 10 лет.

В основу изобретения положено то, что основные факторы риска, формирующие суммарный риск и влияющие на прогноз, могут быть определены при относительно простом просеивающем (скринирующем) обследовании, включающем достоверные, научно обоснованные методы обследования (диагностики), направленные на реализацию цели такого обследования. Статус курения и употребления алкоголя определяются в соответствии со стандартным опросником ВОЗ [10].

Исходя из результатов первичного скрининга можно выделить группы риска по уровню абсолютного риска, уровню относительного риска (по отношению к среднему риску для данной группы населения или контингента или к субъекту с минимальным риском, построенным с помощью многомерных моделей, учитывающих уровни факторов и состояний).

Практические врачи на основе оценки суммарного риска по новому способу получат возможность расширить применение метода прогнозирования риска на все наблюдаемое население, вне зависимости от исходного наличия или отсутствия заболевания, и получить индивидуальный профиль риска конкретного пациента, что важно для эффективной профилактики осложнений и улучшения прогноза жизни.

В качестве метода прогноза используется оценка выживаемости в регрессионной модели пропорционального риска (модель Д.Кокса) [4, 5]. Параметры модели оцениваются по выборке отдельно по полу и с учетом стратификации по образованию.

В выбранной модели Кокса предполагается, что интенсивность сердечно-сосудистых осложнений h_i,j (t,x) (смертей от сердечно-сосудистых заболеваний) в каждой образовательной страте при фиксированном поле распадается (факторизуется) в произведение функции, зависящей только от времени t, на функцию экспоненциального типа, зависящую только от факторов риска х через профиль риска (линейную комбинацию факторов) обследуемого _i‘х:

h_ij(t,x)=_ij(t)*exp(_i‘_x),

где

i=1,2 – номер когорты по полу (i=1 – мужчины, j=2 – женщины).

j=1, 2, 3 – номер образовательной группы (подкогорты) (j=1 – низкое, j=2 – среднее, j=3 – высокое образование),

_ij (t) – функция только времени (своя для каждого пола и возраста),

_i – вектор регрессионных коэффициентов, характеризующий вклад факторов в профиль риска _i‘х (свой для каждого пола).

Характерной особенностью модели пропорционального риска является независимость относительного риска от времени, а именно, если x₁ и х₂ – факторы риска двух субъектов, то относительный риск

RR(x₁,х₂)=h_i,j(t,х₂)/h_ij(t,x₁)=ехр(_i‘(х₂-х₁))

зависит только от разности профилей риска _i‘(x₂-x₁) и не зависит ни от времени, ни от образования. При этом субъект с минимальным или средним для данного возраста профилем может быть объявлен референсным, относительно которого для субъекта с “текущим высоким” профилем x_R могут быть даны профилактические рекомендации по снижению его профиля.

Абсолютный риск сердечно-сосудистого эпизода (смерти) за данный промежуток времени Т для субъекта с уровнем факторов х получается из соотношения:

AR_i,j(T,x)=1-S_i,j(T,x_R)^{exp(bi(xr-x))}

Параметры _I и функции S_ij(t,x_R) оценены по выборке и табулированы.

На основании предлагаемого метода написана автономная программа, которая позволяет оценить профиль конкретного субъекта, вычислить его относительный и абсолютный риски и дать обоснованные индивидуальные рекомендации по снижению его профиля риска путем направленных профилактических вмешательств.

Описание обследованных когорт

Мужская когорта состоит из мужчин 1916-35 годов рождения, отобранных случайно по избирательным спискам в Октябрьском районе Москвы и Петроградском районе Санкт-Петербурга (тогда Ленинграда). Всего было отобрано 5031 человек в Москве и 5000 в Санкт-Петербурге. Обследование проходило в 1975-77 гг. Обследование являлось типичным скринингом по сердечно-сосудистым заболеваниям и проходило в рамках советско-американского сотрудничества по расширенной программе липидных клиник (ЛК) по строго стандартизованному протоколу с предварительным обучением персонала методам эпидемиологического обследования. Всего было обследовано 7815 человек. Отклик составил 77.8%. Исследование широко представлено в публикациях, список которых превышает 200 наименований.

Женская часть исследования представлена серией когорт общей численностью 5759 человек.

1. Обследования по программе ЛК, проведенного в 1980-82 гг. в Краснопресненском районе Москвы и Петроградском районе Санкт-Петербурга. Всего было обследовано 3534 женщин 1910-59 г.р.

2. Обследования по расширенной модифицированной программе ЛК, повторно проведенного в 1990-91 гг. в Краснопресненском районе Москвы в рамках программы мониторирования факторов риска ИБС. Всего было обследовано 429 женщин 1921-70 г.р.

3. Трех последовательных обследований (скринингов) в рамках международной программы ВОЗ Моника (Мониторирование трендов и детерминантов сердечно-сосудистых заболеваний) в 1984-86 гг., 1988-88 гг. и 1992-94 гг., когда было обследовано 652, 604 и 539 женщин соответственно 1920-56 годов рождения.

Программы обследования в общей части совпадали по использованию единых унифицированных вопросников и методов измерений, стандартизованных по принципам проведения международных кооперативных программ.

Проспективное наблюдение за смертностью обследованных когорт осуществлялось по протоколам кооперативных программ ЛК и Моника [7, 10] соответственно: с интервалом в 2-5 лет проводились определения жизненного статуса находящихся в программе путем направления запросов в Центральное адресное бюро, телефонных контактов и визитов по адресу проживания. В случае, если выяснялось, что обследованный умер, осуществлялось выяснение и кодирование причин смерти по врачебному свидетельству о смерти, хранящемуся в районном ЗАГСе, по Международной классификации причин смерти. В случае переезда обследованного в пределах города, выяснялся его новый адрес, и далее процедура возобновлялась по новому адресу. В случае переезда вне города или отсутствия нового адреса, выяснялась (или экстраполировалась) дата цензурирования (прекращения наблюдения из-за удаления обследованного из-под наблюдения по причине смерти или переезда). На основании данных обследования, времени проспективного наблюдения и группировки причин смерти проводилось моделирование, описанное выше.

Предлагаемая шкала оценки суммарного риска позволяет прогнозировать общий риск ССЗ для прогностически заданного возраста в диапазоне 35-65 лет, что особенно важно при мотивации молодых пациентов 20-30 лет с низким абсолютным риском, но с уже имеющимися факторами риска, которые негативно скажутся на состоянии здоровья по мере старения. Более того, система позволяет оценивать не только общий абсолютный риск, но и относительный риск, который в отдельных случаях может представлять даже больший интерес.

Список литературы

1. Шальнова С.А., Оганов Р.Г., Деев А.Д. Оценка и управление суммарным риском сердечно-сосудистых заболеваний у населения России. Кардиоваскулярная терапия и профилактика, 2004, 3(4), 4-11.

Формула изобретения

Способ оценки суммарного риска развития сердечно-сосудистых заболеваний, специфический для российского населения, заключающийся в том, что строят регрессионную модель пропорционального риска, в которой в качестве факторов риска используют возраст индивидуума, систолическое артериальное давление, частоту сердечных сокращений, уровни общего холестерина и холестерина липопротеинов высокой плотности, индекс относительной массы тела, статус стенокардии напряжения и типичной для инфаркта миокарда боли, оценку электрокардиограммы в покое, закодированную по Миннесотскому коду, статусы курения и употребления алкоголя, определяемые в порядковой шкале, рассчитывают риск сердечно-сосудистых заболеваний для конкретного индивида относительно к референсному индивиду российской популяции того же пола, возраста и уровня образования как
Ri(T,x)=1-Si(T,x)=1-Si(T,xr)**exp(b*(x-xr))
где Ri(T,x)- абсолютный, суммарный риск сердечно-сосудистых заболеваний для индивидуума с «профилем» х в момент времени Т для образовательной страты I;
Si(T,x)- соответствующая функция выживания для индивидуума с «профилем» х для образовательной страты I, оцениваемой по данным;
Xr – «профиль» типичного референсного индивидуума;
b – вектор регрессионных коэффициентов, оцениваемый по данным.