Патент на изобретение №2351341

(54) СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ ХРОНИЧЕСКОЙ ДУОДЕНАЛЬНОЙ НЕПРОХОДИМОСТИ

(57) Реферат:

Изобретение относится к медицине, в частности к гастроэнтерологии, и касается лечения хронической дуоденальной непроходимости. Для этого осуществляют введение эритромицина из расчета 3,0 мг/кг массы тела 3 раза в день. При этом дополнительно вводят Альфадол-Са при исходной нормокальциемии в дозе 1 капсула 1 раз в день. При исходной гипокальциемии доза Альфадола-Са составляет 1 капсула 2 раза в день. Курс лечения 3 месяца. Способ обеспечивает устранение симптомов хронической дуоденальной непроходимости у больных с функциональной формой хронической дуоденальной непроходимости в сочетании с синдромом нарушенного всасывания и нормализацию кальциевого баланса в организме. 2 ил., 1 табл.

Предлагаемое изобретение относится к медицине, а именно к гастроэнтерологии, и может быть использовано при консервативном лечении дуоденостаза с хронической дуоденальной непроходимостью функциональной природы (КЗ 1.5 по МКБ. 10).

Вторичная гипомоторная дискинезия двенадцатиперстной кишки при хроническом дуодените проявляется явлениями вторичного дуоденального стаза, наблюдающегося в 15-25%, а по некоторым и в 50% случаев на фоне язвенной болезни двенадцатиперстной кишки (А.П.Мирзаев. Дуоденальный стаз. – Л.: 1976. – 176 с.); выраженный дуоденостаз развивается при вовлечении в патологический процесс желчного пузыря и поджелудочной железы (И.В.Маев, А.А.Самсонов. Хронический дуоденит: Учебное пособие. – М.: ГОУ ВУНМЦМЗ и СР РФ, 2005. – 160 с.). В настоящее время при компенсированном и субкомпенсированном дуоденостазе с синдромом мальабсорбции применяют высококалорийную диету, содержащую легкоусвояемую пищу, богатую витаминами, при небольшом содержании клетчатки, и препараты, влияющие на моторно-эвакуаторную функцию желудка и двенадцатиперстной кишки: прокинетики (церукал, мотилиум), синтетический аналог соматостатина – октреотид и антибиотик из группы макролидов, обладающий мотилиноподобным действием, – эритромицин. Но консервативное лечение является успешным при компенсированной стадии хронической дуоденальной непроходимости, а в стадии суб- и декомпенсации терапевтические мероприятия дают нестойкий эффект (Л.Н.Валенкевич, О.И.Яхонтова. Клиническая энтерология, – СПб.: Гиппократ, 2001. – 288 с.; И.В.Маев, А.А.Самсонов. Хронический дуоденит: Учебное пособие. – М.: ГОУ ВУНМЦ МЗ и СР РФ, 2005. – 160 с.; А.С.Ермолова, Т.С.Попова, Г.В.Пахомова, Н.С.Утешев. Синдром кишечной недостаточности в неотложной абдоминальной хирургии (от теории к практике). – М.: МедЭкспертПресс, 2005. – 460 с.). Вместе с тем, до настоящего времени, в программах лечебных мероприятий не учитывается тот факт, что при многих заболеваниях в гастродуоденохолангио-панкреатической зоне, сочетающихся с синдромом мальабсорбции, происходит нарушение всасывания кальция (Са) и витамина D, что в свою очередь может снижать нервно-мышечную проводимость желудочно-кишечного тракта и быть причиной дуоденостаза. Это обстоятельство является существенным недостатком, поскольку нарушения со стороны кальциевого обмена замыкают порочный круг функциональной кишечной непроходимости у данной категории пациентов и являются одной из причин неэффективности консервативной терапии при субкомпенсированной стадии хронической дуоденальной непроходимости.

6. – С.51-54).

Недостатком является то, что прием мотилиума может в единичных случаях вызывать преходящие спазмы кишечника; при повышенной проницаемости гемато-энцефалического барьера – экстрапирамидные расстройства; со стороны эндокринной системы приводить к гиперпролактинемии, следствием которой являются галакторея, гинекомастия и аменорея (Видаль визит. 2006. – С.519-520), препарат недостаточно эффективен при выраженных моторных нарушениях тонкой кишки.

Известен способ коррекции хронической дуоденальной непроходимости (кишечной псевдообструкции) октреотидом (по 150-300 мкг/сут), при приеме которого появляется III фаза мигрирующего моторного комплекса у больных с его полным отсутствием (И.В.Маев, А.А.Самсонов. Болезни двенадцатиперстной кишки. – М.: Медпресс-информ, 2005. – С.443-453).

Основным недостатком способа является то, что препарат уменьшает кровоток к висцеральным органам, может вызывать тошноту, рвоту, анорексию, спастические боли в животе, метеоризм, диарею, стеаторею, симптомы острой кишечной непроходимости, нарушения функции печени, острый панкреатит, гипер- или гипогликемию, выпадение волос (Регистр лекарственных средств, 2005. – С.659), высокая стоимость лечения.

Недостатками данного способа являются назначение эритромицина больным без предварительной оценки исходного функционального состояния мотилиновых рецепторов, степени выраженности моторных расстройств тонкой кишки, а также без учета наличия синдрома нарушенного всасывания, при котором предложенное лечение может оказаться не столь эффективным.

Задачей изобретения является нормализация моторно-эвакуаторной функции двенадцатиперстной кишки у больных с функциональной формой хронической дуоденальной непроходимости в сочетании с синдромом нарушенного всасывания, снижение себестоимости лечения.

Сущность изобретения заключается в применении в качестве прокинетика эритромицина из расчета 3,0 мг/кг массы тела 3 раза в день и отличается тем, что эритромицин применяют в течение 3-х месяцев в комбинации с Альфадолом-Са по 1 капсуле 1 раз в день при исходной нормокальциемии или по 1 капсуле 2 раза в день курсом 3 месяца при исходной гипокальциемии, до содержания уровня кальция в крови 2,1-2,55 ммоль/л, под контролем изменения манометрических показателей относительно исходных. Техническим результатом способа является нормализация моторно-эвакуаторной функции двенадцатиперстной кишки у пациентов с хронической дуоденальной непроходимостью в сочетании с синдромом нарушенного всасывания за счет использования комбинации препаратов, стимулирующих сократительную активность двенадцатиперстной кишки и нормализующих обмен кальция в организме.

Для обоснования результатов лечения по данному способу проведены клинические исследования, основные результаты которых представленных в таблице и чертежах к изобретению.

Способ осуществляют следующим образом. Больному с хронической дуоденальной непроходимостью назначается эритромицин из расчета разовой дозы 3,0 мг/кг массы тела 3 раза в день в комбинации с Альфадолом-Са по 1 капсуле 1 раз в день при исходной нормокальциемии и по 1 капсуле 2 раза в день, курсом 3 месяца, при исходной гипокальциемии.

В качестве средства коррегирующего уровень Са в крови у больных гастроэнтерологического профиля был выбран препарат «Альфадол-Са», так как это лекарственное средство содержит одновременно не только активную форму витамина D₃, но и 200 мг элементарного кальция в форме карбоната, обеспечивающего плавное создание продолжительных терапевтических концентраций с низким риском развития гиперкальциемии. Альфакальцидол, входящий в его состав, обладает широким спектром биологических эффектов являясь предшественником активного метаболита Витамина D₃, восстанавливает положительный кальциевый баланс при лечении кальциевой мальабсорбции (Справочник Видаль, 2006. – С.229), увеличивает всасывание кальция и фосфатов из просвета тонкой кишки и их концентрацию в крови, увеличивает мышечную силу и улучшает нервно-мышечную проводимость (Энциклопедия лекарств. 2005. – С.95). Для профилактики остеопороза препарат назначают 1 раз в день, для лечения – 2. (Инструкция по применению препарата Рег. номер П 13997/01-2002).

Воспроизводимость способа не вызывает сомнений, так как используется известное оборудование и доступный для медицинского персонала процесс. Способ при осуществлении позволяет достоверно улучшить лабораторные и манометрические показатели и качество жизни пациентов.

5, T.XVI, Приложение 28. – С.147). При анализе полученных тензограмм наибольшее внимание уделяли феномену ритмической активности (III промежуточная фаза мигрирующего моторного комплекса), который в норме представлен комплексом непрерывных регулярных сокращений, возникающих с максимальной частотой 12-13 в минуту. Продолжительность этой фазы 4-9 минут. За генерацию и распространение мигрирующего моторного комплекса ответственна тонкокишечная нервная система, а гормональный контроль промежуточной III фазы, в которую происходит продвижение кишечного содержимого в дистальном направлении, осуществляется главным образом мотилином. Аномалии в фазе ритмической активности в виде изменения конфигурации, длительности, амплитуды волн давления свидетельствуют о моторных нарушениях тонкой кишки и могут быть вызваны снижением абсорбции кальция в I фазе покоя, когда происходит всасывание жидкости и нутриентов.

Для обоснования достоверности результатов предлагаемого способа контролировалось влияние применения препаратов на результаты терапии. До начала лечения, через 2 и 6 месяцев определяли биохимические показатели (Са, паратиреоидный гормон (ПТГ), щелочную фосфатазу), проводили манометрию тонкого кишечника, качество жизни оценивали до и через 6 месяцев после начала лечения по опроснику SF-36.

До включения в исследование больным по показаниям проводили терапию ферментами (креон, панцитрат, мезим форте); антисекреторными препаратами (омез, фамотидин); эрадикацию Helicobacter pylori (нексиум, амоксициллин, кларитромицин); с целью подавления бактериальной инфекции в двенадцатиперстной кишке и ниже лежащих отделах кишечника больные получали интетрикс, затем для восстановления нормальной микрофлоры бифиформ и хилак форте. До начала терапии у 13 человек (37%) диагностировали гипокальциемию. Потом пациентов произвольно разделили на 4 группы по 9 человек в каждой, из них нарушения всасывания кальция были у 6 пациентов из 1-й и 2-й групп и у 7 из 3-й и 4-й, уровень ПТГ у всех больных находился в пределах нормы.

Для стимуляции моторики кишечника в 1-й группе консервативную прокинетическую терапию проводили мотилиумом; во 2-й – эритромицином (две условно-контрольные группы); в 3-й к стандартному прокинетику добавили Альфадол-Са и в 4-й помимо эритромицина назначали Альфадол-Са. Мотилиум (10 мг) и эритромицин (из расчета 3,0 мг/кг массы тела) больные получали за 20 мин до еды 3 раза в день; Альфадол-Са при исходной нормокальциемии по 1 капсуле утром, при гипокальциемии – по 1 капсуле утром и вечером. Продолжительность наблюдения 6 месяцев.

При нормальном уровне кальция на фоне проводимой терапии развития гиперкальциемии не наблюдали. Изменение содержания кальция у больных с исходной гипокальциемией представлено на фиг.1. За норму содержания Са в крови приняты значения 2,1-2,55 ммоль/л, обоснование лаборатории РЦФХГ.

Как показало наше исследование (табл.1), уже через 2 месяца от начала лечения во всех группах отмечено достоверное повышение средней амплитуды волн давления, через 6 месяцев у большинства больных, получающих помимо прокинетиков Альфадол-Са, показатели соответствовали компенсированной стадии заболевания.

Оценивались и другие характеристики сократительной активности кишечной стенки. Во всех группах мы наблюдали достоверное повышение амплитуды сокращений, улучшение антродуоденальной координации, уменьшение количества ретроградных волн и волн стационарного характера. Нами отмечено, что мотилиум вызывает сократительную активность по типу фазы неритмической активности, которая в большей степени ответственна за перемешивание химуса и в меньшей степени за его продвижение по кишечнику. Прием эритромицина вызывает сократительный ответ по типу III-й (ритмической) фазы мигрирующего моторного комплекса и улучшает эвакуацию пищевого химуса в нижележащие отделы желудочно-кишечного тракта. В результате создаются более благоприятные условия для всасывания витамина D и кальция в тонком кишечнике, что способствует нормализации моторики. Это подтверждается достоверным повышением средней амплитуды волн давления как через 2, так и через 6 месяцев от начала терапии в группе больных, получающих эритромицин и Альфадол-Са.

Нами проанализировано качество жизни больных с хронической дуоденальной непроходимостью на фоне консервативной терапии (фиг.2).

До начала терапии качество жизни всех пациентов было низким, через 6 месяцев во всех группах достоверно возросли показатели физического, ролевого и эмоционального функционирования, жизнеспособность и психическое здоровье, но только у пациентов, получающих комбинированное лечение, показатели ролевого физического и ролевого эмоционального функционирования приблизились к параметрам практически здоровых людей.

Клинический пример 1. Больной Ч. 32 лет, поступил в РЦФХГ (март 2006 г.) с жалобами на боли в верхних отделах живота умеренного характера, усиливающиеся после приема пищи, ощущение тяжести после еды, тошноту, умеренную изжогу, потерю массы тела.

Из анамнеза установлено, что болеет в течение полутора лет. Последний месяц отмечает ухудшение самочувствия, проявляющееся усилением болевого синдрома, снижением массы тела на 4 кг. Наследственный анамнез по язвенной болезни отягощен.

Объективно: рост 168 см, вес 54 кг (ИМТ 19,2 кг/м². Норма с учетом пола и возраста 20-25,9 кг/м²).

Рентгенпассаж бария по ЖКТ: Гастрит. Гастро-, дуоденостаз. Дуоденогастральный рефлюкс. Хроническая дуоденальная непроходимость, стадия субкомпенсации.

Фиброгастродуоденоскопия: Недостаточность кардии. Эрозивный гастрит. Эрозивный дуоденит. Дуоденогастральный рефлюкс. Нр – отриц.

Ультразвуковое исследование органов брюшной полости: УЗ-признаки гастро-, дуоденостаза. Расширение двенадцатиперстной кишки с «маятникообразной» перистальтикой, диффузные изменения поджелудочной железы.

Манометрическое исследование гастродуоденального комплекса: неполная антродуоденальная координация, гипотонически-гиперкинетический тип моторики антрума, гипотонически-гипокинетический тип моторики ДНК, отмечается изменения третьей фазы: резкое снижение амплитуды и частоты, большое количество несимметричных сокращений, снижение продолжительности фазы. Сниженная пропульсивная способность ДПК. Положительная проба на эритромицин.

РН-метрия: в базальном периоде кислотообразование пониженной концентрации, пониженной интенсивности. Дуоденогастральный рефлюкс. Кальций крови – 1,72 ммоль/л (), Паратиреоидный гормон – 86,2 нг/л (N).

Ультразвуковое исследование щитовидной и паращитовидной желез. Заключение: УЗ-признаков патологии со стороны щитовидной и паращитовидной желез не выявлено.

Консультация эндокринолога: данных за патологию со стороны паращитовидных желез не получено. У больного имеется синдром нарушенного всасывания, клинически проявляющийся пониженным питанием (ИМТ 19,2 кг/м²) и гипокальциемией.

Клинический диагноз: хроническая дуоденальная непроходимость, функциональная форма, субкомпенсированная стадия. Хронический гастрит не ассоциированный с Нр. Эрозивный дуоденит. Синдром нарушенного всасывания: пониженное питание (ИМТ 19,2 кг/м²), гипокальциемия.

После комплексного обследования больному были назначены: диетотерапия, маалокс (не обладающий прокинетическим действием), эритромицин в разовой дозе 160 мг (480 мг/сут) и Альфадол-Са по 1 капсуле утром и вечером.

При контрольном обследовании через 2 месяца у больного сохранялись жалобы на ощущение легкой тяжести в эпигастрии после приема пищи, снижения массы тела не отмечал, стул был оформленным 1 раз в 1-2 дня.

Фиброгастродуоденоскопия: данных за эрозивный гастрит и дуоденит не получено.

Ультрасонография: Отмечается положительная динамика, перистальтика ДПК активная. Диффузные изменения поджелудочной железы.

Манометрия: антродуоденальная координация удовлетворитьельная, нормотонический-нормокинетический тип моторики антрума, нормотонический-нормокинетический тип моторики ДПК, средняя амплитуда волн в ДПК составила 40-47 мм рт. ст.

Кальций крови -2,1 ммоль/л.

Учитывая полученные данные, маалокс был отменен, рекомендовано продолжить прием эритромицина и Альфадола-Са.

Через 6 месяцев больной активных жалоб не предъявлял, отмечал, что повысилась работоспособность. Кальций крови – 2,2 ммоль/л. По данным фиброгастродуоденоскопии и ультрасонографии патологических изменений выявлено не было; по результатам манометрического исследования амплитуда волн давления соответствовала компенсированной стадии заболевания, что свидетельствовало о том, что больному не требовалось проведения хирургической коррекции хронической дуоденальной непроходимости.

Клинический пример 2.

Больная К., 25 лет, поступила в РЦФХГ (февраль 2006) с жалобами на чувство тяжести, дискомфорта после еды, периодически тошноту и умеренно-выраженные боли в эпигастрии «распирающего» характера, потерю массы тела на 2 кг за последние 8 месяцев, задержку стула до 3-4 суток, иногда после погрешностей в диете кашицеобразный стул. Из анамнеза известно, что страдает хроническим панкреатитом около 6-8 лет, по поводу которого неоднократно проходила стационарное обследование и лечение. Ухудшение самочувствия последние 2-3 месяца.

Объективно рост 161 см, вес 50 кг (ИМТ 19,4 кг/м². Норма с учетом пола и возраста 19,5-22,9 кг/м²).

При рентгенологическом исследовании пассажа бария по желудочно-кишечному тракту обнаружено: гастроптоз, гастростаз, дуоденостаз. Заключение: хроническая дуоденальная непроходимость. Субкомпенсированный дуоденостаз. Висцероптоз.

Фиброгастродуоденоскопия: очаговый атрофический гастрит, гастродуоденостаз, эрозивный дуоденит.

Ультразвуковое исследование: УЗ-признаки дилатации ДПК, гастродуоденостаза, диффузных изменений поджелудочной железы, дискинезии желчевыводящих путей по гипотоническому типу.

Моторика гастродуоденального комплекса: гипотонически-гиперкинетический тип моторики антрума. Гипотонически-дискинетический тип моторики со сниженной пропульсивной способностью ДПК. Положительная проба с эритромицином.

РН-метрия: в базальном периоде кислотообразование пониженной концентрации, пониженной интенсивности, дуоденогастральный рефлюкс. Кальций крови – 2,02 ммоль/л (N), Паратиреоидный гормон – 96,4 нг/л (N).

Клинический диагноз: Хроническая дуоденальная непроходимость, функциональная форма, стадия субкомпенсации. Хронический атрофический гастрит. Хронический панкреатит с умеренно выраженной внешнесекреторной недостаточностью. Хронический колостаз, компенсированный диетой. Пониженное питание (ИМТ 19,2 кг/м²).

После комплексного обследования больной были назначены: диетотерапия, ферментотерапия (креон по 10000 ЕД 3 раза в день во время еды курсом на 2 недели), маалокс (не обладающий прокинетическим действием), эритромицин в разовой дозе 150 мг (450 мг/сут).

При контрольном обследовании через 2 месяца больная активных жалоб не предъявляла, стул оформленный 1 раз в день.

Фиброгастродуоденоскопия: данных за атрофический гастрит и эрозивный дуоденит не получено.

Ультрасонография: динамика положительная, перистальтика ДПК активная. Диффузные изменения поджелудочной железы.

Манометрия: Антродуоденальная координация сохранена. В ДПК: период покоя увеличен до 160 минут, период неритмической активности 48-55 минут, волны нормальной амплитуды (49-55 мм рт. ст.), период ритмической активности продолжительностью до 8 минут представлен волнами нормальной частоты, амплитудой до 50-60 мм рт. ст. Тест с эритромицином, вызвал появление ритмической моторной активности продолжительностью (7 минут), частотой (10-13/мин) и амплитудой (до 65 мм рт. ст.).

Приведенные клинические примеры свидетельствуют о том, что применение эритромицина в малых дозах (при условии наличия положительной пробы с эритромицином во время манометрического исследования) как изолированно при исходной нормокальциемии, так и в комбинации с Альфадолом-Са при исходной гипокальциемии, хорошо переносится больными; дает положительный клинический эффект, способствует устранению дуоденостаза и нормализации кальциевого баланса в организме. Способ экономически целесообразен, не требует экономических затрат, так как его осуществление сопровождается использованием отечественных препаратов эритромицина и Альфадола-Са. Способ рекомендуется для широкого использования в практическом здравоохранении.

Средняя амплитуда волн давления тонкой кишки у пациентов на фоне медикаментозного лечения хронической дуоденальной непроходимости (n=36, M±m)
Амплитуда волн давления мм рт.ст.	1 группа (n=9)	2 группа (n=9)	3 группа (n=9)	4 группа (n=9)
Контроль	Мотилиум + Альфадол-Са	Эритромицин + Альфадол-Са
Мотилиум	Эритромицин
До начала терапии
	35,6±2,4	36,1±2,1	35,4±2,3	35,9±2,3
Через 2 месяца
	42,5±1,7	46,2±2,3	46,1±1,7	49,4±1,6
о	о	о	о*
Через 6 месяцев
	48,2±2,1	49,4±1,8	52,5±2,4	54,9±1,6
			*
Примечание: Р<0,05 по сравнению с 1-й группой (*), со 2-й – (); Р<0,05 до и через два (о) и шесть () месяцев после начала лечения.

Формула изобретения

Способ лечения функциональной хронической дуоденальной непроходимости, включающий введение эритромицина из расчета 3,0 мг/кг массы тела 3 раза в день, отличающийся тем, что дополнительно вводят Альфадолом-Са, причем при исходной нормокальциемии – в дозе 1 капсула 1 раз в день, а при исходной гипокальциемии – 1 капсула 2 раза в день, курс лечения 3 месяца.

РИСУНКИ